Levern repitition

Question 1

Alkoholens matabolism påverkas av lite olika faktorer (absorption, distribution och elimination). Det är eliminationen som står för majoriteten av skadan som alkoholen gör. Hur elimineras alkohol?

Answer 1

Elimination: Det är denna som skademekanismerna för alkohol är starkt kopplat till. Elimineras på 3 sätt:

_Enzymatisk oxidering (90-95%)_
Ethanol → acetaldehyd → acetat (via alcohol dehydrogenas, ADH) och sen aldehyd dehydrogenas, ALDH). ADH är aktivt vid lägre koncentrationer.

• ​​Vid denna reaktion förbrukas NAD och NADH bildas
• Acetaldehyd är toxiskt

MEOS aka Cyt P450 (CYP2E1)
Samma enzym som metaboliserar paracetamol. Detta system är inducibelt, hög konsumenter får snabbare metabolisering då mer alkoholkonsumption ger mer enzym i hepatocyterna, det tar en vecka utan alkohol att normalisera enzym mängderna.

Problemet med när det här systemet att ta bort alkohol är att det bildas skadliga produkter (superoxidanjoner, väteperoxid, hydroxyradikaler, hydroxyetylradikaler)

• CYP2E1 är aktivt vid mycket högre koncentrationer än ADH.

Konjugering till glukuronsyra och utsöndras via urinen

Utandningsluft och svett

Question 2

Vad kan levern hamna i för tillstånd med långvarig alkohol överkonsumption?

Answer 2

0-30% har en normal lever

60-100% har en leversteatos (leverförfettning = fettsyra inlagring i hepatocyterna), av dessa får vissa

• Steatohepatit (tillkomst fibros och inflammation)
• Perisinusoidal fibros (fibros utan inflammation)

Steatohepatit och perisinusoidal fibros kan sedan utvecklas till cirros (10-15% av de som överkonsumerar alkohol)

Question 3

Varför får man fettlever (steatos) från alkoholkonsumption?

Varför får man cirros?

Answer 3

Steatos pga alkohol

1. Alkohol ökar kvoten NADH/NAD+: NAD behövs för betaoxidationen, så brist leder till mindre intracellulär nedbrytning av fettsyror.
2. Alkohol ökar tillförseln av lipider till levern från tunntarmen
3. Ökad mobilisering av fettsyror från fettvävnaden
4. Ökat upptag av fria fettsyror från levern

• *Orsaker i hepatocyterna**
• Ökad lipogenes och minskad beta-oxidation*

1. Alkohol kan påverka en del transkriptionsfaktorer som leder till ökad fettsyrasyntes.
   * Hämmar AMPK så ACC ökar (skapar fettsyror)
2. Minskad beta oxidation för att ethanol minskar bildning av enzymerna som krävs (så ej bara pga NAD+ brist). Minskar CPT-1 (transporterar in fettsyror till mitokondrien)

Cirros pga alkohol

Oxidatid stress

• Acetaldehyd (bildas från etanol via ADH): denna kan via kovalenta bindningar bilda kortlivade föreningar eg malondialdehyd som kan peroxidera lipider i cellmembranen och oxidera nukleinsyror i hepatocyterna.
• Ökad mängd NADH: stör redox potentialen i mitokondrierna, detta leder till ökad bildning av superoxidanjoner.
• CYP2E1 (aktiveras vid större mängder alkohol): metaboliserar alkohol genom bildning av superoxidanjoner och hydroxyradikaler osv.

Immunologiska mekanismer (orsakar inflammation)

• Alkohol ökar tarmpermeabiliteten då det är skadligt för cellmembranen: levern utsöndras då för mer bakterier/endotoxiner.
  
