Översikt leversjukdom ✓ Flashcards
Leversvikt kan bero på akuta eller kroniska orsaker, vad skiljer en akut lever svikt från kronisk?
Leversvikt
Akut leversvikt: en tidigare leverfrisk individ utvecklar uttalad nedsättning av leverfunktion inom 6 månader av leverskadans uppkomst.
- Eg inflammation med eller utan nekroser i leverparenkymet, som man kan få eg vid intagande av toxisk ämne som paracetamol överdos.
- Dessa ger nästan alldrig upphov till cirros, det går för snabbt för att få cirros.
Kronisk leversvikt: Orsakas av cirros, vilket uppkommer som en ospesifik reaktion på långvarig haptocellulär skada. Skadan kan alltså orsakats av olika processer.
Levern är ett av de viktigaste organen i kroppen och involverad i väldigt många olika saker, vad uppstår för komplikationer direkt till följd av leversvikt och indirekt?
- *Direkta komplikationer:**
1. Glukosmetabolismen (glukoneogenes och glykogenolys) - Bildar glukos från glukoneogenes eller glykogenolys och frisätter den till cirkulationen så att vi behåller blodsockernivån konstant. Frisättning kan göras i levern tack vare glukos 6-phosphatas som tar bort fosfat från glukos så det kan lämna cellen och frisättas i cirkulationen.*
-
Elimination/detoxifikation
- Kvävehaltiga föreningar (aminosyror): bildar urea
- Endogena toxiska ämnen
- Exogena toxiska ämnen -
Proteinsyntes
Albumin, koagulationsfaktorer och complimentfaktorer
Indirekta komplikationer som uppkommer sekundärt till nedsatt leverfunktion:
CNS, njurar, immunförsvar, koagulationssystemet, kardiovaskulära systemet, GI systemet, endokrina systemet
Hur ser ett förlopp leversvikt ut som orsakas av kronisk leversjukdom (cirros) ut?
1. Man drabbas av kronisk leversjukdom till följd av skada (virus, alkohol, fettlever, autoimmunitet, läkemedel)
2. Lever fibros F1-F3: behandlar man inte den kroniska leversjukdomen i tid så börjar man utveckla fibros.
3. Kompenserad lever cirros F4: vissa komplikationer uppstår som eg protal hypertension.
- här tillkommer ökad risk för att utveckla primära maligniteter i levern (HCC)
4. Dekompenserad lever cirros: ascites, blödande varicer, hepatisk encefalopati, bakteriella infektioner.
5. Levertransplantation eller död
Vilka leversjukdomsgrupper anses vara vanligaste orsak till kronisk leversjukdom (7st)?
1. Alkohol leversjukdom: dominerande orsak i västvärden (50%)
2. NAFLD: 20-30%
3. Kroniska virala hepatiter B & C: ca 1/3 av hep C utvecklar cirros
4. Ärftliga metabola sjukdomar: hemokromatos, AAT-brist, wilsons sjukdom
5. Autoimmuna leversjukdoamr: AIH, PBC, PSC
6. Kronisk leverstas: eg vid grav hjärtsvikt eller tromboser i levern.
7. Läkemedel: paracetamol, methotrexat, amiodaron, vitamin A
Vad är mekanismerna bakom alkohol leversjukdom?
Ethanol metaboliseras i kroppen
1. Absorption: liten molekyl som är oändligt lösligt i vatten samt aktivt löser sig i fett. Den absorberas från mag-tarmkanalen utan receptor genom att passera via cellmembran. Ytan avgör därför absorptionen och tunntarmen är den största ytan vi har i GI kanalen (villi, micro villi, plicae cirkularis). Når ethanolen tunntarmen kommer alltså absorptionen påverkas påtagligt, har man en snabb magsäckstömning som när man inte har mat i den så kommer alkoholen snabbt nå tunntarmen och absorberas. Om man har ätit kommer magsäckstömningen inte vara så snabb och vi får en långsamare frisättning av ethanol till blodet då den passerar magsäckens mindre yta istället. Då hinner levern metabolisera alkoholen som når levern bättre (första passage metabolismen) och därmed släppa ut mindre i systemkretsloppet. Magsäcken har också enzymet alkoholdehydrogenas som verkar sålänge ethanolen ligger i magsäcken.
