TEMA 40: FÁRMACOS ANTIVIRALES Flashcards
¿Qué es un virus?
Un virus es un agente infeccioso microscópico, compuestos por ácidos nucleicos, ya sea ADN o ARN, y diferentes proteínas, incapaz de reproducirse fuera de las células de otro organismo⇒ son parásitos intracelulares estrictos.
¿Cuáles son las fases de replicación viral?
1) Reconocimiento y fijación a la célula hospedadora, mediado por receptores específicos.
2) Penetración del virus al interior de la célula mediante endocitosis o fusión de membranas.
3) Pérdida de la cápside (decapsidación) y liberación del genoma viral (desnudamiento)
4) Síntesis precoz de RNAm viral y de proteínas virales no estructurales necesarias para la replicación y la transcripción viral.
5) Replicación del genoma viral.
6) Síntesis tardía de RNAm viral y de proteínas estructurales.
7) Modificación postranscripcional de las proteínas virales.
8) Ensamblaje y formación de las partículas virales, que se puede realizar en distintas partes de la célula (núcleo, citoplasma, membrana plasmática, etc.).
9) Liberación del virus mediante lisis celular, exocitosis o gemación.
10) Maduración de la partícula viral (partícula infectiva).
Clasificación de los antivirales no-VIH
- Inhibidores de la replicación de los ácidos nucleicos:
- Análogos de los nucleósidos (antimetabolitos):- Valaciclovir-Aciclovir
- Famciclovir - Penciclovir
- Valganciclovir - Ganciclovir
- Brivudina.
- Vidaravina
- Ribavirina (amplio espectro)
- Análogos de los pirofosfatos: - Foscarnet (tb puede ser retroviral)
- Inhibidores de la fijación o penetración
- Amantidina. - Inhibidores de la neuraminidasa
- Zanamivir.
- Osetalmivir.
*El grupo 1 son fármacos contra los herpes virus. Los grupos 2 y 3 se utilizan en virus respiratorios.
Clasificación de los antivirales no-VIH utilizados contra herpesvirus
- Inhibidores de la replicación de los ácidos nucleicos:
- Análogos de los nucleósidos (antimetabolitos):- Valaciclovir-Aciclovir
- Famciclovir - Penciclovir
- Valganciclovir - Ganciclovir
- Brivudina.
- Vidaravina
- Ribavirina (amplio espectro)
- Análogos de los pirofosfatos: - Foscarnet (tb puede ser retroviral)
Mecanismo de acción de los análogos de los nucleósidos o antimetabolitos
Nucleósidos: unión de una base nitrogenada junto a una pentosa.
Son antimetabolitos→ actúan engañando a la célula, simulando la estructura química de componentes fundamentales para el virus. Impiden que el virus sintetice su ADN o ARN de manera correcta y evitan que se siga replicando.
Características generales del aciclovir
Para ser activo requiere estar en forma TRIFOSFORILADA: la primera fosforilación es dependiente de una ¡quinasa viral!, las otras dos fosforilaciones son dependientes de quinasas de la célula hospedadora. Esto permite selectividad, si no está el virus no se activa en un primer paso.
Simula la estructura de la guanosina.
Inhibe la DNA polimerasa viral.
Farmacocinética del aciclovir
Administración:
- oral (no buena biodisponibilidad).
- i.v.
- tópica (pomada para herpes simple tipo 1).
Atraviesa la BHE.
Se han desarrollado resistencias e incluso resistencias cruzadas a antivirales de esta familia, en esas situaciones se usa el FOSCARNET.
Indicaciones del aciclovir
VHS (genital, mucocutáneo, encefalitis)
VVZ (varicela-zóster)
Inmunodeprimidos (antes y después de trasplantes)
Actividad media/baja frente al VEB
Escasa actividad frente al CMV.
RAM del aciclovir
Vía oral: náuseas, vómitos
Vía tópica: irritación
Vía i.v.: neurotoxicidad (cefaleas), nefrotoxicidad, leucopenia→ MÁS TÓXICOS
¿Qué es y qué ventajas ofrece sobre el aciclovir el valaciclovir?
PROFÁRMACO del aciclovir: valina + aciclovir (se hidroliza y da lugar al aciclovir).
Mejora la mala biodisponibilidad oral del aciclovir.
* Cuando llega a su sitio de acción, es aciclovir, necesitará ser fosforilado, etc.
Farmacocinética de famciclovir-penciclovir
Famciclovir: PROFÁRMACO del Penciclovir (requiere estar en forma trifosforilada)
Famciclovir (vía oral)
Penciclovir (vía tópica)→ análogo similar al aciclovir.