  • Lipopolysackariderna från gram- binder till CD14 på kuppfer celler - leder till aktivering av stellat celler som bidrar till kollagensyntes → fibros i levern.
  • NF-kB aktiveras också som leder till ökad produktion av TNF-a, IL-6, TGF-b.
• Acetaldehyd och molondialdehyd: dessa är inte bara oxidativa utan har även tendens att binda till lysinrester i hepatocyters membranproteiner. Dessa föreningar tillsammans (komplex) kommer kroppen känna igen som kroppsfrämmande och vi får ett immunologiskt angrepp mot hepatocyterna då T-celler aktiveras och antikroppar bildas.

Question 4

NAFLD drivs av insulinresustens, hur orsakar insulinresistens fettinlagring i levern?

Hur utvecklas detta vidare till fibros/cirros?

Answer 4

Steatos
60-80% av fettet i levern kommer från fettväven (ffa intraabdominell fettväv)Ökad frisättning av fria fettsyror sker pga ökad aktivitet i HSL.

• Insulin är en viktig hämmare av HSL.
• Vid insulin resistens har man i början höga halter av insulin för att kompensera mot den perifera resistensen. Man har också ofta en samtida hyperglycemi pga insulinresistensen.
• ⬆ Glucos och ⬆ insulin inducerar produktion av transkriptionsfaktorer som ökar lipogenesen och en minskad B-oxidation (som vid alkohol)
• *Cirros**
  1. Ändrad bakterieflora och ökad tarmpermeabilitet pga insulinresistens → endotoxin binder kuppferceller på CD14

2. Patienter med insulinresistens har ökad mängd inflammation ffa i intraabdominella fettväven, cytokinerna som bildas här når levern via portablodet och aktiverar stellat celler.
3. Ökad fett i hepatocyterna leder till spontan lipidperoxidering, höga mängder fett = ökad mängd lipidperoxidering som skapar fria syreradikaler.

Question 5

Beskriv järnmetabolismen kortfattat

Answer 5

1. Järn (Fe2+) absorberas ffa i duodenum via DMT1 → går sedan ut ur hepatocyten via ferroportin och binds till transferrin och distributeras till kroppen. Järn som inte behövs i kroppen lagras i hepatocyterna. Järn binder då ffa till Transferrinreceptor 1 o 2. Denna receptor interagerar med hemojuvelin och HFE.
2. När hepatocyterna är nöjda med sin mängd järn vill de signalera det så kroppen inte tar upp mer, detta görs via hepcidin som binder ferroportin. Då kommer inte järnet ut från enterocyterna utan enterocyterna lossnar och går ut i avföringen.
3. Hepcidin hämmar också ferroportin på makrofager som bär på järn tack vare nedbrytningen av röda blodkroppar.

Question 6

Järn är ostabilt och inlagring av detta skadar vävnad genom väteperoxid och ROS. Vad finns det för orsaker bakom hemokromatos?

Answer 6

Hereditär hemokromatos

Typ 1 hemokromatos: Mutation i HFE ger störningar i produktionen av hepcidin.

Typ 2-4 hemokromatos: mutationer i TFr 1/2 eller hemojuvelin

Förvärvad hemokromatos

Anemier: Thallasemi, sideroblastiska anemier, kronisk hemolytisk anemi

Alkohol: ökar järnupptag genom att inducera DMT1

DIOS: dysmetabolic iron overload syndrom (metabola syndromet på något sett inducerar DMT1)

Question 7

Wilsons sjukdom är ännu en genetisk inlagringssjukdom som drabbar levern. Varför påverkar denna levern?

Answer 7

Wilsons sjukdom (Autosomalt recessiv, men mer ovanligt än hemokromatos)

Sjukdomen beror på en mutation i genen ATP7B (krom 13), denna kodar för ett protein som är involverad i att utsöndra koppar från hepatocyterna till gallan. Denna mutation gör även att man inte kan lagra in koppar i ceruloplasmin (bärande proteinet för koppar i blodet). Man har alltså INTRACELLULÄR kopparansamling.

Koppar precis som järn kan vara reaktivt i hepatocyterna, det kan också läcka ut från hepatocyterna när deras cellmembran blir skadat av eg lipid peroxidering.

