Kolorektalcancer ✓

Question 1

Kolorektal cancer kan delas upp på flera sätt, bl. a sporadisk cancer och ärftlig cancer. Vilka är de sporadiska respektive ärftliga kolorektal cancrarna?

Answer 1

Sporadisk (95-97%)

1. Koloncancer - 60% av sporadisk
2. Rektalcancer - 40% av sporadisk
3. Appendixcancer - ovanligt
4. Analcancer - kommer från hudceller och har därför en annan utveckling och behandling, diskuteras ej i denna föreläsning

Ärftlig (3-5% av total kolorektalcancer)

1. Koloncancer
2. FAP (familial adenomatous polyposis)
3. HNPCC/lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer)

Question 2

Tumörer utvecklas från benigna till maligna förändringar genom en serie mutationer över tid som bygger på den genetiska instabiliteten och gör klonen mer och mer mottaglig för nya mutationer, kolorektalcancer är ett bra exempel på detta. Varför ökar cancerincidensen med ålder?

Answer 2

Mutationerna blir en matematisk konsekvens av andelen celldelningar som kroppen går igenom, ju fler celldelningar som görs desto större risk att det blir fel någonstans och uppstår mutation.

Medelåldern för insjuknande av kolorektal cancer i sverige är 69 år. Överlevnaden ligger på mellan 60-70% och har blivit bättre genom åren pga bättre kirurgi, cellgiftsbehandling och hälsa.

Question 3

Vad kallas mutationer som skapar en tillväxt fördel?

Answer 3

Driver mutationer, tillväxt fördelen kan vara så pass liten som 0.4% i jämförelse med andra celler, men detta räcker för att skapa en mut driver gene.

Question 4

Passenger mutationer är huvuddelen av alla mutationer och de sker preneoplastiskt vid normal tillväxt, vad innebär passenger mutationer för utvecklingen av tumörer?

Answer 4

Dessa sker ofta där det inte kodar för proteinsyntes och påverkar därav inte neoplasier och cancer.

Question 5

De flesta mutationer i en tumör kommer tidigt i förloppet, men det är de sena som ofta gör den till en cancer. Hur många mutationer säger man krävs för att de ska bildas en solid tumör?

Answer 5

Det ska ske ca 8-10 mutationer, men de vanligaste tumörerna har ca 30-60 muterade gener.

95% av dessa mutationer är enkla baspars substitutioner (SBS)

Question 6

Det finns ca 20 000 proteinkodande gener och ca 300 000 mutationer. Hur många av dessa gener är mut-driver genes, tumör suppressor gener och onkogener?

Answer 6

• Mut-driver genes: 125
• Tumörsuppressorgener: 71
• Onkogener: 54

Och det räcker med 5-8 mutationer för att utveckla en cancer

Question 7

Vad är proto-onkogener och onkogener?

Answer 7

Proto-onkogener: är en gen som normalt stimulerar till tillväxt

Onkogener: är en muterad proto-onkogen som ger upphov till cancer

Question 8

Vad är tumörsuppressorgener?

Answer 8

Tumörsuppressorgen: gen som normalt bromsar tillväxt, om denna muteras eller slås ut så kan det leda till ohämmad celltillväxt

Question 9

Vad är amplikationer och translokationer?

Answer 9

Amplikationer: En typ av mutation när en gen får upp till hundra kopior (istället för de normala 2)

Translokationer: När delar på kromosomer byter plats (98.5% av alla gener är inte proteinkodande, sker det här i “genöken” så ger det ingen tumör effekt, men sker det i proteinkodande delar så kan det ge upphov till onkogener)

Question 10

Vad är deletioner och trunkeringar?

Answer 10

Deletioner: när en del av kromosomen eller dna sekvensen förloras, man kan då råka tappa viktiga funktioner som eg bromsande gener eg Tp53 som har en skyddande effekt genom att inducera apoptos vid DNA-skada.

Trunkeringar: förkortning av en kromosom, man kan då tappa promotor genen till en tumörsuppressorgen exempelvis.

Question 11

Nämn tre sätt mutationer kan påverka celltillväxt, samt ge exempel på mutationer som orsakar denna typ av påverkan.

Answer 11

APC: tumörsuppressorgen som normalt skyddar mot koloncancer och mutation i denna orsakar FAP. Mutation i denna beror ofta på trunkerat protein.

KRAS/BRAF: onkogener, styr cellproliferering och celldöd

MLH1/MSH2: gener som ökar risk för hereditär HNPCC

Question 12

Vilka 3 huvudvägar leder till instabilitet i genomet?

