TEMA 40: FÁRMACOS ANTIVIRALES

Question 1

¿Qué es un virus?

Answer 1

Un virus es un agente infeccioso microscópico, compuestos por ácidos nucleicos, ya sea ADN o ARN, y diferentes proteínas, incapaz de reproducirse fuera de las células de otro organismo⇒ son parásitos intracelulares estrictos.

Question 2

¿Cuáles son las fases de replicación viral?

Answer 2

1) Reconocimiento y fijación a la célula hospedadora, mediado por receptores específicos.
2) Penetración del virus al interior de la célula mediante endocitosis o fusión de membranas.
3) Pérdida de la cápside (decapsidación) y liberación del genoma viral (desnudamiento)
4) Síntesis precoz de RNAm viral y de proteínas virales no estructurales necesarias para la replicación y la transcripción viral.
5) Replicación del genoma viral.
6) Síntesis tardía de RNAm viral y de proteínas estructurales.
7) Modificación postranscripcional de las proteínas virales.
8) Ensamblaje y formación de las partículas virales, que se puede realizar en distintas partes de la célula (núcleo, citoplasma, membrana plasmática, etc.).
9) Liberación del virus mediante lisis celular, exocitosis o gemación.
10) Maduración de la partícula viral (partícula infectiva).

Question 3

Clasificación de los antivirales no-VIH

Answer 3

1. Inhibidores de la replicación de los ácidos nucleicos:
   - Análogos de los nucleósidos (antimetabolitos):
   
   • Valaciclovir-Aciclovir
   • Famciclovir - Penciclovir
   • Valganciclovir - Ganciclovir
   • Brivudina.
   • Vidaravina
   • Ribavirina (amplio espectro)
     - Análogos de los pirofosfatos:
   • Foscarnet (tb puede ser retroviral)
2. Inhibidores de la fijación o penetración
   - Amantidina.
3. Inhibidores de la neuraminidasa
   - Zanamivir.
   - Osetalmivir.
   *El grupo 1 son fármacos contra los herpes virus. Los grupos 2 y 3 se utilizan en virus respiratorios.

Question 4

Clasificación de los antivirales no-VIH utilizados contra herpesvirus

Answer 4

1. Inhibidores de la replicación de los ácidos nucleicos:
   - Análogos de los nucleósidos (antimetabolitos):
   
   • Valaciclovir-Aciclovir
   • Famciclovir - Penciclovir
   • Valganciclovir - Ganciclovir
   • Brivudina.
   • Vidaravina
   • Ribavirina (amplio espectro)
     - Análogos de los pirofosfatos:
   • Foscarnet (tb puede ser retroviral)

Question 5

Mecanismo de acción de los análogos de los nucleósidos o antimetabolitos

Answer 5

Nucleósidos: unión de una base nitrogenada junto a una pentosa.
Son antimetabolitos→ actúan engañando a la célula, simulando la estructura química de componentes fundamentales para el virus. Impiden que el virus sintetice su ADN o ARN de manera correcta y evitan que se siga replicando.

Question 6

Características generales del aciclovir

Answer 6

Para ser activo requiere estar en forma TRIFOSFORILADA: la primera fosforilación es dependiente de una ¡quinasa viral!, las otras dos fosforilaciones son dependientes de quinasas de la célula hospedadora. Esto permite selectividad, si no está el virus no se activa en un primer paso.
Simula la estructura de la guanosina.
Inhibe la DNA polimerasa viral.

Question 7

Farmacocinética del aciclovir

Answer 7

Administración:
- oral (no buena biodisponibilidad).
- i.v.
- tópica (pomada para herpes simple tipo 1).
Atraviesa la BHE.
Se han desarrollado resistencias e incluso resistencias cruzadas a antivirales de esta familia, en esas situaciones se usa el FOSCARNET.

Question 8

Indicaciones del aciclovir

Answer 8

VHS (genital, mucocutáneo, encefalitis)
VVZ (varicela-zóster)
Inmunodeprimidos (antes y después de trasplantes)
Actividad media/baja frente al VEB
Escasa actividad frente al CMV.

