V. 32 Antiviraux contre les virus du groupe Herpès Flashcards
Traitement antiherpétique : médicaments ? mécanismes d’action ?
Aciclovir
Valaciclovir
Famciclovir
Ganciclovir
Valganciclovir
Foscarnet
Cidofovir
✯ MÉCANISMES D’ACTION DES DIFFÉRENTES MOLÉCULES
Les HSV et le VZV ont une ☞ thymidine kinase (TK) virale qui est indispensable pour l’activation de certains antiviraux en phosphorylant les nucléosides synthétiques antiviraux.
Le CMV et le HHV-6 possèdent une ☞ phosphotransférase assurant la même fonction que la TK précédemment citée. Ces deux enzymes ont bien évidemment un rôle viral physiologique.
Il existe 3 mécanismes d’action différents pour les différents anti-viraux ayant une activité envers les herpesviridae. Mais d’une manière générale, il s’agit d’une action virustatique. Ils n’agissent que sur des virus en phase de multiplication. +++
- Inhibition de l’ADN polymérase virale après une phosphorylation effectuée par un enzyme viral (Thymidine kinase pour les virus HSV et VZV ou par la phosphotransférase dépendante du gène viral UL 97 du CMV).
Il y a ensuite deux autres phosphorylations effectuées par des enzymes cellulaires. Il s’agit d’une inhibition compétitive de l’ADN polymérase virale au niveau du site actif. Il n’y a plus de terminaison de chaîne. Le métabolite actif est la forme tri-phosphorylée.
→ ganciclovir (analogue structural de la guanosine)
→ aciclovir
→ famciclovir (dérivé purique de structure proche de l’aciclovir).
→ pro-médicaments (valganciclovir et le valaciclovir)
Avantage = seules les cellules infectées par le virus contiennent le métabolite actif.
cela limite le risque d’effets indésirables et d’interactions médicamenteuses. Il existe quand même un risque de cytotoxicité par accumulation de ces molécules dans les cellules.
- Inhibition de l’ADN polymérase virale sans phosphorylation préalable : FOSCARNET. Il s’agit d’un analogue du pyrophosphate avec une action sur l’ADN polymérase. Le Foscarvir bloque la réplication de l’ADN viral en agissant sur un site proche mais différent du site de fixation des nucléosides naturels. Il s’agit d’une inhibition non compétitve. Il est ainsi actif contre les virus HSV mutants déficients en TK.
Aciclovir et Valaciclovir
✯ MA :
analogue de la guanine à cycle osidique ouvert
-subit une tri-phosphorylation intracellulaire, dont la 1ere est dépendante de la thymidine kinase => terminateur de chaîne
↪ aciclovir-TP diminue la production de désoxyribonucléotide virale avec 100 plus d’affinité qu’avec la polymérase cellulaire = effet inhibiteur sélectif
↪ aciclovir-TP ne peut être formé que dans la cellule infectée :
• peu d’effet indésirable
• risque de résistance par :
-mutation de la TK virale (UL23) en une TK plus sélective qui ne reconnait plus l’ACV
-mutation de l’ADN polymérase (UL30)
Valaciclovir = prodogue = forme estérifiée de l’aciclovir par une valine
→ métabolisé en ACV au niveau hépatique
→ même mécanisme d’action que l’ACV
✯ INDICATIONS
Infections à HSV et VZV (prévention, primo-infection et récurrence)
Forme IV :
• méninge-encéphalite herpétique
• herpès néonatal
• prophylaxie du CMV chez les greffés de la moelle osseuse
résistance naturelle du CMV et de l’EBV mais doses élevées de Valaciclovir sont efficaces en traitement préventif
✯ Pharmacocinétique
- Biodisponibilité de l’ACV : 10% et diminuée par l’alimentation
- Biodisponibilité du Valaciclovir : 50%
- Bonne diffusion tissulaire : IV pour traiter le VZV
- passage dans le LCR, BFP et dans le lait maternel
- élimination urinaire à 85% sous forme inchangée
✯ EI
-rares : actives que sur les cellules infectées
-parfois effets non spécifiques :
– Troubles digestifs : N, V
– Troubles neurologiques : céphalées, vertiges
– Troubles rénaux : cristallurie et augmentation de la créatinémie
– Troubles hématologiques : leucopénie, thrombopénie
✯ CI
- Hypersensibilité
- chez enfant < 6 ans
- allaitement (CI relative)
✯ PE
-ACV administré en IV peut être responsable d’incidents rénaux avec l’hyperurémie et hypercréatinémie, surtout en cas d’IV trop rapide
→ adapter les posologies si insuffisance rénale
→ injection par pompe ou perfusion en 1h minimum
✯ résistances
- mutation de la TK (UL23)
- mutation de la polymérase virale (UL30)
Famciclovir
✯ MA
Métabolisé en Penciclovir actif
- (dérivé purique de structure proche de l’aciclovir).