Answer 12

Kromosom instabilitet, CIN (adenoma-carcinoma pathway)

Mikrosatellitinstabilitet, MSI

Epigenetisk instabilitet, EPI

Question 13

Kromosom instabilitet via adenoma-carcinoma pathway (CIN), är en väg som är känd i ca 20 år. Beskriv denna väg till instabilitet!

Answer 13

Stegvis progression av genetiska förändringar från normal slemhinna till adenom och sist cancer, här finns alltid med en tidig aktivering av APC genen och därefter så kommer en aktivering av proto-onkogenen K-ras.

Efter dessa så späds det på med fler mutationer som i p53, PIK3CA och LOH (loss of heterozygosity).

Question 14

Vilka typer av cancer kan de tre instabilitetsvägarna leda till var för sig?

Answer 14

Question 15

I normal kolonmukosa så ligger stamcellerna längst ner i kryptorna och differentierar sedan upp till lumen där de sedan avstöts och går i apoptos, hela processen tar ca 5-7 dagar. Hur skyddas stamcellerna och vad händer om de skadas i DNA?

Answer 15

Stamcellerna skyddas genom att de ligger längst ned i kryptorna under ett ordentligt lager av mucus, vid DNA-skada i stamceller så programmeras de att gå i apoptos snarare än reparation.

Question 16

APC genen är en tumörsuppressorgen som oftast muteras genom trunkering, och leder till CIN pathway (adenoma-carconoma pathway). Denna väg kan leda till spontan kolorektalcancer och FAP, ej HNPCC. APC fungerar via wnt-signalvägen, beskriv denna väg.

Answer 16

Normala APC-genen bryter ned catenin. I den muterade genen kommer catenin att ansamlas och hindrar cellen från att migrera upp till ytan och stötas av och gå i apoptos. Istället ackumuleras odifferentierade stamceller i kryptan och leder till ett adenom som ger upphov till makroskopisk polyp i tarmmukosan. Muterade APC-gener gör alltså att celler får skydd från apoptos genom att ligga kvar under mucus skydd, samt tillväxer.

Question 17

Hur kan en polyp och cancer i kolon se ut?

Answer 17

Första bilden visar en polyp med yta som liknar tarmslemhinnan vilket innebär att den är tidig i utvecklingen, om stjälken på denna är tydlig kan man skära bort den med en snara och bota patienten. Fortsätter utvecklingen skapas det en cancer som syns på nästa bild, här är cellytan annorlunda än mukosan, samt att mukosan inte är skyddad mot omgivningen och leder till blödning och att celler stöts ifrån. Blod i avföring leder till mörk avföring, som kallas för melena och är ofta orsaken till att tumören upptäcks.

Question 18

Hur kan CIN i de olika mutations stadierna se ut mikroskopiskt?

Answer 18

APC: tillväxten går inte ned i mukosan, utan bildas på toppen av slemhinnan

K-RAS: adenomet växer mer och får en stjälk för att uppnå en näringstillförsel, atypiska celler vandrar inte ned hela vägen på stjälken, därav går den att slyngas bort.

PI3K, p53, osv: cancer med atypiska celler som inte respekterar basalmembranet.

Question 19

Vad är K-RAS för gen?

Answer 19

K-RAS är gener som styr cell proliferering och celldöd, denna är muterad i 40% av spontan kolorektal cancer. K-RAS för över signaler från EGFR och muterar man K-ras så blir den konstitutivt aktiv och läkemedel mot EGFR fungerar då inte. Därför vill man ofta analysera om det förekommer mutation i K-RAS eller inte.

I adenoma-carcinoma sekvensen så kommer K-RAS mutationen efter APC mutationen och leder till ytterligare accelerering av processen.

Question 20

Vad gör Tp53 genen?

Answer 20

Tp53 stoppar celldelning vid fel i DNA-replikation, om cellen inte lyckas laga DNA-skadan så orsakar p53 apoptos. Om p53 inaktiveras så kommer celldelning med DNA-skada inte att hämmas och muterade celler kan då fortsätta att dela sig ohämmat. Denna kommer sent i tumörutveckling och man tror att det är denna som driver adenomet att utvecklas till cancer.

Question 21

Senare tillkommer mutationer i LOH genen och DCC genen, vad gör dessa?

Answer 21

LOH:

DCC: tumörsuppressorgen, mutation i denna gör att celler som närmar sig ytan på mukosan inte längre går i apoptos.