Question 9

RAM del aciclovir

Answer 9

Vía oral: náuseas, vómitos
Vía tópica: irritación
Vía i.v.: neurotoxicidad (cefaleas), nefrotoxicidad, leucopenia→ MÁS TÓXICOS

Question 10

¿Qué es y qué ventajas ofrece sobre el aciclovir el valaciclovir?

Answer 10

PROFÁRMACO del aciclovir: valina + aciclovir (se hidroliza y da lugar al aciclovir).
Mejora la mala biodisponibilidad oral del aciclovir.
* Cuando llega a su sitio de acción, es aciclovir, necesitará ser fosforilado, etc.

Question 11

Farmacocinética de famciclovir-penciclovir

Answer 11

Famciclovir: PROFÁRMACO del Penciclovir (requiere estar en forma trifosforilada)
Famciclovir (vía oral)
Penciclovir (vía tópica)→ análogo similar al aciclovir.
* Mayor vida media intracelular que el aciclovir.

Question 12

Indicaciones del famciclovir-penciclovir

Answer 12

VHS y VVZ: Penciclovir (tto tópico)
Herpes simple genital agudo*
Herpes labial recurrente*
Herpes zoster agudo (VVZ)*
*vía oral

Question 13

RAM del famciclovir-penciclovir

Answer 13

Cefaleas y náuseas

Question 14

Farmacocinética del ganciclovir-valganciclovir

Answer 14

El profármaco es el valganciclovir (mejor biodisponibilidad oral) y da lugar a la forma activa que es el ganciclovir (análogo de la guanina), con baja bd oral, pero puede administrarse oral e i.v.
Administración oral o i.v.

Question 15

Indicación del ganciclovir-valganciclovir

Answer 15

Infecciones agudas por citomegalovirus (CMV) en inmunodeprimidos (tratamiento y profilaxis) para tratar la retinitis y neumonía.
Tiempos cortos, situaciones agudas y complicadas y que no respondan a otro tratamiento (por la depresión medular asociada).

Question 16

RAM del ganciclovir-valganciclovir

Answer 16

Muy tóxico:
- Teratogénico (NO embarazadas).
- NEUTROPENIA grave dosis-dependiente (DEPRESIÓN MEDULAR, es frecuente).
- Encefalopatías (NEUROTOXICIDAD)
- Otros: náuseas, erupción cutánea.

Question 17

Contraindicaciones del ganciclovir-valganciclovir

Answer 17

NO embarazadas (teratogénico).

Question 18

Brivudina

Answer 18

Análogo a la timidina
Indicación: tto del herpes zoster agudo (VVZ)
R.A.M.: náuseas

Question 19

Farmacocinética y mecanismo de la ribavirina

Answer 19

Administración: aerosol o i.v.
Análogo de la guanosina→ necesita activarse en la célula infectada (trifosforilación).
Espectro: virus sincitiales, influenza A y B, herpesvirus y el causante de la fiebre de Lassa (arenavirus).

Question 20

Indicaciones de la ribavirina según vía de administración

Answer 20

Vía oral junto al IFN alfa→ tto de elección de la hepatitis C crónica.
Vía inhalatoria→ bronquiolitis graves infantil por VRS.
Vía parenteral→ en diversas fiebres hemorrágicas. Poco frecuentes, por eso no son importantes las RAM asociadas.

Question 21

RAM de la ribavirina en función de la vía de administración

Answer 21

Vía inhalatoria:
- Erupción cutánea
- Sibilancia transitoria
- Deterioro reversible de la función pulmonar (a/v).
Vía parenteral:
- Anemia hemolítica reversible (dosis-dependiente)
- Reticulosis
- Aumento: bilirrubina, hierro y ácido úrico
Otros: fatiga, tos, erupción cutánea y prurito.

Question 22

Mecanismo de acción del FOSCARNET (análogo de los pirofosfatos y antirretroviral)

Answer 22

Impiden la replicación vírica, inhibiendo de forma selectiva:
- La ADN polimerasa de CMV, VHS y VVZ
- La transcriptasa inversa de retrovirus (VIH) más en desuso, hay otros que son más efectivos.
*No precisa fosforilaciones para ser activo.