2. Distribution: Ethanol löser sig oändligt mycket i vatten, så ju mer vatten det finns i kroppen destu större kommer distributionsvolymen bli. Alkoholen blir alltså mindre koncentrerad i större vattenvolym.
3. Elimination: Det är denna som skademekanismerna för alkohol är starkt kopplat till. Elimineras på 3 sätt:
-
Enzymatisk oxidering (90-95%)
- Ethanol → acetaldehyd → acetat (via alcohol dehydrogenas, ADH) och sen aldehyd dehydrogenas, ALDH). ADH är aktivt vid lägre koncentrationer.
- Vid denna reaktion förbrukas NAD och NADH bildas
- Acetaldehyd är toxiskt
-
MEOS aka Cyt P450 (CYP2E1), samma enzym som metaboliserar paracetamol. Detta system är inducibelt, hög konsumenter får snabbare metabolisering då mer alkoholkonsumption ger mer enzym i hepatocyterna, det tar en vecka utan alkohol att normalisera enzym mängderna.
- Problemet med när det här systemet att ta bort alkohol är att det bildas skadliga produkter (superoxidanjoner, väteperoxid, hydroxyradikaler, hydroxyetylradikaler)
- CYP2E1 är aktivt vid mycket högre koncentrationer än ADH.
- Ethanol → acetaldehyd → acetat (via alcohol dehydrogenas, ADH) och sen aldehyd dehydrogenas, ALDH). ADH är aktivt vid lägre koncentrationer.
- Konjugering till glukuronsyra och utsöndras via urinen
- Utandningsluft och svett
Hur mycket ethanol finns i ett standarglas alkohol? Hur ser olika enheter ut i olika alkoholvarianter?
12 gram ethanol
Hur mycket alkohol kan man dricka utan att få leverskada?
Varierar stort mellan individer, 15-20% av alkoholöverkonsumenter utvecklar svår leverskada
Kvinnor är känsligare för alkohol och leverskada än män
Hur ser en leverns utveckling ut med långvarig alkoholöverkonsumption?
0-30% har en normal lever
60-100% har en leversteatos (leverförfettning = fettsyra inlagring i hepatocyterna), av dessa får vissa
- Steatohepatit (tillkomst fibros och inflammation)
- Perisinusoidal fibros (fibros utan inflammation)
- Steatohepatit och perisinusoidal fibros kan sedan utvecklas till cirros (10-15% av de som överkonsumerar alkohol)
Majoriteten av alkoholöverkonsumerarna får steatos (90% >60gr dagligen). Kan levern återhämta sig från steatos vid abstinens?
Hos de flesta återhämtas levern från steatos efter 4-6 veckor abstinens, men hos 5-15% så progresserar den mot fibros/cirros ändå.
30% risk för cirros vid fortsatt bruk efter man har fått steatos.
Varför får man fettlever (steatos) från alkoholkonsumption?
Olika orsaker
- Alkohol ökar kvoten NADH/NAD+: NAD behövs för betaoxidationen, så brist leder till mindre intracellulär nedbrytning av fettsyror.
- Alkohol ökar tillförseln av lipider till levern från tunntarmen
- Ökad mobilisering av fettsyror från fettvävnaden
- Ökat upptag av fria fettsyror från levern
Orsaker i hepatocyterna
Ökad lipogenes och minskad beta-oxidation
- Alkohol kan påverka en del transkriptionsfaktorer som leder till ökad fettsyrasyntes.