Koppar kommer då ut fritt i blodet och lagras i andra organsystem då det inte binder till ceruloplasmin.

• Nervsystemet: neurologiska symptom (man kan se inlagring i hornhinnan via kayser-fleischer-ring)

Question 8

Vad är PBC? Hur diagnostiserar man detta? Hur behandlas detta?

Answer 8

Primär biliär kolangit
Den vanligaste kolestatiska sjukdomen, ca 90% som drabbas är kvinnor.

Autoimmun sjukdom

• Aktiverade T-celler vid intrahepatiska gallgångar (dvs de små som finns i portatriaderna)
  
  • Nästan alla patienter har autoantikroppar som är riktade mot pyruvatdehydrogenas i mitokondrierna. Detta enzym uttrycks på ytan av kolangeocyterna i gallgångarna så att immunsystemet aktiveras.

Diagnostik
2 av 3 ska uppfyllas

Leverprover: kolestatisk profil med dominerande stegring av ALP/GT

AMA-M2 (antimitokondriella antikroppar)

Leverbiopsi: destruktion av gallgångar omgivna av mononukleärt infiltrat som kan bilda granulom

Behandling
Tillskott av gallsyra som minskar risken för cirros

Question 9

Vi har pratat om PBC som är en kolestatisk autoimmun sjukdom, det finns en till kolestatisk autoimmun sjukdom (PSC). Beskriv PSC!

Answer 9

Primär scleroserande kolangit
Män drabbas dubbelt så ofta

Karaktäristiskt för denna sjukdom är att det inte bara är intrahepatiska gallgångar som drabbas, utan även stora extrahepatiska gallgångar också.

Denna ger en påtaglig fibros i gallgångarna som leder till stenoser/förträngningar.

Varför får man PSC?

• Genetiska faktorer
• Samband mellan inflammatorisk tarmsjukdom (Ulcerös colit och crohns) 60-80% av pat med PSC har även inflammatorisk tarmsjukdom

Diagnos
Avbilda gallgångar via MRCP, finns ej specifika autoantikroppar. Patienter brukar dock få kolestatiska leverprover.

Behandling
Ingen effektiv farmakologisk behandling, använder stents för att vidga gångarna. Hög risk för cirros och cancer.

Question 10

AIH är den sista autoimmuna leversjukdomen, denna drabbar hepatocyterna snarare än gallgångarna. Beskriv AIH!

Answer 10

Autoimmun hepatit
3-4 ggr vanligare bland kvinnor, ffa unga kvinnor och kvinnor vid menopaus.

Man tror att detta drivs av något autoantigen som binder till HLA och aktiverar immunsystemet, men man vet inte vilket autoantigen det är. Man tror att det kanske utlöses efter någon typ av infektion i kroppen.

Dessa patienter har ofta autantikroppar riktade mot kärnan och glatt muskulatur (ANA, SMA), dessa är dock inte själva autoantigenet som orsakar leversjukdomarna utan en generell ökad benägenhet för ökning av bildning av autoantigen.

Behandling
Immunsupression (kortison) i kombination med immunhämande (hämmar proliferation av vita blodkroppar). Behandling minstar drastiskt risken för cirros om patienterna hittas i tid.

Question 11

Den aktiverade stellatcellen utvecklar proliferativa egenskaper, migrerande egenskaper (de kan flytta sig till andra platser i levern än skadeområdet) samt nedreglera apoptos. Hur orsakar den fibros?

Answer 11

Den syntetiserar och utsöndrar kollagen samt minskar förmågan till att syntetisera MMPs (kollagennedbrytande).

Utsöndrar ökade TIMP-1s (dessa hämmar MMPs)

Migrationen av aktiverade stellatceller gör att detta sprider sig till hela levern.

Question 12

Vart lagras kollagenet? Vad leder detta till för konsekvenser?

