V. 25 macrolides et apparentés Flashcards
Mécanisme d’action des macrolides ?
- inhibition de la synthèse protéique de la bactérie, par fixation sur la sous-unité 50S du ribosome bactérien (au niveau du domaine V de l’ARNr 23S)
- inhibition a pour conséquence le bloquage de la traduction de l’ARN, en empêchant le transfert du complexe peptidyl-ARNtr depuis le site P vers le site A
- Les macrolides auraient aussi une action immunomodulatrice et anti-inflammatoire, mais de mécanisme mal élucidé
- Ce sont tous des dérivés hémi-synthétiques de l’érythromycine, qui est extraite de Streptomyces. Certains ont un hétérocycle à 14 chaînons (érythromycine, roxithromycine, clarithromycine), d’autres à 15 (insertion d’une amine tertiaire : azithromycine), et d’autres à 16 (josamycine, spiramycine, midécamycine)
NB : érythromycine fragile en milieu acide (OH attaque cétone et en milieu basique par ouverture de la lactone
↪ clarithromycine : méthylation du OH en 6
↪ roxithromycine ; ajout d’un oxime en 9 =N-O
↪ azithromycine : cétone remplacée en 9 par une amine : premier représentant des “azalides” = azamacrolides, par la transposition de Beckmann + méthylation à partir de la roxithromycine)
macrolides et lincosamides
→ bactériostatique : staphylocoques
→ bactéricides : streptocoques y compris pneumocoques
streptogramines : bactéricides
- temps-dépendants
- disposants d’un effet post-antibiotique prolongé
Par son effet post-antibiotique, et sa très forte accumulation intracellulaire, l’Azithromycine peut être utilisée en cure courte, voire monodose.
NB : ils sont aussi un des prokinétiques utilisés en réanimation. Autres prokinétiques :
- dompéridone
- métoclopramide
Pharmacocinétique des Macrolides ?
- faiblement basiques
- seule l’érythromycine est instable en milieu acide (voie IV obligatoire, sauf forme modifiée)
A : bonne, meilleure en dehors des repas
D : lipophiles, donc volume de distribution très élevé - bonne diffusion intracellulaire. PAS de diffusion dans le LCR
M : hépatique par CYP 3A4
Elimination : majoritairement biliaire
t1/2 de courte (<2h, érythromycine) à très longue (azithromycine : 2 à4 jours)
Indications particulières :
- érythromycine ?
- Clarithromycine ?
- Azithromycine ?
- Spiramycine ?
- érythromycine ? acné sévère
- Clarithromycine ? H. pylori
- Azithromycine ? Campylobacter, Chlamydia
- Spiramycine ? Toxplasmose chez la femme enceinte
Effets secondaires et CI ?
- molécules bien tolérées
- troubles digestifs
- rares allergies
Erythromycine IV : EI graves
- hépatotoxicité (surveiller les trasminases)
- troubles du rythme par allongement du QT : risque de torsade de pointe
- sur-risque de mortalité si utilisation chez sujet âgé
CI : allergie +/- insuffisant hépatique sévère
Intéraction médicamenteuse avec les macrolides ?
-inhibiteurs du CYP450 3A4 ⚠
✯ dérivés de l’ergot de seigle = contre-indication
✯ précautions avec AVK, statines, carbamazépines, ciclosporines, tacrolimus
☞ moindre risque : azithromycine et spiramycine
Macrolides causent des allongements du QT (érythromycine IV +++)
☞ attention avec les médicaments torsadogènes
⚠ Télithromycine supprimée en 2018
Macrolides et apparentés: spectre d’activité
MACROLIDES
Spectre modérément large :
-bonne action sur les Gram + : Staphylocoques, Streptocoques, Entérocoques
- Actifs sur les germes intracellulaires: Légionelle, Chlamydia, Mycoplasmes…
- Mais résistance de la plupart des Gram -
- CMI élevées chez les entérobactéries et Pseudomonas car présence d’un mécanisme d’efflux actif physiologique associé à une certaine imperméabilité de la membrane externe à ces molécules lipophiles
LINCOSAMIDES
- Activité anti-anaérobies
- Activité anti-toxinique : clindamycine indiquée dans les chocs toxiniques à S. aureus et S. pyogenes)
- Résistance des entérobactéries et Pseudomonas
Macrolides et apparentés : résistance
-résistance naturelle des Gram - car les macrolides passent difficilement les porines, associé à un phénomène d’efflux
⚠ nombreuses résistances acquises par transmission plasmidiques
- Modification de la cible :
- Méthylation ribosomique : production d’enzymes responsables de la méthylation de la base A2058 de l’ARNr 23S (gènes erm) +++
↪ résistance M14/15 et L (erm inductible) ou croisée MLSB avec persistance d’une synergie entre SA et SB (erm constitutif)
- Mutations ribosomiques : différentes bases sur ARNr 23S et protéines ribosomiques L4 et L22
- Inactivation enzymatique : résistance non croisée
- Phosphorylases : gènes mph (résistance aux macrolides)
- Estérases : gène ere (résistance aux macrolides)
- Nucléotidylation : gène lnu (résistance à la lincomycine) - Pompes d’efflux : surtout chez les bactéries à Gram positif, touche les macrolides et les streptogramines A (gènes mef, msr)
indication des macrolides
Infections ORL - brinchopulmonaires
- angines à SGA si allergie aux bêta-lactames
- pneumonie à germes intracellulaires ou coqueluche
Infections génitales : Chlamydia trachomatis : Azithromycine
Indications particulières
- Diarrhées infectieuses à Salmonelle, Campylobacter : azithromycine
- Helicobacter pylori : clarithromycine (plus en 1ère intention car résistance acquise ++)
- Bactéries anaérobies : clindamycine (résistance acquise ++)
- Bactéries atypiques : Legionella, C. trachomatis
- Parasite : Toxoplasma gondii → spiramycine chez femme enceintes
Kétolides
seul représentant : télithromycine
- dérivé à 14 chainon de l’érythromycine
- mécanisme d’action est le même que les macrolides, mais affinité supérieure sur la cible ribosomique et moindre efflux : meilleure activité
- expose à de nombreux effets secondaires : colite à Clostridium, allongeement du QT, myasténie
- nombreuses IM : ergotés, torsadogènes
- est utilisé en 1 prise quotidienne dans les pneumonies communautaires.
