Pharmacocinétique et pharmocodynamie des antibiotiques Flashcards
Absorption :
- Pénicillines ?
- Céphalosporine ?
- Tétracycline ?
- macrolides ?
- fluoroquinolones
- aminosides ?
- glycopeptides ?
- carbapénèmes
✯ΒETA-LACTAMINES
INSTABLES : voie IV ou IM
- Pénicilline G
Instable en milieu acide : ouverture du cycle thiazolidine
=> formation d’acide pénicillénique / pénillique inactif
Instable en milieu basique
Destrcution par des pénicillinases intestinales
- Carboxypénicilline ; ticarcilline, détruite par les pénicillinases intestinales
- Uréidopénicilline ; pipéracilline : instable en milieu acide
Bêta-lactamines STABLES : voie orale possible mais absorption variable
- Pénicilline M : oxacilline
- Pénicilline V : oracilline
Céphalosporines :
-biodisponibilité variable
C1G > C2G = C3G
-influence de l’alimentation
C1G : VO sauf céfazoline IV
C2G : VO (cefactor), IV (cefoxitine), VO et IV (céfuroxime)
C3G : IV (cefotaxime, ceftriaxone), VO (cefpodoxime, cefixime)
Cefpodoxime et céfuroxime sont des pro-drogues
Esters : + lipophiles => + résorption
-Pénicilline A : amoxicilline
✯ TETRACYCLINES
-Bonne absorption par voie orale mais incomplète
-F : 80 à 90% pour les tétracyclines les + lipophiles : doxycycline, minocycline
☞ Chélation : complexes insolubles avec cations Ca2+,
Mg2+, Fe2+, Al3+ => prise à distance (produits laitiers,
antiacides)
-Tigécycline (famille des glycylcyclines) : administration par voie IV uniquement
✯ MACROLIDES
F ↑ à jeun
-Josamycine, azithromycine, roxythromycine : prise à jeun obligatoire
- Autres : possible avec un repas (tolérance digestive)
- Erythromycine base détruite en pH acide
=> administration sous forme de sel, ester ou enrobage gastro-résistant
✯ FLUOROQUINOLONES Absorption bonne et rapide => F élevée ⚠ Sauf Norfloxacine : 34-40% seulement ⚠ Interactions par chélation : ↓ F -Lait / produits laitiers (Ca2+) -Supplémentation en minéraux (Fe2+, Mg2+, Zn2+, Al3+)
✯ AMINOSIDES / GLYCOPEPTIDES / CARBAPÉNÈMES
-Pas d’absorption par voie orale
-Aminosides : molécules chargées et hydrophiles
-Glycopeptides : masse moléculaire élevée
=> voie injectable
⚠ Cas particulier : vancomycine administrée PO pour les infections à Clostridium difficile
Distribution ?
LPP ?
Diffusion tissulaire ?
Diffusion intra/extracellulaire ?
✯ Liaison aux protéines plasmatiques
=> Forte fixation : Pénicilline M, Ertapénem, Ceftriaxone, Teicoplanine, Erythromycine/Roxythromycine, Clindamycine
=> Fixation intermédiare (50-80%) : vancomycine, pénicilline G, sulfaméthoxazole, tétracycline
=> Faible fixation (<50%) : aminosides, FQ, pénicillines autres que M et G, C1G, C2G, triméthoprime, macrolides (sauf érythromycine et roxythromycine)
✯ Hydrophile/Lipophile
Hydrophiles : Béta-lactamines, glycopeptides, aminosides
=> Pas de diffusion dans les cellules
=> Vd limité
=> Pas de diffusion passive
=> Inactif sur les pathogènes intracellulaire
Lipophiles : Macrolides, fluoroquinolones, tétracyclines, rifampicine
=> Vd grand
=> Diffusion dans les cellules
=> Diffusion à travers les membranes
=> Actif contre les pathogènes intracellulaire
✯ Diffusion tissulaire
- bonne diffusion tissulaire : Fluoroquinolones, tétracyclines, cotrimoxazole, métronidazole, sulfamides, macrolides
+ β-lactamines sauf dans les os, prostates et LCR
- diffusion moyenne : glycopeptides (liquide pleural, synovial, péritonéal, péricardique mais faible dans les os, LCR)
- diffusion faible : aminosides (sauf reins) : bonne diffusion dans les liquides extracellulaires
✯ Diffusion extracellulaire ?