Answer 12

Disses spatium

Fysisk barriär för näringsutbyte

Kompression av sinusoider (orsakas även av vasokonstriktion från aktiverade stellatceller)

Förstör mikrovilli

Question 13

Vad sker det för vaskulära förändringar i levern vid kronisk leverskada?

Answer 13

Vaskulära förändringar

1. Kompression: pga fibrosen i disses spatium

2. Kontraktion: Utsöndring av vasoaktiva ämnen från inflammationsprocessen och aktiverade stellatceller (flest är vasokonstriktiva, eg Endotelin-1 och VEGF)

3. Tromboser: Dessa leder till ökad resistens i blodflödet genom levern, kan tillomed bli stopp i vissa delar av levern. Detta kan leda till mikrotromboser (som sker vid all form av stas).

4. Neoangiogenes: Motverka mikrotromboser och hypoxi via rekanalisering och neoangiogenes (dessa är tyvärr kappilärer och ej sinusoider). Detta bidrar till ÖKAD resistens.

Question 14

Hur kan man undersöka leverns funktionalitet?

Answer 14

Man lägger ihop nedanstående undersökningsfynd och bedömer utifrån dessa tillsammans framtida handläggning.

Laboratoriefynd (funktionsparametrar)
Måste ha uttalad nedsättning i levern för att dessa ska märkas, därför är de okänsliga i tidiga stadier av fibros och tillomed kompenserad levercirros.

• Bilirubin ↑
• Albumin ↓
  
  • • Pga dels syntesdefekter, och dels mekaniska hinder som hämmar utbyte av proteiner
• TPK ↓
  
  • • sjunker pga att trombopoeietin bildas av hepatocyterna samt att de sjuknder i cirkulationen pga portal hypertension med stor mjält (då fastnar trombocyter här).
• PK (INR) ↑
  
  • • K-vitaminberoende faktorer, uttalade fibrotisering i levern leder till att syntes av koagulationsfaktorer minska och därmed ökar PK.

Elastografi

Fibroscan, tar nästan 5 minuter. Denna mäter leverns hårdhet (hård lever = fibrotisk lever, mjuk lever = icke fibrotisk)

Denna har massa felkällor, eg att man precis har ätit (detta ökar tätheten då blodflödet genom GI ökar).

Men värden under 8 kPa kan man utesluta F3/F4 med 90%.

Radiologiska fynd

Ultraljud/DT/MR kan se noduli, men de kan va så små att de inte syns. Man kan däremot ibland påvisa tecken på portal hypertension (ascites, kollateraler, stas, splenomegali, vidgad v. portae)

Leverbiopsi (sista handsval)

Man kan råka träffa fel, eg mitt i ett nodulus och därmed få en falsk för låg fibrosgradering.

Question 15

Vad för specifika prover kan man ta för att utreda olika etiologier?

Answer 15

Question 16

Förutom blodprover så brukar man ibland beställa en gelfores, varför gör man detta?

Answer 16

För att få proteinstatus, man får svar på 3 olika akutfasproteiner

• α1-AT: man kan få leversjukdom av enbart α1-AT
• Orosomukoid: är egentligen mer tarmspecifik och har i sig inte någon egentlig roll i leverfunktion
• Haptoglobin: blir ofta lätt sänkta vid leversjukdom. Kan också hjälpa vid utredning av bilirubin, då haptoglobin blir nästan omätbar vid hemolys.

Samt även IgG, IgM och IgA koncentrationer. IgG brukar va kopplat till autoimmun hepatit.

Vid många leversjukdomar (ffa mer avancerad leversjukdom) kan man tyda leverlinjen.

• Lätt stegrad α1-AT
• Normal orosomukoid
• Lätt sänkt haptoglobin

Question 17

Vad kan det bero på när asat är högre än alat?

Answer 17

Hepatocellulär stegring

ASAT är högre än ALAT här (ASAT/ALAT > 1), detta är konstigt då halveringstiden för ASAT är kortare än ALAT.