Question 22

Mecanismo de acción del FOSCARNET (análogo de los pirofosfatos y antirretroviral)

Answer 22

Impiden la replicación vírica, inhibiendo de forma selectiva:
- La ADN polimerasa de CMV, VHS y VVZ
- La transcriptasa inversa de retrovirus (VIH) más en desuso, hay otros que son más efectivos.
*No precisa fosforilaciones para ser activo.

Question 23

Indicaciones del FOSCARNET

Answer 23

Alternativa a aciclovir en VHS y VVZ
Alternativa a ganciclovir en CMV (retinitis).
*Ante resistencias a estos fármacos o bien por no tolerancia del paciente, suele ser una segunda elección.

Question 24

RAM del FOSCARNET

Answer 24

NEFROTOXICIDAD (reversible y dosis-dependiente⇾ a/v fallo renal agudo)
*Hipocalcemia (tiene efecto quelante), anemia, cefalea, alteraciones GI, fiebre.

Question 25

Clasificación de antivirales no-VIH utilizados en infecciones respiratorias virales

Answer 25

2. Inhibidores de la fijación o penetración
   - Amantidina.
3. Inhibidores de la neuraminidasa
   - Zanamivir.
   - Osetalmivir.

Question 26

Amantidina (mirar tema Párkinson)

Answer 26

Es un fármaco antivírico con propiedades antiparkinsonianas.
Bloquea la proteína viral M2 (implicada en la decapsidación)
Administración oral
Útil en profilaxis y tratamiento precoz (<24h) del virus influenza del tipo A (hay resistencias alrededor del 25-50%).
¡¡¡No activa frente al tipo B!!!

Question 27

Inhibidores de la neuraminidasa: zanamivir y osetalmivir

Answer 27

Inhiben la neuraminidasa de los virus influenza ¡tipo A y tipo B! (solo dentro de las primeras ¡48h! reducen la sintomatología de la gripe).
* Uso en pacientes hospitalizados que pueden padecer una gripe o detectando señales antes de las 48h.
* A veces se pautan después de las 48 h para minimizar el riesgo del paciente.
Inhiben la liberación de los virus
Vía inhalatoria: Zanamivir.
Vía oral: Oseltamivir.
R.A.M. Náuseas, vómitos, diarreas, dolor de cabeza, tos

Question 28

Tratamiento actual de la neumonía por COVID-19

Answer 28

TOZILIZUMAB (controlamos la tormenta proinflamatoria de citoquinas, en dosis única, inhibe el pico de la IL-6) + REMDESIVIR (entre 3 y 5 días aprox).
* No recomendados con hepatopatía grave de base ni sintomatología leve.

Question 29

Clasificación de los fármacos para infecciones virales hepáticas

Answer 29

1. Tratamiento de la hepatitis B
   - Interferón alfa (2a, 2b y formas pegiladas)
   - Lamivudina.
   - Adefovir.
   - Entecavir.
   - Tenofovir disoproxil y telbivudina (condiciones específicas).
2. Tratamiento de la hepatitis C
   - Interferón alfa (como tal o pegilado).
   - Ribavirina.
   - Boceprevir y telaprevir (2011) → triple terapia
   - Simeprevir, daclatasvir, sofosbuvir, etc. (2014)

Question 30

Características principales del IFN alfa (VHB)

Answer 30

2a, 2b, y las formas pegiladas: peginterferón alfa.
Duración del tratamiento→ 3-6 meses.
Tiene una vida media muy corta por sí sola, por eso se crean las formas pegiladas, con la adición de unas cadenas glucídicas que aumentan su vida media.
Actualmente se suele usar interferón con lamivudina.

Question 31

Características generales de la lamivudina

Answer 31

También activo frente a VIH.
Un análogo de la citosina.
Tiene una elevada tasa de resistencias, por ello tiene un uso menos extendido, por eso lo que se hace es usarlo junto al IFN pegilado, de manera que se crea un efecto sinérgico que disminuye las dosis de ambos fármacos, con la disminución de las RAM correspondientes y también de las resistencias.