- même mécanisme que l’ACV
- actif sur certains souches résistante à l’ACV et au Valaciclovir
✯ Indication
Essentiellement indiqué dans les infections à VZV en curatif et préventif du zona et des complications du zona ophtalmique
-subit une tri-phosphorylation intracellulaire, dont la 1ere est dépendante de la thymidine kinase => terminateur de chaîne
↪ diminue la production de désoxyribonucléotide viral
✯ Pharmacocinétique
- biodisponibilité= 80%
- métabolisme hépatique en Penciclovir actif
- passe la BFP et dans le lait
- Elimination urinaire sous forme active
✯ EI
- rares : actives que sur les cellules infectées
- parfois effets non spécifiques :
- réactions cutanées, troubles digestifs, céphalées
✯ CI
- Hypersensibilité
- chez enfant < 6 ans
- allaitement (CI relative)
✯ PE
-ACV administré en IV peut être responsable d’incidents rénaux avec l’hyperurémie et hypercréatinémie, surtout en cas d’OIV trop rapide
→ adapter les posologies si insuffisance rénale
→ injection par pompe ou perfusion en 1h minimum
✯ résistances
- mutation de la TK (UL23)
- mutation de la polymérase virale (UL30)
Ganciclovir
✯ Mécanisme
DHPMG = dihydroxy-propoxyméthyl guanosine = analogue de la guanosine à cycle osidique ouvert dérivé du glycérol
Nécessite une tri-phosphorylation intracellulaire dont la 1ere est réalisée par
- la thymidine kinase virale (HSV, VZV)
- phosphotransférase virale (CMV) : UL 97
- thymidine kinase cellulaire ⚠
→ GCV-TP diminue la production de désoxunucléotides et inhibe l’ADN virale
→ peut être formé dans toutes les cellules de l’organisme (activation non spécifique des cellules infectées)
✯ Indications
- Infections sévères à CMV (rétinites, pneumonie, colite, encéphalite)
↪ 100 fois plus actif sur CMV que ACV
- infections aux virus herpétiques résistants ppt la mutation TK
- traitement curatif ou préventif d’une greffe
✯ Pharmacocinétique
- biodisponibilité orale = 5% et augmentée par l’alimentation
- passage dans le LCR, BFP et lait maternel
- élimination urinaire à 90% sous forme inchangée : adapter la posologie à la clairance de la créatinine
✯ EI
-toxicité hématologique centrale
CI : PNN < 0,5G/L et thrombopénie < 25 G/L
-troubles neuropsychiques (convulsions, tremblement)
-tératogène et mutagène +++
✯ IM
-AD : didanosine
-PE : zidovudine AZT
Ganciclovir : prudence en cas d’association de probénécide, dapsone, pentamidine, flucytosine, antinéoplasiques, amphotéricine B, sulfaméthoxazole/triméthoprime.
Interaction médicamenteuse déconseillée : didanosine via une augmentation effets indésirables de la didanosine par augmentation importante de son taux circulant et diminution de l’efficacité du ganciclovir par diminution de son taux circulant.
Concernant la zidovudine, augmentation de la toxicité hématologique (addition d’effets de toxicité médullaire).
Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant de façon concomitante du ganciclovir et de l’imipénème-cilastatine.