Orsaker där ASAT är högre än ALAT:

• Alkohol (främst vid fibros), om >2 = alkoholhepatit.
• Fibros/cirros = ASAT/ALAT kvoten är ett tecken på avancerad skada
• Initialt vid ischemisk och toxisk skada
• Wilson
• Hjärtinfarkt/skelettmuskelskada (mät S-CK)

Man kan få omvänd ASAT/ALAT kvot pga

1. Syrebrist/läkemedel: påverkar mitokondrierna, där ASAT finns främst.

Koncentrationen av ASAT är högst i zon 3 (närmas centralvenen), där man i huvudsakligen bryter ned läkemedel. Denna zon är mest påverkad vid ischemi då syrekoncentrationen är lägst där.

2. Alkoholmissbruk leder ofta till vitaminbrist, pyridoxin är en cofaktor till ASAT och ALAT men har större påverkan på ALAT så ALAT sänks.
3. Vid cirros har man oproportioneligt låg ALAT. Man får alltså inte ASAT stegring utan snarare ALAT sänkning.

Question 18

Vad är PEth och hur bildas det?

Answer 18

PEth är en abnorm fosfolipid som bildas i cellmembranet

Fosfatidylkolin → Fosfatidsyra normal av fosfolipas D

Fosfatidylkolin → Fosfatidyletanol om etanol finns i närvaro istället.
Kan alltså enbart bildas om det bara finns alkohol och har därmed ej falsk positiva värden.

Man vet att de som har druckit mycket de senaste två veckorna har hög PEth, men man vet inte om dessa veckor av drickande enbart är tillfälligt och inte missbruk.

Man får aldrig använda PEth utan att kombinera med noggran alkohol anamnes. Att dricka rejält mycket vid ett tillfälle kan ge höga PEth värden och säger därför säger ett enskilt PEth värde inte så mycket om man har utvecklat ett alkohol beroende.

Question 19

Vart finns ALP och vad är det?

Answer 19

ALP finns i flera organ: levern (gallvägarna), tarmmucosan i tunntarmen, skelett, placenta och njurar.

• Olika organ har olika isoenzymer som man kan skicka på specialanalys för att få svar på om det är från skelett eller lever. Barn med tillväxtspurt kan eg ha ALP stegring från ben.

ALPs funktion
ALP sitter på cellmembranets yta och transporterar metaboliter över membran. Den görs i hepatocyterna men stegras när man får stasat gallflöde och avspeglar därmed stas i gallvägar.

Det tar flera timmar innan ALP stiger tillskillnad från ASAT/ALAT då dessa finns lagrade medan ALP måste syntetiseras.

Vid en akut gallsten som stänger av hela gallflödet kommer man alltså först få en rejäl transaminas stegring och senare få ALP stegringen flera timmar senare.

Question 20

Vilka orsaker kan ligga bakom ALP stegring?

Answer 20

1. Gallstas - gallsten (har man ont i magen och ALP stegring så är det gallsten tills motsatsen är bevisad)

• ALP induceras och har en halveringstid på 6 dagar vilket gör att ALP stegringen hänger kvar längre än ASAT/ALAT vilket gör att ASAT/ALAT normaliseras snabbare och det kan se ut som en isolerad ALP stegring.
• Initialt (kraftig) transaminasstegring medan det tar lite längre tid för ALP vid en akut choledochussten.