Hämmar AMPK så ACC ökar (skapar fettsyror)
- Minskad beta oxidation för att ethanol minskar bildning av enzymerna som krävs (så ej bara pga NAD+ brist). Minskar CPT-1 (transporterar in fettsyror till mitokondrien)
Steatosen av alkohol beror orsakerna som från det föregående kortet, dessa orsaker kan i sig påverka cirros. Men det finns även andra orsaker till levercirros vid alkohol konsumpotion. Vad är anledningarna till cirros vid alkohol överkonsumption?
Oxidativ stress
Acetaldehyd (bildas från etanol via ADH): denna kan via kovalenta bindningar bilda kortlivade föreningar eg malondialdehyd som kan peroxidera lipider i cellmembranen och oxidera nukleinsyror i hepatocyterna.
Ökad mängd NADH: stör redox potentialen i mitokondrierna, detta leder till ökad bildning av superoxidanjoner.
CYP2E1 (aktiveras vid större mängder alkohol): metaboliserar alkohol genom bildning av superoxidanjoner och hydroxyradikaler osv.
Immunologiska mekanismer (bidrar till inflammation)
Alkohol ökar tarmpermeabiliteten då det är skadligt för cellmembranen: levern utsöndras då för mer bakterier/endotoxiner.
- Lipopolysackariderna från gram- binder till CD14 på kuppfer celler - leder till aktivering av stellat celler som bidrar till kollagensyntes → fibros i levern.
- NF-kB aktiveras också som leder till ökad produktion av TNF-a, IL-6, TGF-b.
Acetaldehyd och molondialdehyd: dessa är inte bara oxidatid utan har även tendens att binda till lysinrester i hepatocyters membranproteiner. Dessa föreningar tillsammans (komplex) kommer kroppen känna igen som kroppsfrämmande och vi får ett immunologiskt angrepp mot hepatocyterna då T-celler aktiveras och antikroppar bildas.
Varför drabbas vissa mer än andra av leverproblem vid alkoholkonsumption?
Genetiska faktorer
Polymorfism i generna som kodar för enzymer (olika aktivitet i enzymerna beroende på isotypen)
- ADH: om ökad bildar man mer acetaldehyd
- ALDH: om långsamare rensar man bort acetaldehyd saktare
- CYP2E1: hos vissa induceras det vid lägra koncentrationer
Könsskillnader
Kvinnor löper i allmänhet ca dubbel så stor risk att utveckla alvarlig alkoholleversjukdom
- Mindre distributionsvolym (mindre kroppsvolym och mer kroppsfett)
- Lägre halt av ADH i magsäcken (?)
- Östrogen
- ökar tarmpermeabiliteten
- ökar uttryck av CD14 på kuppfer celler
- ökar uttryck av osteopontin i levern (kemotaktiskt för vita blodkroppar)
Konsumentmönster
Konsumptionsmönster spelar roll, man får ökad risk om man dricker
- Dricker mest på fastande mage: når levern på kortare tid och man får högre koncentration vilket leder till CYP2E1 aktivering
- Öl/sprit ger ökar risk över vin
- Dagligt intag är farligare än att enbart dricka på helgen (om man inte bingear på helgen då det aktiverar CYP2E1)
- Kaffe verkar ha skyddande effekt mot alkoholleverskada tack vare dess antioxidativa egenskaper
Andra leversjukdomar
Har man andra sjukdomar blir kombinationen av alkohol också ännu farligare.
- Hepatit C
- Hemokromatos
- NAFLD
Vad krävs för diagnosen NAFLD?
NAFLD
- Steatos (fettinlagring bevisat av bild eller histo)
- Uteslutit sekundära orsaker till steatosen
- Alkohol
- Man 210gr/v
- Kvinna 140 gr/v
- Andra leversjukdomar (hepatit C, wilsons)
- Läkemel
- Massa annat
- Alkohol
Vad driver NAFLD utveckling av? Hur ser utvecklingen mot NAFLD ut (spektrum av NAFLD)?
Insulinresistens
NAFLDs karriär
- NAFL: steatos
- NASH: non alcoholic steato hepatitis
- Cirros
- HCC
Ser exakt ut som vid alkoholleversjukdom, men mekanismerna bakom skadorna är helt annorlunda.