* Mayor vida media intracelular que el aciclovir.
Indicaciones del famciclovir-penciclovir
VHS y VVZ: Penciclovir (tto tópico)
Herpes simple genital agudo*
Herpes labial recurrente*
Herpes zoster agudo (VVZ)*
*vía oral
RAM del famciclovir-penciclovir
Cefaleas y náuseas
Farmacocinética del ganciclovir-valganciclovir
El profármaco es el valganciclovir (mejor biodisponibilidad oral) y da lugar a la forma activa que es el ganciclovir (análogo de la guanina), con baja bd oral, pero puede administrarse oral e i.v.
Administración oral o i.v.
Indicación del ganciclovir-valganciclovir
Infecciones agudas por citomegalovirus (CMV) en inmunodeprimidos (tratamiento y profilaxis) para tratar la retinitis y neumonía.
Tiempos cortos, situaciones agudas y complicadas y que no respondan a otro tratamiento (por la depresión medular asociada).
RAM del ganciclovir-valganciclovir
Muy tóxico:
- Teratogénico (NO embarazadas).
- NEUTROPENIA grave dosis-dependiente (DEPRESIÓN MEDULAR, es frecuente).
- Encefalopatías (NEUROTOXICIDAD)
- Otros: náuseas, erupción cutánea.
Contraindicaciones del ganciclovir-valganciclovir
NO embarazadas (teratogénico).
Brivudina
Análogo a la timidina
Indicación: tto del herpes zoster agudo (VVZ)
R.A.M.: náuseas
Farmacocinética y mecanismo de la ribavirina
Administración: aerosol o i.v.
Análogo de la guanosina→ necesita activarse en la célula infectada (trifosforilación).
Espectro: virus sincitiales, influenza A y B, herpesvirus y el causante de la fiebre de Lassa (arenavirus).
Indicaciones de la ribavirina según vía de administración
Vía oral junto al IFN alfa→ tto de elección de la hepatitis C crónica.
Vía inhalatoria→ bronquiolitis graves infantil por VRS.
Vía parenteral→ en diversas fiebres hemorrágicas. Poco frecuentes, por eso no son importantes las RAM asociadas.
RAM de la ribavirina en función de la vía de administración
Vía inhalatoria:
- Erupción cutánea
- Sibilancia transitoria
- Deterioro reversible de la función pulmonar (a/v).
Vía parenteral:
- Anemia hemolítica reversible (dosis-dependiente)
- Reticulosis
- Aumento: bilirrubina, hierro y ácido úrico
Otros: fatiga, tos, erupción cutánea y prurito.
Mecanismo de acción del FOSCARNET (análogo de los pirofosfatos y antirretroviral)
Impiden la replicación vírica, inhibiendo de forma selectiva:
- La ADN polimerasa de CMV, VHS y VVZ
- La transcriptasa inversa de retrovirus (VIH) más en desuso, hay otros que son más efectivos.
*No precisa fosforilaciones para ser activo.
Mecanismo de acción del FOSCARNET (análogo de los pirofosfatos y antirretroviral)
Impiden la replicación vírica, inhibiendo de forma selectiva:
- La ADN polimerasa de CMV, VHS y VVZ
- La transcriptasa inversa de retrovirus (VIH) más en desuso, hay otros que son más efectivos.
*No precisa fosforilaciones para ser activo.
Indicaciones del FOSCARNET
Alternativa a aciclovir en VHS y VVZ
Alternativa a ganciclovir en CMV (retinitis).
*Ante resistencias a estos fármacos o bien por no tolerancia del paciente, suele ser una segunda elección.
RAM del FOSCARNET
NEFROTOXICIDAD (reversible y dosis-dependiente⇾ a/v fallo renal agudo)
*Hipocalcemia (tiene efecto quelante), anemia, cefalea, alteraciones GI, fiebre.
Clasificación de antivirales no-VIH utilizados en infecciones respiratorias virales
- Inhibidores de la fijación o penetración
- Amantidina. - Inhibidores de la neuraminidasa
- Zanamivir.
- Osetalmivir.
Amantidina (mirar tema Párkinson)
Es un fármaco antivírico con propiedades antiparkinsonianas.
Bloquea la proteína viral M2 (implicada en la decapsidación)
Administración oral
Útil en profilaxis y tratamiento precoz (<24h) del virus influenza del tipo A (hay resistencias alrededor del 25-50%).
¡¡¡No activa frente al tipo B!!!