Question 32

Características generales del adefovir

Answer 32

Se administra en adefovir pivoxil, en forma de profármaco, para mejorar la absorción oral. Reduce la progresión de la infección crónica. Activo frente VHB resistentes a Lamivudina.

Question 33

Características generales del entecavir

Answer 33

Reduce también la progresión de infección crónica.

Question 34

Características especiales del tenofovir disoproxil y de la telbivudina.

Answer 34

Son fármacos en los que el paciente debe cumplir una serie de requisitos:
- Enfermedad hepática compensada, con evidencia de replicación activa, con niveles altos de ALT y evidencia histológica de inflamación activa y/o fibrosis.
- Evidencia de virus de la hepatitis B con resistencia a lamivudina.
- Enfermedad hepática descompensada.
*Tenofovir disoproxil: Hepatitis crónica en adultos.
*Telbivudina: Hepatitis crónica en adolescentes (de 12 a 18 años edad).

Question 35

Clasificación de los antivirales para el tratamiento de la hepatitis C.

Answer 35

• Interferón alfa (como tal o pegilado).
  
  • Ribavirina.
  • Boceprevir y telaprevir (2011) → triple terapia
  • Simeprevir, daclatasvir, sofosbuvir, etc. (2014)

Question 36

Características generales del IFN alfa (VHC)

Answer 36

Generalmente la forma pegilada, para incrementar la vida media.
Más eficaz en pacientes jóvenes sin cirrosis hepática y con baja carga viral.
Se debe a que el paciente suele padecer un síndrome pseudofebril (por eso se usan IFN, para activar al SI).
No muy efectivo por sí solo.

Question 37

Características generales de la ribavirina (VHC)

Answer 37

Amplio espectro de acción.
Los efectos tóxicos a/v obligan a suspender el tto.
Se combina con el IFN para el tratamiento del VHC crónica.

Question 38

¿Cómo y por qué se introdujo la triple terapia en el tratamiento de la hepatitis C?

Answer 38

En 2011, hubo un cambio notable en el panorama terapéutico de la hepatitis C, con el boceprevir y el telaprevir, la primera generación de inhibidores selectivos y reversibles de la proteasa NS3 (proteínas no estructurales).
Se administraban el IFN, la ribavirina y el boceprevir o telaprevir
(TRIPLE TERAPIA EN EL ABORDAJE DE LA HEPATITIS C).
Con el objetivo de evitar o disminuir los pacientes a los que se les retiraba el tratamiento por los efectos tóxicos de la ribavirina.

Question 39

¿Qué cambios se observaron con la introducción de la triple terapia en el abordaje de la hepatitis C?

Answer 39

Mucha mejor tasa de respuesta
Muchas interacciones farmacológicas
Importante perfil toxicológico⇒ obliga a suspender el tto en muchos más pacientes que el tto anterior.

Question 40

¿Cuándo comienza la segunda oleada de fármacos antivirales para el tratamiento de la hepatitis C y qué efectos tuvo?

Answer 40

Nueva oleada de fármacos (2014):
* Simeprevir, inhibidor dual de NS3 y NS4A
* Daclatasvir, inhibidor de la NS5A
* Sofosbuvir, inhibidor de la NS5B
Hay muchísimos más, inhiben distintas proteínas no estructurales.
Tasa de respuesta viral sostenida mayor al 80%.
Comenzaron a combinarse entre sí fármacos. Las recomendaciones se encuentran en guías AEEH/SEIMC de manejo de la hepatitis C.

Question 41

Características y complicaciones del tratamiento con antirretrovirales (VIH)

Answer 41

Son tratamientos complejos (antes eran 5-6 comprimidos al día, con ciertos espacios entre dosis)⇒ Actualmente se han desarrollado COMBOS que han favorecido la adherencia terapéutica.
Son costosos y con efectos adversos (el mayor problema son estos, como la hiperlipidemia, teniendo que tratar también estos efectos adversos) y que tienen una respuesta variable (la carga viral es determinante en la respuesta al tto, así como el recuento leucocitario y el estado del SI).
*Se recomiendan administrarse los antirretrovirales junto a las comidas.

