V. 27 aminosides Flashcards
Mécanisme d’action des aminosides
- pénétration intra-bactérienne par transport actif
- inhibition de la synthèse protéique : fixation sur la SU 30s du ribosome bactérien (ARN16S et protéine S)
-blocage de la traduction de l’ARN
=> Perturbation de la phase d’initiation, par blocage des sites de fixation des facteurs d’initiation (intervenant dans la dissociation des sous-unités ribosomales, pour permettre le positionnement de l’ARNm porteur du code génétique) ; blocage des interactions codon (de l’ARNm) - anticodon (de l’ARNt) au niveau du site A (accepteur)
=> perturbation éventuelle de la phase d’élongation, suite à la distorsion de la structure du ribosome, consécutive à la fixation de l’antibiotique, conduisant à des erreurs de lecture et des décrochages des aminoacyl-ARNt.
- bactéricide rapide (et non bactériostatique comme cycline)
- concentration-dépendant (efficacité max pour une concentration > 8 fois CMI)
- pas d’effet inoculum
-effet post-ATB et toxicité cumulative: administration en 1 seule prise quotidienne
Pour les traitements prolongés >5 jours, il faut faire des dosages avant réadministration ⚠
Pharmacocinétique des aminosides
- molécules très polarisées dont hydrosolubles
- pas métabolisés donc éliminés sous forme inchangée dans les urnies sans sécrétion biliaire
A : per os : pas absorbée, uniquement par voie injectable mais par IV : résorption rapide et complète
D: LPP très faible, diffusion tissulaire rapide sauf dans le rein et l’oreille interne (toxicité!), faible dans le LCR, passage placentaire et dans le lait variable
M : aucune
E : urinaire uniquement - sous forme inchangée
Amikacine
Gentamicine
Tobramycine
Néomycine
Par voie parentérale …
AMINOSIDES NATURELS
-Gentamicine [OMS] (commercialisé : mélange de plusieurs molécules, surtout C1) : Cocci Gram +
-Tobramycine : Pseudomonas aeruginosa
AMINOSIDES HEMI-SYNTHETIQUES
-Amikacine [OMS] : entérobactéries, BGN
Par voie locale… formes oculaires (collyres et pommades ophtalmiques)
-Néomycine
Effets secondaires des aminosides
Néphrotoxicité : +/- réversible : tubulotoxicité
Ototoxicité : vestibulaire avec vertiges puis cochléaire avec surdité
(au début vestibulaire = réversible puis cochléaire =irréversible : surdité, acouphène)
=> toxicités par accumulation : prévention par administration
- en dose unique journalière
- traitement de courte durée (48 à 72h, < 5 jours)
→ toxicité rénale et cochléaire-vestibulaire
→ résistance adaptative : CMI augmente après exposition au médicament
-dépistage d’une éventuelle accumulation par dosage sérique “en vallée” (si traitement prolongé ou insuffisance rénale)
↪ concentration résiduelle
< 0,5 mg/L pour la gentamicine, tobramycine
< 2,5 mg/L pour amikacine
On mesure la concentration en antibiotique au moment du pic sanguin = 1h après l’injection IV (But : vérifier l’efficacité, Cmax/CMI >10. N’influe pas sur la tox) + on mesure la concentration résiduelle - juste avant l’injection de la dose suivante = c’est celle-là qui influence la toxicité ! Si la concentration est trop élevée, on retarde l’injection suivante et on adapte le schéma thérapeutique.
CI et PE pour les aminosides?
CI :
- allergies
- myasthénies
- grossesse, troubles auditifs
- insuffisance rénale
- association aux sels de platine (néphrotoxicité cumulative)
PE :
- grossesse/allaitement : risque d’atteinte cochléo-vestibulaire du NN
- association avec d’autres néphrotoxiques
- attention si insuffisance rénale car élimination rénal uniquement
Suivi du traitement par aminoside ?