Inhibidores de la neuraminidasa: zanamivir y osetalmivir
Inhiben la neuraminidasa de los virus influenza ¡tipo A y tipo B! (solo dentro de las primeras ¡48h! reducen la sintomatología de la gripe).
* Uso en pacientes hospitalizados que pueden padecer una gripe o detectando señales antes de las 48h.
* A veces se pautan después de las 48 h para minimizar el riesgo del paciente.
Inhiben la liberación de los virus
Vía inhalatoria: Zanamivir.
Vía oral: Oseltamivir.
R.A.M. Náuseas, vómitos, diarreas, dolor de cabeza, tos
Tratamiento actual de la neumonía por COVID-19
TOZILIZUMAB (controlamos la tormenta proinflamatoria de citoquinas, en dosis única, inhibe el pico de la IL-6) + REMDESIVIR (entre 3 y 5 días aprox).
* No recomendados con hepatopatía grave de base ni sintomatología leve.
Clasificación de los fármacos para infecciones virales hepáticas
- Tratamiento de la hepatitis B
- Interferón alfa (2a, 2b y formas pegiladas)
- Lamivudina.
- Adefovir.
- Entecavir.
- Tenofovir disoproxil y telbivudina (condiciones específicas). - Tratamiento de la hepatitis C
- Interferón alfa (como tal o pegilado).
- Ribavirina.
- Boceprevir y telaprevir (2011) → triple terapia
- Simeprevir, daclatasvir, sofosbuvir, etc. (2014)
Características principales del IFN alfa (VHB)
2a, 2b, y las formas pegiladas: peginterferón alfa.
Duración del tratamiento→ 3-6 meses.
Tiene una vida media muy corta por sí sola, por eso se crean las formas pegiladas, con la adición de unas cadenas glucídicas que aumentan su vida media.
Actualmente se suele usar interferón con lamivudina.
Características generales de la lamivudina
También activo frente a VIH.
Un análogo de la citosina.
Tiene una elevada tasa de resistencias, por ello tiene un uso menos extendido, por eso lo que se hace es usarlo junto al IFN pegilado, de manera que se crea un efecto sinérgico que disminuye las dosis de ambos fármacos, con la disminución de las RAM correspondientes y también de las resistencias.
Características generales del adefovir
Se administra en adefovir pivoxil, en forma de profármaco, para mejorar la absorción oral. Reduce la progresión de la infección crónica. Activo frente VHB resistentes a Lamivudina.
Características generales del entecavir
Reduce también la progresión de infección crónica.
Características especiales del tenofovir disoproxil y de la telbivudina.
Son fármacos en los que el paciente debe cumplir una serie de requisitos:
- Enfermedad hepática compensada, con evidencia de replicación activa, con niveles altos de ALT y evidencia histológica de inflamación activa y/o fibrosis.
- Evidencia de virus de la hepatitis B con resistencia a lamivudina.
- Enfermedad hepática descompensada.
*Tenofovir disoproxil: Hepatitis crónica en adultos.
*Telbivudina: Hepatitis crónica en adolescentes (de 12 a 18 años edad).
Clasificación de los antivirales para el tratamiento de la hepatitis C.
- Interferón alfa (como tal o pegilado).
- Ribavirina.
- Boceprevir y telaprevir (2011) → triple terapia
- Simeprevir, daclatasvir, sofosbuvir, etc. (2014)
Características generales del IFN alfa (VHC)
Generalmente la forma pegilada, para incrementar la vida media.
Más eficaz en pacientes jóvenes sin cirrosis hepática y con baja carga viral.
Se debe a que el paciente suele padecer un síndrome pseudofebril (por eso se usan IFN, para activar al SI).
No muy efectivo por sí solo.
Características generales de la ribavirina (VHC)
Amplio espectro de acción.
Los efectos tóxicos a/v obligan a suspender el tto.
Se combina con el IFN para el tratamiento del VHC crónica.
¿Cómo y por qué se introdujo la triple terapia en el tratamiento de la hepatitis C?
En 2011, hubo un cambio notable en el panorama terapéutico de la hepatitis C, con el boceprevir y el telaprevir, la primera generación de inhibidores selectivos y reversibles de la proteasa NS3 (proteínas no estructurales).
Se administraban el IFN, la ribavirina y el boceprevir o telaprevir
(TRIPLE TERAPIA EN EL ABORDAJE DE LA HEPATITIS C).
Con el objetivo de evitar o disminuir los pacientes a los que se les retiraba el tratamiento por los efectos tóxicos de la ribavirina.