2. Levertumör (man behöver generellt inte tänkta tumör vid isolerad ALP stegring, men så fort man har ALP stegring isolerad eller ej så måste man alltid göra bilddiagnostik då det ändå finns levertumör med som diffdiagnos, men man kan även hitta gallsten mha bilddiagnostik)
3. Primär biliär cholangit - här finns anti-mitokondrieantikroppar (AMA-M2) dessa är diagnostiska så har man ALP stegring + AMA-M2 så är det PBC.
4. Primär skleroserande cholangit - För att diagnostisera detta börjar man ofta med ultraljud och sen till MR mot gallvägarna då det inte finns något man kan mäta i blodet för diagnostik. PSC är starkt kopplat till inflammatorisk tarmsjukdom.
5. Viral hepatit, NAFLD, alkohol - kan alla ge ALP stegring men är då oftast blandbild.
6. Icke lever ALP - kan komma från skelett vid eg tillväxtspurt, eller när en stor fraktur håller på att läka. Osteoporos i sig brukar inte ge detta, men aktiv behandling mot osteoporos som ökar benbildningen kan ge det. och placenta. Vid dessa tillstånd stiger inte P-GT, så har P-GT inte stigit i samband med ALP kan man dra slutsatsen att ALP-stegringen kanske inte kommer från levern.

Question 21

Vid konjugerad stegring vill man veta om det är en intrahepatisk stegring eller posthepatisk stegring. Vad kan de olika stegringarna bero på och vad leder de till för labbvärden?

Answer 21

Intrahepatisk stegring: ⬆ALAT, ⬆ ASAT (dvs transaminas dominans)

• Alla leversjukdomar som ger påverkad leverfunktion.
  
  • MAN FÖRLORAR ALDRIG KONJUGERINGSFÖRMÅGAN av påverkad leverfunktion, man dör innan man tappar denna funktion. Man har alltså fortfarande konjugerat bilirubin även vid kraftigt nedsatt funktion.
• Sepsis, parenteral nutriotion, hjärtsvikt

Posthepatisk stegring: ⬆ALP

Obstruktion av gallvägar (tumör elr gallsten)

Question 22

Vad kan okonjugerad stegring bero på?

Answer 22

Patienten har en okonjugerad stegring. Vid denna typ av stegring kunde det bara bero på hemolys eller gilbert.

Patientens haptoglobin var omätbart samt så fanns det höga retikulocyter och därav är det en hemolys. Denna beror på den mekaniska aortaklaffen.

Question 23

Vilka prover är det som säger något om hur levern faktiskt fungerar?

Answer 23

OBS: AMINOTRANSFERASERNA säger INGET om FUNKTION, jättehöga aminotransferaser kan antyda att det är allvarligt och bråttom men säger inget om hur funktionen är.

Prover som säger ngt om funktion:

1. Konjugerat bilirubin: bra funktionsmått men man ska utesluta obstruktion. Har högre värde vid PBC utan att funktionen är sämre pga intrahepatisk kolestas.
2. Albumin: sjunker när leverfunktionen är sämre men kan också påverkas av nutriotionsstatus. Albumin sjunker långsamt.
3. PK-INR: k-vitaminberoende faktorer, dessa gör i levern och är ett bra funktionsmått på leverfunktion. Men de kan också påverkas ifall man har K-vitamin brist eller står på waran.
   * En PK-INR stegring ger inte nödvändigtvis ökad blödningsrisk då man också får påverkan på protein S och C. De flesta leversjuka patienter har därför mer trombosrisk än blödningsrisk trots PK-INR stegring.*
4. Trombocyter: egentligen inte funktionsprov men är tecken på grad av portal-hypertension. Man kan få bristande trombopoetinbildning vid gravt nedsatt leverfunktion som kan leda till låga trombocyter pga bristande syntes.
5. Natirum: inget funktionsmått men avspeglar RAAS-aktivering (kopplat till den portala hypertensionen). Vid mer avancerad leversjukdom får man en RAAS aktivering vilket leder till att man ansamlar vätska och då spär ut natrium (så natrium nivåerna sjunker alltså vid avtagande leverfunktion). MAN SKA INTE BEHANDLA DETTA VID LEVER CIRROS då det bara leder till ASCITES. Man behandlar själva portala hypertensionen istället.

Question 24

Denna patient har en isolerad GT stegring. Vad är GT?