-aucun suivi pharmacologique ni adaptation posologique n’est recommandé en dessous de 3 jours de traitement
-le dosage du pic plasmatique est conseillé après la 1ere injection en cas d’infection grave ou de probable modification pharmacocinétique
=> témoigne de l’efficacité s’il est supérieur à 8-10 fois la CMI
=> se réalise 30 mins après la fin de la perfusion
< 2,5 mg/L pour amikacine
< 0,5 mg/L pour tobramycine, gentamicine
Le dosage de la concentration résiduelle est indiqué pour un traitement > 5 jours ou en cas d’ insuffisance rénale
- accumulation? toxicité ?
- ne pas réinjecter tant que la concentration n’est pas inférieure à un seuil limite
- dosages 2 fois/semaine et permettent une adaptation posologique avant la nouvelle injection
Spectre d’activité des aminosides
Globalemnet : Gram +, Gram- aérobies
Les aminosides sont les ATB à large spectre mais uniquement bactéries aérobies
✯ Gram +
- CG+ : SASM
- BG+ aérobie : Listeria
✯ Gram -
- Entérobactéries
- sensibilité inconstante : Pseudomonas, Acinetobacter
Résistance mais bithérapie possible sur : anaérobies, Streptococcus, entérocoques, pneumocoques, méningocoques, gonocoque
Résistances des aminosides ?
Résistances naturelles
=> l’aminoside doit traverser la membrane cytoplasmique, grâce à un système de transport qui requiert l’énergie de la force proton-motrice produite par les chaînes respiratoires aérobies
↪ résistance des Anaérobies strictes ou Anaérobies préférentielles
- Entérocoques
- Streptocoques qui sont anaérobies-aérotolérants. En synergie avec les bêta lactamines, qui vont rompre la paroi, les aminosides récupèrent leur activité sur ces bactéries AAT
-résistance des bactéries anaérobies strictes (Clostridium difficile)
Résistance acquise (haut niveau)
=> inactivation enzymatique (mécanisme le plus fréquent) : 3 catégories d’enzymes, codées par des plasmides ou des transposons, dénommées aminoside O-phospho- transférases (APH), aminoside O- nucléotidyl-transférases (ANT), aminoside N-acétyl-transférases (AAC), qui permettent la fixation d’un radical chimique sur les groupements OH ou NH2 présents dans la structure de l’aminoside, ce qui altère l’activité antibactérienne
⚠ les aminosides diffèrent notamment par ces groupements et leur accessibilité à l’inactivation enzymatique, l’amikacine étant l’aminoside le moins susceptible d’inactivation.
Résistance acquise par modification de cible : relativement rare
=> résulte d’une mutation au niveau d’un gène chromosomique.
Résistance acquise par mécanisme d’efflux
=> rare, les aminosides n’étant pas des substrats habituels des pompes d’efflux ; cependant, des mutations entraînant la surexpression de ces systèmes peuvent engendrer une résistance
Indication des aminosides ?
Situations graves
- choc septique documenté ou non
- traitement probabiliste d’un traitement grave ou de sujets à risque
- infection à BMR pour diminuer rapidement l’inoculum
- listériose
- Endocardites à Gram +
Généralités sur les aminosides
- Antibiotiques utilisés essentiellement en milieu hospitalier, compte tenu notamment de leur administration habituelle par voie parentérale (perfusion I.V. sur 30 minutes, de préférence) et de leur toxicité
- rarement en monothérapie (pyélonéphrites, éventuellement), plus généralement comme partenaire d’une association (avec β-lactame, F-quinolone…), en vue d’obtenir un effet synergique.
- Cas particulier: administration en aérosol = TOBI (tobramycine - en cas de mucoviscidose, contre Ps. aeruginosa)
- Les plus utilisés actuellement sont gentamicine, amikacine, tobramycine et nétilmicine.
Structure chimique des aminosides
Association de sucres aminés liés à un noyau central amino-cyclitol ; groupements OH et NH2 plus ou moins accessibles à la substitution par divers groupements chimiques, entraînant une perte d’activité antibactérienne
Relation PK/PD
Voie IV
- Pas d’absorption par voie orale
- Élimination rénale
Dose unique journalière
- Bactéricidie rapide, concentration dépendante
- Effet post antibiotique prolongé
- Pas d’effet inoculum
Durée courte de traitement
-Toxicité rénale et cochléaire-vestibulaire
augmentée si durée > 5 – 7 jours
-Résistance adaptative