Béta-lactamines, Aminosides, Glycopeptides
⚠ aminoside en dose unique : diffusion extracellulaire
⚠ aminosdie à doses répétées : accumulation intracellulaire, lentement progressive, liaison irréversible don TOXICITE
✯ Diffusion intracellulaire ?
Macrolides, fluoroquinolones, tétracyclines, clindamycine
→ Germes intracellulaires : Chlamydia, légionnelles,
mycobactéries…
Diffusion dans le LCS ?
=> Barrière hémato-encéphalique (BHE)
- entre secteur intravasculaire et espace extracellulaire
=> Barrière hémato-méningée ou barrière hémato-liquidienne (BHL)
- entre secteur intravasculaire et LCS
= « passage dans le LCS »
1) capillaires choroïdes fenestrés :
=> passage des petites molécules hydrophiles dans le liquide interstitiel
2) épithélium choroïde non fenestré = jonctions serrées
Diffusion passive : MM, pKa, fraction libre
Transport actif
Inflammation : rupture des jonctions étanches
Critères :
-masse moléculaire : < 800kDa
=> vancomycine non active en l’absence d’inflammation
-Caractère hydrophile : logP < 1
=> aminosides et certains bêta-lactames : non actifs en l’absence d’inflammation, explique les grandes variations entre molécules
-LPP > 50%
=> explique les doses élevées nécessaires : “doses méningées” pour la ceftriaxone, la rifampicine, les tétracyclines
-efflux actif : dépend du transporteur
=> fluoroquinolone, et bêta-lactames : peut contribuer à expliquer la faible efficacité de la ciprofloxacine - variation entre moélcules
FORTE DIFFUSION > 30% • Cotrimoxazole • Métronidazole • Fluoroquinolones • Rifampicine • Pyrazinamide • Isoniazide • Fosfomycine
FAIBLE DIFFUSION 10-20% • Diffusion possible si inflammation des méninges • Péni A et G • Carbapénèmes • Vancomycine • Cyclines
TRES FAIBLE DIFFUSION • Pénicillines M (liaison aux protéines plasmatiques +++) • Tétracyclines • Macrolides • Teicoplanine • Aminosides (hydrophilie+++) • C1G, C2G
Penser
→ associations
→ posologies élevées pour obtenir une concnetration locale suffisante
Diffusion des antibiotiques dans l’od
- vascularisation faible : faible débit de perfusion
- passage des médicaments par diffusion
- traitement long et posologies élevée : concnetrations suffisantes dans l’os
Excellente pénétration osseuse : ratio os/ sang > 40% • Fluoroquinolones • Rifampicine • Linézolide • Clindamycine • Synergistines (pristinamycine)
Pénétration osseuse moyenne : ratio os / sang 20-40%
• Pénicillines, béta-lactamines
• Glycopeptides
• Fosfomycine
Faible pénétration osseuse : ratio os / sang < 20%
• Aminosides
Diffusion des antibiotiques dans la prostate
⚠ Capillaires = endothélium à jonctions serrées
En phase inflammatoire aigue prostatique : bonne diffusion de tous les antibiotiques
Bonne diffusion : FQ, cotrimoxazole
Diffusion moyenne : aminoside, cyclines
faible diffusion : β-lactamines
Métabolisme :
Peu ou pas métabolisés ?
PEU ou PAS METABOLISES • aminosides • C3G • glycopeptides • triméthoprime • ciprofloxacine (15-30% biliaire), ofloxacine, levofloxacine • tétracyclines (sauf doxy)
TRES METABOLISES • macrolides • rifampicine • doxycycline • métronidazole • linézolide (65%) • clindamycine • sulfaméthoxazole • norfloxacine (partiel), péfloxacine (biliaire+++), moxifloxacine (60%, glucuro @et sulfoconjugaison) • cefixime (50%)
Cytochromes P450 et antibiotiques ?
