Strukturella förändringar vid leversjukdom ✓ Flashcards
Hur kan man makroskopiskt och mikroskopiskt se att levern är drabbad av cirros?
Regenerationsnoduli (ser ut som små knottror på leverns yta)
- Dessa är regenererade hepatocyter som ligger oordnat, dessa kan vara väldigt små och inte alltid ses med blotta ögat.
- Makromolekylär cirros: syns
-
Mikromolekylär cirros: jämnare yta på levern, syns på biopsi.
- Lobulus av hepatocyter med kollagen omringat runt.
- Man skulle också se fibros inne i lobulusen om man skulle zooma in.
Många tänkter att man vid levercirros får färre antal hepatocyter, oftast är det tvärt om! Hurså?
Fibros/cirros i levern
Skada och inflammation kommer leda till att epitel stimuleras till celldelning (levern är epitel).
Man får alltså vid levercirros en kontinuerlig regeneration av hepatocyter som lägger sig oordnat. Denna oordning påverkar leverns funktion.
Problemet är alltså inte för få celler, utan försämring i funktion samt hur oordningen påverkar blödflödet genom levern.
Kronisk regeneration medför också större risk för förändring i genomet och därmed HCC.
I levern finns normalt sätt små mängder av kollagen IV ( i basalmemran), vilket kollagen spelar roll vid fibros i levern?
- *Leverfibros**
- *Kollagen I** och III (finns inte normalt i levern)
- *ECM** är också en del av fibros
Det är den fibros man ser inne i själva noduli mellan hepatocyterna och sinusoiderna (disses rum) som är den funktionellt viktigaste boven vid leverfunktionsnedsättning av fibros. Vilken cell finns i disses spatium och vad är dens funktion?
Stellat celler: dessa lagrar fettlösliga vitamin A
Vad händer med stellatcellen vid kronisk leverskada?
Stellatcellen blir en myofibroblast!
Via två processer efter kronisk leverskada (kan va vilken typ av skada som helst)
- Initiering
- Stellatcellen aktiveras till en myofibroblast pga skadan. Blir skadan läkt så går dessa aktiverade stellatceller i apoptos.
- Perpetuering
- Om skadan fortgår börjar stellatcellen utveckla andra egenskaper istället för att gå i apoptos
- proliferativa egenskaper
- kontraktila egenskaper
- fibrogenes (kollagen syntes och utsöndring)
- oförmåga att bryta ned kollagen (den normala stellatcellen har en bra matrix nedbrytande funktion)
- kemotaktiska faktorer
- Om skadan fortgår börjar stellatcellen utveckla andra egenskaper istället för att gå i apoptos
Vad är det egentligen som aktiverar stellatcellerna?
Stellatcell aktivering
- Hepatocytinnehåll (som läcker vid skada/inflammation osv)
- Kolangeocytinnehåll (som läcker vid skada/inflammation osv)
- Vita blodkroppar (som utsöndrar cytokiner/kemokiner)
- Kuppferceller som redan finns i levern eller andra leukocyter som dras kemotaktiskt till levern.
- Höga halter insulin och leptin
- LPS från gram- bakterier (på eget håll, inte bara via kuppferceller)
Den aktiverade stellatcellen utvecklar proliferativa egenskaper, migrerande egenskaper (de kan flytta sig till andra platser i levern än skadeområdet) samt nedreglera apoptos. Hur orsakar den fibros?
Den syntetiserar och utsöndrar kollagen samt minskar förmågan till att syntetisera MMPs (kollagennedbrytande).
Utsöndrar ökade TIMP-1s (dessa hämmar MMPs)
Migrationen av aktiverade stellatceller gör att detta sprider sig till hela levern.
Vart lagras kollagenet? Vad leder detta till för konsekvenser?
Kollagenet lagras i disses spatium
Detta orsakar
- Mekanisk barriär som förhindrar utbytet av mellan sinusoider och hepatocyter
- Mekanisk kompression av sinusoider från fibros
- Kompressionen bidrar även till att fenestreringarna mellan sinusoiderna upphör. Vilket också försvårar utbytet av näring.
- Mikrovilli destruktion, detta skadar även ytan för utbyte
Är det enbart kompressionen av kollagenet som orsakar kompression av sinusoiderna?