N’est plus commercialisé ⚠
Lincosamides
- Lincomycine et Clindamycine
- pas de structure des macrolides (acide hygrique en 4 + ose soufré relié par un amide)
- contrairement aux macrolides, les lincosamides sont bactéricides mais avec un spectre plus étroit : Staphylocoques, Streptocoques, Entérocoques et Anaérobies (pas de germes intracellulaires)
- mécanisme est le même que celui des macrolides (moins d’intéraction médicamenteuse)
- profil d’effets secondaires est semblable avec plus de colites à Clostridium
Indication :
-infections cutanées graves et des tissus mous
Utilisation possible dans la toxoplasmose en association avec la Pyriméthamine
Synergistine
-pristinamycine
-association de pristinamycine 1 (macrolactone cyclique) et pristinamicine 2 (hexadesipeptide) : la première servant à multiplier par 5-10 la fixation de la seconde sur le ribosome
Streptomycine A : type macrolide
Streptomycine B : : type polypeptide
-contrairement aux macrolides, les synergistines sont bactéricides grâce à la synergie des 2 formes, mais evc un spectre plus étroit : Sttaphylocoques (SARM compris), Streptocoques et Entérocoques (ERV= entérocoques résistants à la vancomycine, compris)
Caractéristiques - faible absorption par voie orale (15 à 20 %), - troubles digestifs dose-dépendants → dus à la dose → dus à la mauvaise biodisponibilité
-moins d’interactions médicamenteuses ( ⚠ MAIS contre-indication car inhibition enzymatique entre pristinamycine et colchicine ou précautions d’emploi avec ciclosporine ⚠
=> ↓ du métabolisme de la colchicine
DONC ↑ sa concentration plasmatique
DONC surdosage, avec des effets toxiques))
- profil d’effet secondaire est assez semblable avec plus de colites à Clostridium
- indiqués dans les infections ORL, broncho-pulmoaires, cutanées…
Antibactériens naturels ou hémisynthétiques constitués de deux composés en mélange : une lactone macrocyclique et un cyclopeptide.
Pristinamycine
Indications
- sinusites maxillaires aigües ;
- exacerbations aigües de bronchites chroniques ;
- pneumonies communautaires de gravité légère à modérée ;
- infections de la peau et des tissus mous.
Généralités sur les macrolides et apparentés
Antibiotiques répartis en 4 groupes : - les Macrolides (M) - les Lincosamides (L) - les Streptogramines (S) - les Kétolides. => distincts chimiquement mais possèdent le même mécanisme d’action et des mécanismes de résistance communs.
- Erythromycine = molécule la plus ancienne, antibiotique d’origine naturelle
- MLS = Macrolides Lincosamides Streptogramines
- Kétolides = apparentés aux macrolides
Structures :
- les Macrolides (M)
- les Lincosamides (L)
- les Streptogramines (S)
- les Kétolides.
MACROLIDES
composés d’au moins deux sucres aminés ou neutres attachés à un macrocycle lactonique de taille différente (14, 15 ou 16 chaînons)
- 14 chaînons: érythromycine, roxithromycine, clarithromycine, dirithromycine
- 15 chaînons: azithromcyine
- 16 chaînons: josamycine, spiramycine
☞ 18 chaînons : fidaxomicine
LINCOSAMIDE
lincomycine, clindamycine
STREPTOGRAMINES
facteurs A et B
- naturelle : pristinamycine : facteur A (II) et facteur B (I)
KETOLIDES
télithromycine : n’est plus commercialisé
Fidaxomicine
- Spectre étroit, très faible absorption par voie orale.
- Utilisation : traitement des diarrhées à Clostridium difficile et prévention des récidives, alternative à la vancomycine orale et au métronidazole.
=> Mécanisme d’action original (inhibition de l’ARN polymérase)
- bactéricide
- inhibe la synthèse de l’ARN par l’ARN polymérase bactérienne
