IV. 11 Mécanisme de résistance aux anti-infectieux Flashcards
Résistante aux anti-infectieux
Capacité des bactéries à résister aux effets des anti-biotiques.
Une bactérie est considérée comme résistante lorsqu’elle tolère des concnetrations d’antibiotiques très supérieures à celles que l’on peut obtenir in vivo.
2 types de support de la résistance :
• naturelle : son support est chromosomique et est transmis à la génération suivante
• acquise :
- mutation chromosomique : transmission à la descendance
- acquisition de gènes de résistance extra-chromosomique (plasmides, transposons, intégrons). Le plus fréquent +++, transmise à la descendance ou transféré d’une bactérie à l’autre. (ex: β lactamase)
Les 4 principaux mécanismes de résistance sont
- inactivation de l’antibiotique (β lactamase)
- interférence avec les mécanismes de transport
- modification de la cible
- alternative métabolique
Résistance aux β lactames
Mode d’action des β lactamines : inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne (peptidoglycane), par inhibition de la transpeptidation après fixation liant les pénicillines (PLP : transeptidases, carboxypeptidases) sur le motif D-Ala-D-Ala
→ Résistance naturelle
- Mycoplasmes : résistance à toutes le bêta lactames car ne possédant pas de peptidoglyacnes
- Entércoques et Listeria : résistance aux C3G car faible affinité pour leur PLP
→ Résistance acquise
☞ Production d’une β lactamase
Observé chez les Gram + et importante chez les Gram -. La bêta lacatamase provoque une hydrolyse du cycle β-lactame, avec perte de l’activité antibiotique.
2 types
• pénicillinases : inductibles sou constitutives, elles inactivent uniquement les pénicillines et sont inhibées par un inhibiteur de bâta-lactamase (acide clavulanique)
• céphalosporinase : inactivent certaines céphalosporines et aussi les pénicillines. retrouvés uniquement chez les Gram -. ne sont pas inhibée par un inhibiteur de β lactamase.
* β lactamase à spectre étendu (BLSE) : présents uniquement chez les entérobactéries. Elles inactivent les pénicillinases et les C3G. Résistance plasmidique (transférable). Sont inhibées par un inhibiteurs de β lactamase. * carbapénèmase : spectre très étendu de résistance, inhibent les carbapénèmes +/- tous les autres β lactamines.
⚠ Mise en évidence d’une bêta lactamase`
- synergie d’activité de la β lactamine avec un inhibiteur de β lactamase sur un antibiogramme
- méthode chromogénique : utilise un dique d céfinase, céphalosporine chromogène qui change de couleur lors de l’ouverture du cycle bêta lactame.☞ Modification de la cible
Mécanismes présents chez les bactéries Gram +
2 types à retenir : - PLP2a: acquisition du gène mecA par la Staphylocoquccus aureus qui code pour une PLP2a modifiée d’affinité diminuée pour les βlactamaines. Confère une résistance à toutes les β lactamines. Mise en évidence par un diamètre d’inhibition diminué du disque de céfoxitime, ou recherche du gène mecA par PCR.
- PLP mosaïque : résistance de Streptococcus pneumoniae aux β lactamines pouvant amener à un échec thérapeutique
→ PSDP (pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline). Obtention d’une PLP mosaïque par échange génétique entre Streptococcus pneumoniae et streptocoques oraux génétiquement proches.
Mise en évidence par une diminution de diamètre d’inhibition du disque d’oxacilline.☞ Imperméabilité membranaire
Mécanisme présent chez les Gram - par blocage ou diminution d’expression des proies (Pseudomonas aeruginos)☞ Mécanismes d’efflux
Mécanisme de pompe renvoyant les antibiotiques à l’extérieur de la bactérie (ex : Pseudomonas aeruginosa)
Résistance aux macrolides, lincosamides et streptogramines
Mode d’action des macrolides : inhibition de la synthèse protéique bactérienne par fixation à la sous-unité 50S au niveau du ribosome bactérien.
→ Résistance naturelle
La plupart des bacilles Gram - (Entérobactéries, Pseudomonas, Haemophilus influenzae…) sont résistans car les macrolides sont des composés hydrophobes, incapables de franchir la membrane externe des bactéries Gram -.
→ résistance acquise
☞ modification de la cible
Mécanisme le plus fréquent ++. résistance plasmidique par acuisiop ,du gène rem qui code pour une méthylène. cette protéine va méthyle l’ARN 23S de la sous-unité 50S du ribosome, empêchant la fixation de l’antibiotique à sa cible. Diminution de l’affinité croisée ave les lincosamides et streptogramine.