Hur stor andel av befolkningen uppskattas ha NAFLD och dess stadier?
25%: har NAFLD
5%: har NASH
1%: har cirros pga NAFLD
Varifrån kommer den ökade mängden fett till hepatocyterna vid NAFLD?
Vart kommer fettet i levern från?
- 15% av fettet kommer från kosten
- 60-80% av fettet i levern kommer från fettväven (ffa intraabdominell fettväv)
- Ökad frisättning av fria fettsyror sker pga ökad aktivitet i HSL.
- Insulin är en viktig hämmare av HSL.
- Vid insulin resistens har man i början höga halter av insulin för att kompensera mot den perifera resistensen. Man har också ofta en samtida hyperglycemi pga insulinresistensen.
- ⬆ Glucos och ⬆ insulin inducerar produktion av transkriptionsfaktorer som ökar lipogenesen och en minskad B-oxidation (som vid alkohol)
- Ökad frisättning av fria fettsyror sker pga ökad aktivitet i HSL.
Leverteatos vid insulinresistens sker pga ökad lipogenes och minskad B-oxidation som sker till följd av ⬆insulin och ⬆glukos (vid insulin resistens), samt ökad frisättning av fett från fettceller till blodet. Hur kan det utvecklas vidare till inflammation och fibros vid NAFLD?
Olika teorier
- Ändrad bakterieflora och ökad tarmpermeabilitet pga insulinresistens → endotoxin binder kuppferceller på CD14
- Patienter med insulinresistens har ökad mängd inflammation ffa i intraabdominella fettväven, cytokinerna som bildas här når levern via portablodet och aktiverar stellat celler.
- Ökad fett i hepatocyterna leder till spontan lipidperoxidering, höga mängder fett = ökad mängd lipidperoxidering som skapar fria syreradikaler.
Beskriv järnmetabolismen kortfattat
- Järn (Fe2+) absorberas ffa i duodenum via DMT1 → går sedan ut ur hepatocyten via ferroportin och binds till transferrin och distributeras till kroppen. Järn som inte behövs i kroppen lagras i hepatocyterna. Järn binder då ffa till Transferrinreceptor 1 o 2. Denna receptor interagerar med hemojuvelin och HFE.
- När hepatocyterna är nöjda med sin mängd järn vill de signalera det så kroppen inte tar upp mer, detta görs via hepcidin som binder ferroportin. Då kommer inte järnet ut från enterocyterna utan enterocyterna lossnar och går ut i avföringen.
- Hepcidin hämmar också ferroportin på makrofager som bär på järn tack vare nedbrytningen av röda blodkroppar.
Vad finns det för orsaker bakom hemokromatos?
Hereditär hemokromatos
Typ 1 hemokromatos: Mutation i HFE ger störningar i produktionen av hepcidin.
Typ 2-4 hemokromatos: mutationer i TFr 1/2 eller hemojuvelin
Förvärvad hemokromatos
Anemier: Thallasemi, sideroblastiska anemier, kronisk hemolytisk anemi
Alkohol: ökar järnupptag genom att inducera DMT1
DIOS: dysmetabolic iron overload syndrom (metabola syndromet på något sett inducerar DMT1)
Hur vanligt är hemokromatos i sverige?
varför får man skador i olika organsystem vid hemokromatos?
Järn är ett reaktivt ämne som ändrar sig ständigt från Fe2+ till Fe3+ och tillbaka.
Vid dessa reaktioner ingår väteperoxid och fria syre radikaler.
Levern är det första organet som drabbas vid ökad järninlagring med till slut så drabbas väldigt många olika system. Järn kan lagras i pankreas, huden, tyroidea, könskörtlar osv.
Behandlas med att ge bort blod.
En till inlagringssjukdom som kan påverka levern är antitrypsin sjukdomen heter då alfa-1-antitrypsinbrist. Hur påverkar denna sjukdom levern?