Nej, det sker även en vasokonstriktion i sinusoiderna genom ämnen som utsöndras från de aktiverade stellatcellerna.
Hur ser fibrosstedier ut histologiskt?
Ljusmikroskopisk klassificiering av fibros
Glöm ej att det finns den funktionella fibrosen i disses spatium som man inte ser med i denna klassificering då den är svår att se.
F1: Fibrosen brukar börja runt porta triaderna och centralvenerna
F2: utlöpare av fibrotiska stråk från portatriaderna ut mot centralvener (men inte har nått fram)
F3: några av de fibrotiska septan har nått fram till centralvenerna.
F4 (cirros): total omslutning av delar av hepatocyterna fibros + massiv regeneration av hepatocyterna (lobuli)
Vad är problemet med H&E färgning av leverbiopsi?
Fibros och hepatocyter har typ samma färg
Vilken färg har hepatocyterna respektive fibrosen på denna bild?
Röda hepatocyter
Blå fibros
Vilken är den vanligaste färgningen vid leverbiopsi?
Van gieson färgning
Gul: hepatocyt
Röd: fibros
Cirros = när man hittat minst två regenerationsnoduli i en biopsi (ett fibrosnoduli syns i bilden)
Utöver regeneration och fibros så sker en del vaskulära förändringar i levern vid kronisk leverskada
Vaskulära förändringar
- Kompression: pga fibrosen i disses spatium
- Kontraktion: Utsöndring av vasoaktiva ämnen från inflammationsprocessen och aktiverade stellatceller (flest är vasokonstriktiva, eg Endotelin-1 och VEGF)
- Tromboser: Dessa leder till ökad resistens i blodflödet genom levern, kan tillomed bli stopp i vissa delar av levern. Detta kan leda till mikrotromboser (som sker vid all form av stas).
- Neoangiogenes: Motverka mikrotromboser och hypoxi via rekanalisering och neoangiogenes (dessa är tyvärr kappilärer och ej sinusoider). Detta bidrar till ÖKAD resistens.
Problemet med leversjukomar är att symptomen ofta inte uppstår förrän man når dekomenserad cirros. Det är därför viktigt att hitta patienter långt innan de kommer in och söker för dessa symptom.
Efter när i förloppet brukar det kunna gå framått i förloppet trots att man ger adekvat behandling?
Efter att man uppnått kompenserad levercirros så kan man gå vidare med komplikationer och dekompenserad levercirros trots att man ger adekvat behandling.
Hur kan man försöka utreda om det föreligger cirros eller inte?
Man lägger ihop nedanstående undersökningsfynd och bedömer utifrån dessa tillsammans framtida handläggning.
Laboratoriefynd (funktionsparametrar)
Måste ha uttalad nedsättning i levern för att dessa ska märkas, därför är de okänsliga i tidiga stadier av fibros och tillomed kompenserad levercirros.
- Bilirubin ↑
- Albumin ↓
- Pga dels syntesdefekter, och dels mekaniska hinder som hämmar utbyte av proteiner
- TPK ↓
- - sjunker pga att trombopoeietin bildas av hepatocyterna samt att de sjuknder i cirkulationen pga portal hypertension med stor mjält (då fastnar trombocyter här).
- PK (INR) ↑
- K-vitaminberoende faktorer, uttalade fibrotisering i levern leder till att syntes av koagulationsfaktorer minska och därmed ökar PK.
Elastografi
Fibroscan, tar nästan 5 minuter. Denna mäter leverns hårdhet (hård lever = fibrotisk lever, mjuk lever = icke fibrotisk)
Denna har massa felkällor, eg att man precis har ätit (detta ökar tätheten då blodflödet genom GI ökar).
Men värden under 8 kPa kan man utesluta F3/F4 med 90%.
Radiologiska fynd
Ultraljud/DT/MR kan se noduli, men de kan va så små att de inte syns. Man kan däremot ibland påvisa tecken på portal hypertension (ascites, kollateraler, stas, splenomegali, vidgad v. portae)
Leverbiopsi (sista handsval)
Man kan råka träffa fel, eg mitt i ett nodulus och därmed få en falsk för låg fibrosgradering.