INDUCTEURS de CYP450 3A4
Rifampicine > Rifabutine
INHIBITEURS
- CYP450 3A4
Macrolides : clarithromycine, erythromycine, josamycine
Kétolide : télithromycine
- CYP450 2D6 Kétolide : télithromycine ⚠ biotransformation → de la codéine en morphine → de certains antiarythmiques → antidépresseurs → des β-bloquants → de neuroleptiques
- CYP450 2C9 Métronidazole ⚠ biotransformation de la plupart → des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) → des antidiabétiques oraux → des anticoagulants oraux (acénocoumarol, warfarine), → de la phénytoïne (anticonvulsant) → d'antihypertenseurs (losartan).
Elimination biliaire ?
- ceftriaxone, cefotaxime
- tétracyclines, sous forme active avec cycle entérohépatique (sauf doxy), tigécycline
- métabolites de la rifampicine
- métabolites des FQ
- macrolides : forme inchangée ou métabolites
Elimination rénale
-Prédominante +++
Bêta-lactamines, aminosides, glycopeptides,
ofloxacine, lévofloxacine, ciprofloxacine,
triméthoprime
- Partielle : tétracyclines
- Sécrétion tubulaire : certaines béta-lactamines et certaines fluoroquinolones
- Réabsorption passive : sulfamides antibactériens
Adaptation de posologie en cas d’insuffisance rénale
ESPACER LES PRISES
• Aminosides => suivi thérapeutique pharmacologqiue
• Fluoroquinolones (sauf moxifloxacine)
DIMINUER LES DOSES
- Glycopeptides
- Cotrimoxazole
ESPACER LES DOSES ou DIMINUER LES DOSES
- bêta-lactamines
- Macrolides (sauf azithromycine)
Métabolisme rénal
Imipénème
-Métabolisme tubulaire par une déhydropeptidase I de la bordure en brosse
-Inactivation et production de métabolite toxique
-Association à la cilastatine : rapport 1/1
=> inhibiteur compétitif réversible et spécifique de la déhydropeptidase I
=> aucune activité antibactérienne propre
Méropénème : pas de métabolisme
-naturellement résistant à la déhydropeptidase rénale I en raison de la présence d’un groupement méthyle en C1
Antibiotiques dialysables
Eléments à prendre en compte
-taille
-fixation aux protéines plasmatiques
-Vd
-Type d’épuration / type de membrane
=> Hémodialyse : échange selon un gradient de concentration
→ Impact sur les petites molécules en concentration élevée
=> Hémofiltration : échanges selon un gradient de pression
→ Impact sur les molécules de taille moyenne, indépendamment de la concentration
↪ vancomycine plus éliminée par hémofiltration qu’hémodialyse
AVANT ou APRES la séance de dialyse ?
Si Vd > 0,8 L/kg : peu d’influence de l’épuration extra-rénale
=> Administration avant ou après dialyse
Si Vd < 0,8 L/kg
=> antibiotique dans le secteur extracellulaire = épuré via le système vasculaire
=> administration après la séance de dialyse
Administration avant ou après dialyse • macrolides • FQ (sauf lévo, cipro) • Tétracyclines, tigécycline • rifampicine
Administration après la séance de dialyse • Aminosides ⚠ IMPERATIVEMENT • béta-lactamines (sauf ceftriaxone) • aztreonam • glycopeptides • daptomycine (diffusion uniquement endovasculaire (bactériémie, prothèse vasculaire, endocardite, chambre implantable) • linézolide
Effet post antibiotique
maintien d’une absence de recroissance bactérienne alors que l’antibiotique n’est plus présent dans le milieu ou à concentration inférieure au seuil d’efficacité (in vitro)
=> Aminosides, macrolides, glycopeptides…
Effet inoculum
Baisse de l’activité antibiotique en présence d’un inoculum élevé :
élévation de CMI
=> Béta-lactamines, glycopeptides associer les antibiotiques
Effet Eagle
Baisse de l’activité bactéricide à concentration élevée d’antibiotique