Résistance :
- mutation TK
- mutation de la phosphotransférase UL97
- mutation de l’ADN polymérase (UL54)
⚠ résistance croisée avec Cidofovir et Foscarnet possibles (mutation du gène (UL 54)
Foscarnet
✯ MA
- Analogue du pyrophosphate
- inhibition non compétitive + sélective du site de liaison au pyrophosphate sur l’ADN polymérase virale à des concentrations qui n’affectent pas l’ADN polymérase cellulaire
→ Pas activé par la TK virale : donc actif sur les virus ayant muté leur TK (si résistance à l’ACV et GCV)
✯ Indication
- traitement des infections disséminées à CMV au cours du SIDA
- traitement de la virémie à CMV chez les greffés de CSH
- traitement des infections à HSV résistantes à l’ACV par mutation
✯ Pharmacocinétique -biodisponibilité orale = 0% → voie IV exclusive -passe BFP et dans le lait -élimination par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire
✯ EI
- néphrotoxicité : IRA réversible +++
- troubles électrolytiques par chélation : hypocalcémie +++, hypokaliémie, hypomagnésémie et hypophosphatémie
- troubles digestifs
- ulcérations génitales réversibles possibles si forte concentrations urinaires
✯ CI : hypersensibilité ✯ AD : grossesse, allaitement ✯ PE : -hypokaliémie et médicaments hypokaliémiants -médicaments hypocalcémiants
☞ La fréquence des complications rénales est fortement abaissée par l’hydratation concomitante impérative.
☞ D’une manière générale, les perfusions de foscarnet doivent être accompagnée d’une hydratation par 1000 mL de NaCl isotonique.
☞ Le foscarnet chélate les ions métalliques (Ca2+, Mg2+, Fe2+ et Zn2+). Il faut donc mettre en place une surveillance de la créatinémie et de la calcémie et supplémentation si nécessaire.
⚠ Incompatibilités physico-chimiques avec les solutés glucosés >30%, le ringer lactate, les solutions contenant du calcium, l’amphotéricine B, l’aciclovir, le ganciclovir, la pentamidine, le cotrimoxazole, la vancomycine.
✯ Résistance
Quelques formes résistantes de CMV, HXV et VZV isolées mais restent en général sensibles à l’ACV
Cidofovir
Brincidofovir
ARRET DE COMMERCIALISATION EN 2014, du CIDOFOVIR
ATUn pour Brincidofovir
-Phosphonate : analogue nucléotidique de la cytidine
-subit 2 phosphorylations intracellulaires pour formes CDV-DP actif (analogue de la cytidine triphosphate car le CDV possède déjà un phosphate)
→ effet terminateur de chaîne (bloque la réplication de la synthèse d’ADN)
✯ Indication
Traitement de la rétinite à CMV chez le sidéen sans insuffisance rénale en DERNIERE INTENTION, lorsque les autres thérapeutiques sont considérées inappropriées
✯ Pharmacocinétique
- voie IV
- Elimination rénale sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire
✯ EI
- néphrotoxicité dose-dépendante : hydratation importante et réduction de la néphrotoxicité par administration de probénécide
- neutropénie fréquente
✯ CI
- hypersensibilité
- patients ne pouvant pas recevoir de probénécide
- insuffisance rénale même modérée
- grossesse, allaitement
✯ résistances
-résistance croisée du cidofovor avec la ganciclovir mais pas avec le Foscarnet
Brincidofovir en phase III → prodrogue du cidofovir - voie orale -liaison à un lipide donc endocytose non nécessaire -moins txique -400 fois plus actif que CDV -prophylaxie des infections à CMV
Maribavir (ATU)
✯ MA
- bloque la kinase UL 97 (phosphotransférase) mais pas l’ADN polymérase
- UL 97 impliquée dans l’élongation de l’ADN viral, le packaging du génome viral et sortie du noyau de la nucléocapside
- pas besoin de phosphorylation pour être activé
⚠ pas de résistance croisée par GCV mais inhibe l’efficacité du GCV
✯ Indications
- Efficace conte CMV et EBV
- Efficacité clinique chez les patients porteurs de CMV résistants
- En ATU en France pour le traitement des infections résistantes
Antiviraux : EFFETS INDESIRABLES ?