☞ Efflux actif
Efflux pour les macrolides :
- 14 chaînons: érythromycine (cf. schéma), roxithromycine, clarithromycine, dirithromycine
- 15 chaînons: azithromcyine
☞ inactivation enzymatique Inactivation d l'antibiotique par des estrades, phosphotyalses, ou glyconylases.
Résistance aux fluoroquinolone
Mode d’action
inhibition dela sythèse et de la réplication de l’ADN bactérien. Les quinolones agissent sur la toposiomérase II (aussi ADN grasse) qui est la cible préférentielle chez les Gram -. Les FQ agissent sur l’ADN grasse mais également sur la topoisomérase IV des Gram + (spectre élargi)
→ Résistance naturelle
Le pneumocoque, sauf les fluoroquinolones actives sur le pneumocoque (FQAP), entérocoques, Listeria
→ résistance acquise
☞ Modification de la cible
mécanisme de résistance le plus fréquent ++ par mutation de l’ADN grasse (Gram -) ou de la topoisomérase IV (Gram +).
Attention, l’accumulation de mutations au niveau de l’ADN gyrase augmente le niveau de résistance et ce dernier s’étend petit à petit à toutes les FQ
↪ éviter l’utilisation répétée de sfluoroquinolones. Résistance chromosomique.
☞ Imperméabilité Par diminution du nombre de porines. Résistance chromosomique. ☞ Efflux Acquisition ou surepression de protéines d'afflux. résistance chromosomique. ☞ Protection de la cible (ADN gyrase) Acquisition d'un gène (gène qnr) codant pour des protéines qui s'interposent entre l'ADN et l'antibiotique. Résistance plasmidique.
Résistance aux tétracyclines
Mode d’action : inhibition de la synthèse protéique par fixation à la sous-unité 30S du ribosome bactérien.
→ Résistance naturelle de Pseudomonas aeruginosa, via un rôle de pompe à afflux intrinsèque.
→ Résistance acquise
Acquisition par un plasmide d’un gène codant pour des protéines TET (protéines d’afflux) ou induisant une résistance par protection de la cible (ribosome bactérien)
Résistance à la rifampicine
Mode d’action : inhibition de l’ARN polymérase ADN dépendante bactérienne.
Actif sur BK intra et extracellulaire et sur les mycobactéries atypiques.
→ Mécanismes de résistance : mutation dans le gène rpoB codant pour une sous-unité de l’ARN polymérase ADN dépendante.
Résistance aux aminosides
Mode da’ction : inhibition de la synthèse protéique par fixation à la sous-unité 30S du ribote bactérien. Pour pouvoir traverser la paroi, pénétration active grâce aux enzymes de la chaine respiratoire via un mécanisme oxydatif.
→ Résistance naturelle
Toutes les bactéries anaérobies strictes sont résistantes cat les aminoacides ne peuvent traverser la membrane. On observe également une résistance de bas niveau chez les streptocoques qui possèdent une chaîne respiratoire incomplète.
→ Résistance acquise
☞ Inactivation enzymatique
mécanisme de résistance le plus fréquent d'origine plasmidique : il existe 3 types d'enzymes qui peuvent modifier les groupements fonctionnels des mainosides et ainsi les empêcher de se fixer sur leur cible :
- les phosphotransférases
- les acétyltransférases
- les adényltransférases
☞ Modification de la cible Muattaion chromosomique de l'ARN 16S de la sous-unité 30S du ribosome bactérien. Rare et ne concerne que la streptomycine et la spectinomycine ☞ Imperméabilité ou hyper expression d'une pompe d'afflux. Mutation chromosomique
Résistance aux glycopeptides
Mode d’action : Inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne perforation de liaisons hydrogènes avec le motif D-ALa-D-Ala terminale des précurseurs du peptidoglycane, bloquant l’action des enzymes transpeptidases.
→ Résistance naturelle
Les glycopeptides sont de antibiotiques de haut poids moléculaire, strictement incapables de franchir la paroi des bactéries Gram - au travers des porines. résistance naturelle de toutes les bactéries à Gram -
→ Résistance acquise :
Acquisition plasmidique de gènes de résistance Van (Van A, B et C). L’acquisition de ce gène provoque une diminution de l’affinité de la cible par modification des précurseurs D-Ala-D-Ala en D-Ala-D-lactate.