Answer 24

GT = Gamma glutanyl transferas

Transportprotein för aminosyror över membran som finns i många organ:

• gallvägar, njurar, pankreas, tarm

Halveringstid: 10 dagar

Man använder det i kliniken för att bekräfta att ALP stegringen kommer från levern.

GT har hög sensitivitet (stiger alltid vid sjukdom), men har låg specificitet (kan stiga av många orsaker, måste ej va leversjukdom).

GT induceras även av många olika läkemedel: antiepileptika, antikoagulantia, hormonpreparat.

Induceras även av alkohol, men är okänslig så PEth används mest.

Question 25

Vad kan icterus bero på?

Answer 25

Icterus: beror på bilirubinstegring, om detta är leverorsakat (hepatisk icterus) så kan man tänka att dekompensation är väldigt nära eller redan framme (om det inte beror på eg akut leverskada som paracetamol överdos, då beror detta ju ej på cirros utan nekroser som påverkar hepatocyternas förmåga att metabolisera bilirubinet).

Icterus kan bero på andra orsaker som inte har med hepatocyterna att göra, eg en sten i ductus choledocus (posthepatisk icterus). Eller hemolys levercellerna hinner inte metabolisera all bilirubin som bildas vid hemolysen (prehepatisk icterus).

Question 26

Vad kan öka den intrahepatisk resistensen?

Answer 26

Ökad intrehepatisk resistens

• *Förändrad arkitektur (70%) - kompression**
  1. Fibros och noduli (hepatocyterna är ej längre organiserade i fina rader), detta pressar ihop sinusoiderna.

2. Detta gör att blodflödet går långsammare genom levern och leder till hypoxiska förändringar → mikrotromboser → neoangiogenes (dessa nya kärl är ej sinusoider utan kappilärer, vilket ger en högre resistens)

Aktiverade hepatiska stellatceller (pga inflammation) utsöndrar även VEGF och angiopoietin-1, dessa är tillväxtfaktorer för angiogenes.

• *Funktionella förändringar (30%) - kontraktion**
  1. Inflammation finns också ofta vilket leder till vasokonstriktion, dysfunktionella sinusoidala epitelcellet utsöndrar mer ET-1 och mindre NO vilket leder till kontraktion hos bla HSC och (portala fibroblaster?)

Question 27

Portal hyoertension beror på att blodet får svårare att ta sig igenom levern (ökad intrehepatisk resistens), samt att blodflödet till levern ökar. Vad orsakar ökat blodflöde i splanknikus?

Answer 27

Ökat blodflöde i splanknikus
Innanför levern får man ökad vasokonstriktion, men utanför levern får man ökad vasodilatation! Det är egentligen alla kärl i hela kroppen som får ökad vasodilatation men den syns mest uttalad i bukens artärer pga nära levern = lokala faktorer påverkar ännu mer.

Detta beror på uppreglering av eNOS i kärlbäddarna, uppreglerad eNOS kan bero på:

1. Ökad VEFG
2. Endogena cannabinoider
3. Shear stress
4. Endotoxiner → TNF-α ökning

Vissa vasodilatatorer ökar även rent generellt i kroppen:

1. H2S (biprodukt av vissa aminosyror vid metabolism)
2. CO (biprodukt vid bilirubinsyntes)
3. PGI2 (

Question 28

Vad är ascites?

Answer 28

Fri vätska i bukhålan (utanför tarmarna) och utanför peritonealrummet, 50% med cirros utvecklar ascites inom 10 år utan behandling.

Det kan ta ett tag innan man märker ascites, man börjar märka det vid 5-10L.

Har man ascites har man per definition dekompenserad levercirros!

Komplikationer med ascites kan vara

1. Sträckningar, dragning i flanker och ljumskar, vag ryggvärk
2. Bukväggs- eller ljumskbråck
3. Dyspepsi, dyspné (lungorna går inte att expandera pga yttre tryck)
4. Spontan bakteriell peritonit
5. Njursvikt

Question 29

Varför får man ascites vid portal hypertension?