EFFETS INDÉSIRABLES
→ L’accumulation intra-cellulaire des métabolites actifs peut aboutir une cytotoxicité se traduisant par une toxicité hématologique dose dépendante (ganciclovir, valganciclovir, aciclovir, valaciclovir, cidifovir).
☞ Valganciclovir/Ganciclovir (très fréquents):
- leuconeutropénies sévères chez 15% des patients ; thrombocytopénies chez 4% des patients.
- Troubles neuropsychiques (convulsions :3% ; troubles de l’attention : 3% troubles du comportement : 3%)
- troubles digestifs (nausées-vomissements : 6 à 14%)
- réactions allergiques (rash cutanés : 7% ; fièvre :6%)
☞ Foscarnet (fréquents):
- néphrotoxicité (30%)
- troubles électrolytiques (hypocalcémie : 30% ; hypokaliémie : 16% ; hypomagnésemie : 15% ; hyperphosphorémie : 8%)
- anémie (20 à 50%)
- nausées et vomissements (20-30%).
☞ Cidofovir (fréquents) :
- néphrotoxicité dose-dépendante (protéinurie :41% : élévation créatinémie :16%) avec un arrêt dans 10 à 24% des cas.
- oculotoxicité pouvant aboutir à une diminution persistante de l’acuité visuelle, avec baisse de la pression intraoculaire (>50% dans 9% des cas).
- Neutropénie (20%), asthénie (20%), fièvre (18%), éruptions cutanées (13%)
- nausées et vomissements (12-13%), alopécie (12%).
☞ Aciclovir/Valaciclovir (rares):
- céphalées (13%)
- nausées/vomissements (5 à 8%)
- diarrhée (2%), anorexie.
Antiviraux : SOURCE DE LA VARIABILITÉ DE LA RÉPONSE?
→ Interactions médicamenteuses
- Cidofovir : le cidofovir doit toujours être co-administré avec du probénicide en per os. L’interaction du probénicide avec le métabolisme ou la sécrétion tubulaire de nombreux médicaments est connue (paracétamol, aciclovir, IEC, benzodiazépines, clofibrate, methotrexate, AINS). Les patients traités par la zidovudine devront temporairement suspendre son administration ou réduire la posologie de 50% les jours d’administration de cidofovir.
- Ganciclovir : prudence en cas d’association de probénécide, dapsone, pentamidine, flucytosine, antinéoplasiques, amphotéricine B, sulfaméthoxazole/triméthoprime.
Interaction médicamenteuse déconseillée : didanosine via une augmentation effets indésirables de la didanosine par augmentation importante de son taux circulant et diminution de l’efficacité du ganciclovir par diminution de son taux circulant.
Concernant la zidovudine, augmentation de la toxicité hématologique (addition d’effets de toxicité médullaire).
Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant de façon concomitante du ganciclovir et de l’imipénème-cilastatine.
Attention : concernant le valganciclovir il faut prendre en compte le métabolisme extrêment rapide du valganciclovir en ganciclovir. Il faut donc prendre en compte les interactions médicamenteuses du ganciclovir.
→ Interactions non médicamenteuses
Le métabolisme hépatique étant pratiquement inexistant pour toutes ces molécules, il n’est pas décrit de variabilité de réponse.
La seule source de variabilité de la réponse peut reposer sur une évolution de la cible : le virus et plus précisément l’ADN polymérase virale. Des souches de HSV peuvent devenir résistantes à l’aciclovir. Il s’agit le plus souvent de mutants déficients ou ayant une fonction thymidine kinase altérée limitant ainsi la phosphorylation intracellulaire de l’aciclovir. Il convient alors de prescrire du foscarnet dont le mécanisme d’action est indépendant de la thymidine kinase virale.
Une résistance au foscarnet peut être associée à une diminution de la sensibilité à l’aciclovir et au ganciclovir, probablement en raison de similitudes entre les caractéristiques des sites de liaison de ces antiviraux. Si aucune réponse clinique n’est observée après administration de foscarnet, la sensibilité au foscarnet devrait être testée car des mutants naturellement résistants peuvent exister ou émerger.
