IBD inflammation Flashcards
Det finns ofta förändringar i tarmens immunförsvar vid inflammatorisk tarmsjukdom, hur vet kroppen att en sjukdomsalstrande är sjukdomsalstrande och bör attackeras?
Kroppen vet om den är främmande (består av strukturer som inte finns i våran kropp)
- Men det finns också mycket främmande vi kommer i kontakt med som inte leder till inflammation (föda, luftvägar), därför måste det främmande också uppfattas som farligt, detta görs via PAMPs
- Virus/bakterier har komponenter som aktiverar immunsystemets celler att utsöndra farosignaler, dessa kallas för pamps och binder till TLR/NLR.
När pamps binder in till TLRs i ACP så uppreglerar de B7 receptorn som binder in till CD28 på naiva T-cellen samtidigt som den presenterar antigenet, och krävs för att få T-cells svar.
Det är viktigt att T-celler och antigenpresenterande-celler (men även B-celler, dock inte lika viktigt), utvecklar en tolerans så vi inte angriper saker som inte borde. Beskriv perifer tolerans.
APC ligger vilande i kroppen utan stimuli och kan då inte aktivera T-celler. Krävs att de aktiveras av pamps/damps och uppreglerar B7 för att T-cellerna ska aktiveras och ge ett t-cellssvar
Tarmen är en immunologisk paradox, vad menas med detta?
Här ska immunsystemet samsas med mycket främmande ämnen i närvaro av mycket farosignaler
Beskriv tarmens naturliga immunitet?
Mukus (bakterier fastnar här och hindras att ta sig till epitelceller)
- Denna kan förändras hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom (glesare eller tunnare)
Epitelceller (PRRs sitter på undersidan av epitelcellerna och känner igen PAMPs), nöts även bort.
Paneths celler (producerar DEFENSINER som bryter ned och avdödar bakterier, finns fler AMP samt olika typer av defensiner beroende på var i tarmen man är)
Vi har tre typer av plasmamembran bundna receptorer för att känna igen mikrober och mediatorer som talar för infektion. Vilka?
7 a-helical transmembran receptorer: känner igen MEDIATORER i lumen som utsöndras direkt av bakterier eller på grund av bakterierna i en proinflammatorisk miljö (ej PRR)
Toll-like receptors: PRR
Mannos receptor: reagerar på mannos men räknas ej som PRR då den enbart känner igen bakterier som har mannos på ytan och inte alla typer av bakterier.
Hur ser uttrycket av PRRs ut specifikt för tarmen?
Tarmen har NLRs inuti epitelcellerna, TLRs som sitter under epitelcellerna och lite mindre mängd TLRs i dendritiska celler i lamina propria också.
Perifer tolerans byggde mycket på det faktum att T-celler kräver att APC förutom att enbart visa upp antigenet även visar upp B7 för att få respons. Hur ser det ut med perifer tolerans i tarmen?
APC är mindre alerta i tarmen, troligtvis pga att de inte har lika mycket PRRs vilket leder till lägre utsöndring av IL-6 och TNF.
bild två visar att tarm makrofager inte utsöndrar TNF i samma grad som makrofager från benmärgen
Vad har patienter med crohns sjukdom ofta mutationer i?
Mutationer i NOD-2 ger sämra produktion av defensiner vilket gör det lättare för bakterier att ta sig igenom epitelet.
- beror på NFkb signalering defekt, leder till inflammation när bakterier tar sig igenom vävnaden till immunförsvaret under. Kan även leda till apoptos vilket gör det ännu enklare för bakterier att ta sig in.
MUC-gener, slem består muc-strukturer och är mekanismen för uppbyggnad av dessa störd kan man få förstört slemlager.
MAG12, reglerar tarmens genomsläpplighet. Mutation här kan leda till nedbrytning av tightjunctions.
Det finns en speciell typ av signalering som kan vara störd vid crohns som inte har något med genetik att göra. Vilken?
Peyerska plack är ansamling av immunceller som är viktiga för tarmens försvar och finns ffa distala ileum, och täcks utan folikkelassocierat epitel.
Detta innehåller M-celler som är specialiserade för att ta in antigen och bakterier, men vid crohns så utnyttjar elaka bakterier denna för att ta sig in genom barriären. Då aktiveras immunceller och TNF-a utsöndras (TNF-a har påverkar tight junctions) och ger ökad permeabilitet.
Aftösa sår finns ofta över dessa områden.
Vid crohns så är det follikellassocierade epitelet stört, vid UC finns det en annan störd signaleringsmekanism. Beskriv!
Sämre mukus lager → ökad permeabilitet → ökad intag av bakterier → aktivering av makrofager som utsöndrar inflammatoriska cytokiner som aktiverar dendritiska celler med utskott uppmot tarmlumen. Då kan de dendritiska cellerna reagera på komensaler och aktivera naiva T-celler som blir Th2-celler, dessa aktiverar NK-celler som utsöndrar IL-13 och 15 som har en direkt effekt på tightjunctions.
Ond cirkel.
Hur kan neuro-immun signalering leda till störd tarmbarriär?
Stress → substans P
Substans P binder in receptorer på eosinofiler.
Eosinofiler aktiveras och sänder ut granula
- CRH (corticotropin releasing hormone)
- Aktiverar mastceller och får dem att utsöndra proteaser, histamin, cytokiner och kemokiner.
- Drar till sig inflammatoriska celler och orsakar vävnadsförändringar som ökar vävnadspassage och aktivering av MC och Tc
- Aktiverar mastceller och får dem att utsöndra proteaser, histamin, cytokiner och kemokiner.
Cytokinmiljön i tarmen avgör vilken isotyp det blir vid Ak bildning. IgA är icke-inflammatoriska, vad gör de?
Inhiberar bakteriell kolonisering
Förhindrar passage av toxiska antigener
Komplex kan förhindra rekrytering av neutrofiler, monocyter och eosinofiler.
Klassbyte mot IgA kan ske på två olika sätt i tarmen, hur?
T-cellsberoende IgA klassbyte
T-cellsoberoende IgA klassbyte
Vid inflammatorisk tarmsjukdom så kan det bildas IgG istället för IgA, snälla bakterier med flaggeliner kan då leda till inflammatoriska svar.
Vilken cytokin/cell gör att man utvecklar oraltolerans?
Man tror Treg ligger bakom fenomenet till oraltolerans.
Vi får alltså tolerans tackvare att dendritiska cellerna presenterar antigenet för T-cellerna, hur kan det bli vid en ökad permeabilitet?
Om de går själv till lymfkörtel och tas upp av APC för presentation så kommer det istället bildas Th2 som utsöndrar cytokiner (4, 5, 13), som gör att B-celler istället sen producerar IgG ak istället för IgA som aktiverar MC.