Question 42

¿Cuál es el objetivo principal de los antirretrovirales (VIH)?

Answer 42

Persiguen el control de la carga viral y potenciar la RI⇉ suprimen la replicación del VIH y restauran el número de células CD4+ y la inmunocompentencia del huésped.

Question 43

¿Cómo se denomina a la terapia multifarmacológica utilizada en el tratamiento del VIH?

Answer 43

Este régimen multifarmacológico se conoce como TARGA (tratamiento antirretroviral de gran actividad)⇒ se ha actualizado al término ¡¡¡TAR!!!

Question 44

Clasificación de los antirretrovirales actuales

Answer 44

1. Inhibidores de la transcriptasa inversa:
   - Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y nucleótidos (ITIAN): AZT (zidovudina!!!), 3TC (lamivudina!!!), DDI (didanosina), DDC (zalcitabina), D4T (estavudina), ABC (abacavir!!) y TFV (Tenofovir!!).
   - Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN): Nevirapina!!, Delavirdina , Efavirenz!! y Rilpivirina.
2. Inhibidores de la proteasa vírica: saquinavir, indinavir, lopinavir, atazanavir, fosamprenavir
   tiprenavir, ritonavir (RTV)y cobicistat (COBI).
3. Inhibidores de la integrasa: raltegravir, rolutegravir, bictegravir y elvitegravir.
4. Inhibidores de proteínas de fusión: Enfuvirtida y Maraviroc.

Question 45

Acción y clasificación de los antirretrovirales inhibidores de la transcriptasa inversa

Answer 45

Al inhibir este enzima, interrumpen la elongación de la cadena de ADN, impidiendo la replicación viral:
- Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y nucleótidos (ITIAN): AZT (zidovudina!!!), 3TC (lamivudina!!!), DDI (didanosina), DDC (zalcitabina), D4T (estavudina), ABC (abacavir!!) y TFV (Tenofovir!!).
- Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN): Nevirapina!!, Delavirdina , Efavirenz!! y Rilpivirina.

Question 46

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y nucleótidos (ITIAN): clasificación

Answer 46

AZT: zidovudina¡¡!!
3TC: lamivudina¡¡!!
DDI: didanosina
DDC: zalcitabina
D4T: estavudina
ABC: abacavir¡¡!!
TFV: Tenofovir (análogo de nucleótido)¡¡!!
- Tenofovir disoproxil (TDx)
- Tenofovir alafenamida (TAF)
* Con POTENCIADORES
No aprenderse las abreviaturas

Question 47

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y nucleótidos (ITIAN): CARACTERÍSTICAS GENERALES

Answer 47

Se usan por VÍA ORAL en infección por VIH.
Requieren FOSFORILACIÓN intracelular para adquirir actividad.
Se utilizan COMBINADOS.

Question 48

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y nucleótidos (ITIAN): algunas indicaciones

Answer 48

• Zidovudina y lamivudina→ prevención transmisión vertical (madre-bebé).
• Combinaciones de ITIAN de elección para regímenes de inicio: FTC/TAF o ABC/3TC. Es el TAR de inicio, va cambiando con el desarrollo de la enfermedad.
• TDF puede utilizarse como alternativa a TAF en regímenes que no incluyan un potenciador (RTV o COBI):
  
  • Siempre que se excluya la presencia de alteración renal (riesgo alto de nefrotoxicidad) o de osteopenia/osteoporosis y no existan otros factores que aumenten el riesgo de desarrollarlas.

Question 49

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y nucleótidos (ITIAN): RAM

Answer 49

Por inhibición de la DNA-polimerasa gamma de mamíferos:
- MIELOTOXICIDAD: dosis-dependiente→ Anemia (tto con eritropoyetina).
- Síndrome de LIPODISTROFIA (cada vez menos)*. ABC y TFV menos lipodistrofia.
Redistribución de la grasa, con la cara muy caquéxica, “muy chupada”.
Provocaba un gran rechazo a nivel social.
Molestias GI: náuseas, vómitos, estreñimiento
Cefaleas, insomnio
Acidosis láctea, etc.
TDF: NEFROTOXICIDAD (TAF: menos RAM a nivel renal)→ nuevos combos se usa TAF.
*Estos efectos obligan a suspender el tratamiento en un 20-40% de los pacientes.