Question 22

FAP är en hereditär tumörform som beror på mutation i APC genen och utgör ca 1% av all kolorektal cancer, det är ett ärftligt syndrom men 30% får sina mutationer spontant och saknar därmed hereditet. Vad skiljer denna tumör från andra ur patientsynpunkt?

Answer 22

Det är oftast unga patienter som får denna, den leder till en kraftig utväxt av polyper i hela kolon (mer än 100 polyper), hos en normal person i 80-års ålderna kan man se 3-4 polyper.

Question 23

Mikrosatellitinstabilitet (MSI) och mismatch repair pathway (MMR) är en annan mutationsgång som kan leda till tumörutveckling. Vad är mismatch repair?

Answer 23

Under normal cellreplikation läser DNA polymeras av en intakt DNA sträng och använder den som mall för att skapa en kopia, ibland så gör DNA polymeraset fel och den har därför en funktion som tittar bakåt för att leta fel, hittar den ett fel så använder den ett endonukleas för att plocka bort biten. Detta kallas för mismatch repair. Detta ger upphov till MSI.

Question 24

MSI är den uteslutande orsaken till lynch syndrom (HNPCC), MSI kan också orsaka sporadisk cancer, med hur stor andel av sporadisk cancer beror på MSI?

Answer 24

15-20%

Question 25

Lynch syndrom är en ärftlig cancerform och ger upphov till ca 3-5% av all kolorektal cancer i sverige. Den är ärftligt dominant pga mutation i flera MMR gener (man kan drabba många olika gener, men de ger samma mutation). Hur stor risk har man att få kolorektal cancer om man har denna mutation?

Answer 25

60-80% risk

Question 26

Vad är mikrosatelliter?

Answer 26

Short tandem repeats, små enheter av DNA som finns repetitivt i DNA strängen. Felkodas dessa i samband med att man har defekt MRR så kommer man ansamla mikrosatelliter som sedan ackumuleras och ger upphov till MSI. Inträffar detta i en proteinkodande region så kan de ge upphov till ett felaktigt kodande i genen.

Question 27

Ger lynch syndrom enbart koloncancer?

Answer 27

Nej, den kan ge cancer i många olika organ. Livmoder, äggstockar, urinvägar, pankreas, duodenum osv.

Question 28

Epigenetiska mutationer är också en mekanism som kan leda till spontan kolorektalcancer, denna handlar inte om en förändring i DNA sekvensen utan förändringar i genuttryck. Hur leder denna till utveckling av kolorektalcancer?

Answer 28

Man påverkar genuttrycket genom metylering, detta styr promotorn som sitter framför varje gen. Denna kan påverkas av miljöfaktorer som kost, motion och stress och styr uttrycket av gener i olika grader.

Question 29

Epigenetiska förändringar beror på metylering av en gen i promotorregionen, detta leder till att uttrycket av genen inaktiveras. Vilka gener brukar drabbas av detta som kan orsaka tumörutveckling?

Answer 29

Tumörsupressorgener tystas på detta sätt som kan leda till tumörutveckling. Man tror att denna är en relativ vanlig orsak för utveckling av kolorektalcancer.

Question 30

Hur kommer det sig att EPI inte ger upphov till ärftliga cancrar?

Answer 30

Epigenetiska förändringar påverkar fenotypen hos den enskilda individen och inte DNA sekvensen och ger därför inte upphov till en ärftlig förändring, dessa förändringar programmeras bort i könsceller. För att epigenetiska förändringar ska kunna ärvas vidare så måste förändringarna ske i könscellerna (nedärvning av förvärvade egenskaper).

Question 31

Varför fungerar inte EGFR riktade läkemedel vid KRAS eller BRAF mutationer?

Answer 31

Man brukar använda TKI för att hämma muterade EGFR receptorer. Ligger mutationen ett steg nedåt dvs i KRAS eller BRAF så funkar inte dessa.

Question 32

Vad krävs för att en tumör ska kunna metastasera?

Answer 32

En cancercell måste kunna lämna sin klon, passera basalmembranet och ha en förmåga att ta sig in i kärl/lymf bana samt därefter överleva kroppens immunsystem i blod/lymfa och sen ta sig ut ur kärlet och in i ett nytt organ samt där kunna starta en ny klon och tillväxa. Det krävs årtionden att ansamla alla mutationer som krävs för att åstadkomma detta. Varje tumör släpper ut många celler i blod och lymfa, de har kort överlevnad och endast en liten del har kanske förmågan att metastasera.