¿Qué cambios se observaron con la introducción de la triple terapia en el abordaje de la hepatitis C?
Mucha mejor tasa de respuesta
Muchas interacciones farmacológicas
Importante perfil toxicológico⇒ obliga a suspender el tto en muchos más pacientes que el tto anterior.
¿Cuándo comienza la segunda oleada de fármacos antivirales para el tratamiento de la hepatitis C y qué efectos tuvo?
Nueva oleada de fármacos (2014):
* Simeprevir, inhibidor dual de NS3 y NS4A
* Daclatasvir, inhibidor de la NS5A
* Sofosbuvir, inhibidor de la NS5B
Hay muchísimos más, inhiben distintas proteínas no estructurales.
Tasa de respuesta viral sostenida mayor al 80%.
Comenzaron a combinarse entre sí fármacos. Las recomendaciones se encuentran en guías AEEH/SEIMC de manejo de la hepatitis C.
Características y complicaciones del tratamiento con antirretrovirales (VIH)
Son tratamientos complejos (antes eran 5-6 comprimidos al día, con ciertos espacios entre dosis)⇒ Actualmente se han desarrollado COMBOS que han favorecido la adherencia terapéutica.
Son costosos y con efectos adversos (el mayor problema son estos, como la hiperlipidemia, teniendo que tratar también estos efectos adversos) y que tienen una respuesta variable (la carga viral es determinante en la respuesta al tto, así como el recuento leucocitario y el estado del SI).
*Se recomiendan administrarse los antirretrovirales junto a las comidas.
¿Cuál es el objetivo principal de los antirretrovirales (VIH)?
Persiguen el control de la carga viral y potenciar la RI⇉ suprimen la replicación del VIH y restauran el número de células CD4+ y la inmunocompentencia del huésped.
¿Cómo se denomina a la terapia multifarmacológica utilizada en el tratamiento del VIH?
Este régimen multifarmacológico se conoce como TARGA (tratamiento antirretroviral de gran actividad)⇒ se ha actualizado al término ¡¡¡TAR!!!
Clasificación de los antirretrovirales actuales
- Inhibidores de la transcriptasa inversa:
- Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y nucleótidos (ITIAN): AZT (zidovudina!!!), 3TC (lamivudina!!!), DDI (didanosina), DDC (zalcitabina), D4T (estavudina), ABC (abacavir!!) y TFV (Tenofovir!!).
- Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN): Nevirapina!!, Delavirdina , Efavirenz!! y Rilpivirina. - Inhibidores de la proteasa vírica: saquinavir, indinavir, lopinavir, atazanavir, fosamprenavir
tiprenavir, ritonavir (RTV)y cobicistat (COBI). - Inhibidores de la integrasa: raltegravir, rolutegravir, bictegravir y elvitegravir.
- Inhibidores de proteínas de fusión: Enfuvirtida y Maraviroc.
Acción y clasificación de los antirretrovirales inhibidores de la transcriptasa inversa
Al inhibir este enzima, interrumpen la elongación de la cadena de ADN, impidiendo la replicación viral:
- Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y nucleótidos (ITIAN): AZT (zidovudina!!!), 3TC (lamivudina!!!), DDI (didanosina), DDC (zalcitabina), D4T (estavudina), ABC (abacavir!!) y TFV (Tenofovir!!).
- Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN): Nevirapina!!, Delavirdina , Efavirenz!! y Rilpivirina.
Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y nucleótidos (ITIAN): clasificación
AZT: zidovudina¡¡!!
3TC: lamivudina¡¡!!
DDI: didanosina
DDC: zalcitabina
D4T: estavudina
ABC: abacavir¡¡!!
TFV: Tenofovir (análogo de nucleótido)¡¡!!
- Tenofovir disoproxil (TDx)
- Tenofovir alafenamida (TAF)
* Con POTENCIADORES
No aprenderse las abreviaturas
Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y nucleótidos (ITIAN): CARACTERÍSTICAS GENERALES
Se usan por VÍA ORAL en infección por VIH.
Requieren FOSFORILACIÓN intracelular para adquirir actividad.
Se utilizan COMBINADOS.
Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y nucleótidos (ITIAN): algunas indicaciones
- Zidovudina y lamivudina→ prevención transmisión vertical (madre-bebé).
- Combinaciones de ITIAN de elección para regímenes de inicio: FTC/TAF o ABC/3TC. Es el TAR de inicio, va cambiando con el desarrollo de la enfermedad.