Question 50

Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN): CLASIFICACIÓN

Answer 50

Nevirapina ¡¡!!
Delavirdina
Efavirenz¡¡!!
Rilpivirina

Question 51

Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN): características e indicaciones

Answer 51

No requieren fosforilación intracelular para adquirir actividad.
No se incluyen en ninguna pauta de TAR preferente, principalmente por las alteraciones neurológicas asociadas.
Se usan por vía oral en infección por VIH.

Question 52

Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN): RAM

Answer 52

No inhiben la DNA-polimerasa gamma de mamíferos:
- Alteraciones neurológicas ¡¡¡!!!
- Erupciones cutáneas, fiebre, náuseas, cefalea
- Mejor tolerados que los primeros ITIAN desarrollados, pero hay algunos ITIAN mejor tolerados, como el abacavir y el TAF.

Question 53

Clasificación de los inhibidores de la proteasa vírica (IP)

Answer 53

Saquinavir
Indinavir
Lopinavir
Atazanavir
Fosamprenavir
Tiprenavir
Ritonavir (RTV)**
Cobicistat (COBI)**
**Potenciadores de antivirales (también en VHC).

Question 54

Generalidades sobre los inhibidores de la proteasa vírica (IP)

Answer 54

Bloquean la fragmentación de las proteínas víricas y por tanto no pueden formar la cápside vírica.
Se usan junto con ITIN en infección VIH
Tienen elevada barrera genética

Question 55

RAM de los inhibidores de la proteasa vírica (IP)

Answer 55

Síndrome de lipodistrofia* (los nuevos no), con los combos es raro que se desarrolle.
Molestias GI: náuseas, vómitos, estreñimiento
Alteración de parámetros de laboratorio: hiperglucemia, hipertriglicemia e hipercolesterolemia
En el TAR de inicio solo se pueden usar IP cuando van potenciados con RTV o COBI.

Question 56

Clasificación de los inhibidores de la integrasa

Answer 56

Raltegravir
Dolutegravir
Bictegravir
Elvitegravir

Question 57

Generalidades sobre los inhibidores de la integrasa

Answer 57

Son los más utilizados actualmente en los combos (dosis más altas de estos y algo más bajas del resto): muy eficaces, baja toxicidad.
Inhiben la integración del ADN viral en el genoma de la célula huésped.
R.A.M.: Cefaleas, naúseas y diarreas

Question 58

Clasificación de los inhibidores de proteínas de fusión

Answer 58

Enfuvirtida: inhibe la fusión (subcutánea)
Maraviroc: inhibe la entrada (vía oral)

Question 59

Generalidades de los inhibidores de proteínas de fusión

Answer 59

Es un grupo prácticamente en desuso
Impiden la entrada del virus en la célula por fusión.
Indicación: tto de rescate.
Mucho menos usados actualmente.
R.A.M. Reacciones locales y neumonía

Question 60

¿En qué consiste el tratamiento PrEP para el VIH?

Answer 60

Profilaxis preexposición para la pareja VIH-negativa (pareja estable, uno seropositivo y otro no). Muy controvertido, hay pacientes que se tratan para evitar tener los métodos adecuados para evitar el contagio.

Question 61

¿En qué consiste el tratamiento PPE para el VIH?

Answer 61

Profilaxis postexposición al VIH: tomar antirretrovíricos en las 72 h tras sospecha de contagio por VIH.
Ej.: personal sanitario que se pincha con una aguja en el lugar de trabajo.
Incluye servicios de asesoramiento, primeros auxilios, pruebas de detección de VIH y dependiendo del nivel de riesgo, la administración de terapia antirretroviral durante 28 días junto con atención complementaria.

Question 62

Conclusión final sobre los fármacos antivirales

Answer 62

Los antivirales en general mejoran las expectativas y calidad de vida, pero no curan.