AAT-brist
AAT syntetiseras i huvudsak från hepatocyterna och deras funktion är att hämma effekten av proteolytiska enzym eg elastas (som bildas i leukocyterna i samband med inflammation).
AAT kodas av SERPINA1 (på krom 14), den vanligaste allelen som ger normalt AAT betäcknas M men det finns många varianter, viktigaste ur klinisk synvinkel är Z och S. Ett typiskt symptom på AAT-brist är emfysem.
Är man homozygot för Z har man lägst AAT bildning, det är Z-allelen som är associerad med leversjukdom då denna mutation innebär att AATs tertiära sturktur störs så man ej kan utsöndra det och det lagras i hepatocyterna. Detta bryts ned av lyzosomerna och denna nedbrytning kan bidra till ökad fria radikaler i hepatocyterna.
Wilsons sjukdom är ännu en genetisk inlagringssjukdom som drabbar levern. Varför påverkar denna levern?
Wilsons sjukdom (Autosomalt recessiv, men mer ovanligt än hemokromatos)
Sjukdomen beror på en mutation i genen ATP7B (krom 13), denna kodar för ett protein som är involverad i att utsöndra koppar från hepatocyterna till gallan. Denna mutation gör även att man inte kan lagra in koppar i ceruloplasmin (bärande proteinet för koppar i blodet). Man har alltså INTRACELLULÄR kopparansamling.
Koppar precis som järn kan vara reaktivt i hepatocyterna, det kan också läcka ut från hepatocyterna när deras cellmembran blir skadat av eg lipid peroxidering.
Koppar kommer då ut fritt i blodet och lagras i andra organsystem då det inte binder till ceruloplasmin.
- Nervsystemet: neurologiska symptom (man kan se inlagring i hornhinnan via kayser-fleischer-ring)
Vilka tre autoimmuna sjukdomar orsakar leversjukdom?
Hepatocyterna: autoimmunhepatit (AIH)
Gallvägarna: primär biliär kolangit (PBC), primät skleroserande kolangit (PSC)
Vi har pratat om PBC som är en kolestatisk autoimmun sjukdom, det finns en till kolestatisk autoimmun sjukdom (PSC). Beskriv PSC!
Primär scleroserande kolangit
Män drabbas dubbelt så ofta
Karaktäristiskt för denna sjukdom är att det inte bara är intrahepatiska gallgångar som drabbas, utan även stora extrahepatiska gallgångar också.
Denna ger en påtaglig fibros i gallgångarna som leder till stenoser/förträngningar.
Varför får man PSC?
- Genetiska faktorer
- Samband mellan inflammatorisk tarmsjukdom (Ulcerös colit och crohns)
- 60-80% av pat med PSC har även inflammatorisk tarmsjukdom
Diagnos
Avbilda gallgångar via MRCP, finns ej specifika autoantikroppar. Patienter brukar dock få kolestatiska leverprover.
Behandling
Ingen effektiv farmakologisk behandling, använder stents för att vidga gångarna. Hög risk för cirros och cancer.
AIH är den sista autoimmuna leversjukdomen, denna drabbar hepatocyterna snarare än gallgångarna. Beskriv AIH!
Autoimmun hepatit
3-4 ggr vanligare bland kvinnor, ffa unga kvinnor och kvinnor vid menopaus.
Man tror att detta drivs av något autoantigen som binder till HLA och aktiverar immunsystemet, men man vet inte vilket autoantigen det är. Man tror att det kanske utlöses efter någon typ av infektion i kroppen.
Dessa patienter har ofta autantikroppar riktade mot kärnan och glatt muskulatur (ANA, SMA), dessa är dock inte själva autoantigenet som orsakar leversjukdomarna utan en generell ökad benägenhet för ökning av bildning av autoantigen.
Behandling
Immunsupression (kortison) i kombination med immunhämande (hämmar proliferation av vita blodkroppar). Behandling minstar drastiskt risken för cirros om patienterna hittas i tid.