- TDF puede utilizarse como alternativa a TAF en regímenes que no incluyan un potenciador (RTV o COBI):
- Siempre que se excluya la presencia de alteración renal (riesgo alto de nefrotoxicidad) o de osteopenia/osteoporosis y no existan otros factores que aumenten el riesgo de desarrollarlas.
Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y nucleótidos (ITIAN): RAM
Por inhibición de la DNA-polimerasa gamma de mamíferos:
- MIELOTOXICIDAD: dosis-dependiente→ Anemia (tto con eritropoyetina).
- Síndrome de LIPODISTROFIA (cada vez menos)*. ABC y TFV menos lipodistrofia.
Redistribución de la grasa, con la cara muy caquéxica, “muy chupada”.
Provocaba un gran rechazo a nivel social.
Molestias GI: náuseas, vómitos, estreñimiento
Cefaleas, insomnio
Acidosis láctea, etc.
TDF: NEFROTOXICIDAD (TAF: menos RAM a nivel renal)→ nuevos combos se usa TAF.
*Estos efectos obligan a suspender el tratamiento en un 20-40% de los pacientes.
Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN): CLASIFICACIÓN
Nevirapina ¡¡!!
Delavirdina
Efavirenz¡¡!!
Rilpivirina
Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN): características e indicaciones
No requieren fosforilación intracelular para adquirir actividad.
No se incluyen en ninguna pauta de TAR preferente, principalmente por las alteraciones neurológicas asociadas.
Se usan por vía oral en infección por VIH.
Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN): RAM
No inhiben la DNA-polimerasa gamma de mamíferos:
- Alteraciones neurológicas ¡¡¡!!!
- Erupciones cutáneas, fiebre, náuseas, cefalea
- Mejor tolerados que los primeros ITIAN desarrollados, pero hay algunos ITIAN mejor tolerados, como el abacavir y el TAF.
Clasificación de los inhibidores de la proteasa vírica (IP)
Saquinavir
Indinavir
Lopinavir
Atazanavir
Fosamprenavir
Tiprenavir
Ritonavir (RTV)**
Cobicistat (COBI)**
**Potenciadores de antivirales (también en VHC).
Generalidades sobre los inhibidores de la proteasa vírica (IP)
Bloquean la fragmentación de las proteínas víricas y por tanto no pueden formar la cápside vírica.
Se usan junto con ITIN en infección VIH
Tienen elevada barrera genética
RAM de los inhibidores de la proteasa vírica (IP)
Síndrome de lipodistrofia* (los nuevos no), con los combos es raro que se desarrolle.
Molestias GI: náuseas, vómitos, estreñimiento
Alteración de parámetros de laboratorio: hiperglucemia, hipertriglicemia e hipercolesterolemia
En el TAR de inicio solo se pueden usar IP cuando van potenciados con RTV o COBI.
Clasificación de los inhibidores de la integrasa
Raltegravir
Dolutegravir
Bictegravir
Elvitegravir
Generalidades sobre los inhibidores de la integrasa
Son los más utilizados actualmente en los combos (dosis más altas de estos y algo más bajas del resto): muy eficaces, baja toxicidad.
Inhiben la integración del ADN viral en el genoma de la célula huésped.
R.A.M.: Cefaleas, naúseas y diarreas
Clasificación de los inhibidores de proteínas de fusión
Enfuvirtida: inhibe la fusión (subcutánea)
Maraviroc: inhibe la entrada (vía oral)
Generalidades de los inhibidores de proteínas de fusión
Es un grupo prácticamente en desuso
Impiden la entrada del virus en la célula por fusión.
Indicación: tto de rescate.
Mucho menos usados actualmente.
R.A.M. Reacciones locales y neumonía
¿En qué consiste el tratamiento PrEP para el VIH?
Profilaxis preexposición para la pareja VIH-negativa (pareja estable, uno seropositivo y otro no). Muy controvertido, hay pacientes que se tratan para evitar tener los métodos adecuados para evitar el contagio.
¿En qué consiste el tratamiento PPE para el VIH?
Profilaxis postexposición al VIH: tomar antirretrovíricos en las 72 h tras sospecha de contagio por VIH.
Ej.: personal sanitario que se pincha con una aguja en el lugar de trabajo.
Incluye servicios de asesoramiento, primeros auxilios, pruebas de detección de VIH y dependiendo del nivel de riesgo, la administración de terapia antirretroviral durante 28 días junto con atención complementaria.
Conclusión final sobre los fármacos antivirales
Los antivirales en general mejoran las expectativas y calidad de vida, pero no curan.