Answer 29

Man får ascites pga 3 huvudsakliga mekanismer

1. Hypoalbuminemi: pga dålig hepatocellulär funktion vid cirros → sänker colloidosmotiska trycket och man kan inte hålla tillbaka vätska i kärlen.
2. Portal hypertension: ökad tryck i venerna i splanknikus leder till en stas som gör att mer vätska läcker ut från venerna och lymfatiska systemet hinner inte med att återabsorbera.

3. Systemisk vasodilatation: särskilt uttalad i splanknikus resten av kroppen fattar inte att det finns massa blod utan andra organ får nedsatt perfusion:

1. Njurar känner eg blodförlust och aktiverar RAAS vilket leder till NA/H2O retention.
2. Binjurar utsöndrar noradrenalin pga minskad blodvolym och leder till nedsatt GFR då det drar ihop kärlen till njurarna (detta är en senare komplikation i ascites förloppet)
3. Nedsatt perfusion i hypofys → ökad ADH produktion → vattenretention (tillskillnad från RAAS mekanismen där man resorberar NA och Vatten så kan denna leda till att man kan få en utsåädnings hyponatremi, dvs relativ natrium brist). Har man detta är man ännu mera långt gången

Question 30

Hur ska man tänka när en patient kommer in med ascites?

Answer 30

Att det finns olika etiologier
Detta gör att man vid ascites debut måste göra en analys av vätskan för att hitta orsaken, odling, leukocyter, cytologi, albuminhalt, proteinhalt (transudat/excidat). Ascites = filtrerar transudat då det inte är ngn skada på blodkärlen utan ökat tryck. Diff mellan plasma albumin och ascites albumin > 11 g/L = nästan alltid lever ascites.

1. Portal hypertension - vanligast

Pre hepatisk - kompression/trombos i v. portae

Hepatisk - cirros, akut hepatit

Post hepatisk - budd-chiari, kardiell

2. Tumörer (malign ascites)

Ovariella: producerar vätska

Peritoneum: retar bukhinnan till att producera vätska

3. Hypoalbuminemi (som inte har med levern att göra eg nefrotiskt syndrom)

4. Kronisk peritonit

5. Lymfstas
6. Pankreatisk ascites

Question 31

Hur behandlar man patienter med levercirros ascites?

Answer 31

Allmänt

• Minska saltnedtag!
  
  • Hyperaldosteronismen leder ofta till hypernatremi, låg natrium i ascites vätskan beror på ADH aktiveringen som späder ut natriumet. Då ska man ge vätskerestriktion.
• Vätskerestriktion
  
  • 1000 ml per dygn om P-Na <130 mmol/L

Måttlig mängd (denna behandling tar tid)

• Spironolakton (bryter RAAS aktiveringen da den är aldosteron antagonist)
• Furosemid (loopdiureticum, länar ej att de detta ensamt)

Stor mängd

• Laparocentes - tömma vätskan. Finns risk att vätskan rinner tillbaka in i bukhålan från blodbanan väldigt fort, vilket kan medföra hypovolemi. Man motverkar detta med att ge almbumin som ersättning för att hålla kvar vätskan i blodbanan.
• Spironolaktion och furosemid

Refraktär ascites

TIPS (stent som minskar portala trycket)

Lever transplantation

Question 32

Beskriv förloppet av hur esofagus och fundusvaricer skapas.

Answer 32

Vi letar alltid efter varicer här efter att en patient har diagnostiserats med cirros

Resistensen kan bli så stor i levern att det bildas kolateraler via v gastrica sinistra (på minor sidan av ventrikeln), som går upp mot esofagus och in genov v azugos till v cava inferior.

Finns också vener som kan bildas från en gren av v lienalis på fundus i ventrikeln som kolateraler.

Question 33

Hur behandlar man varicer?

Answer 33

Beta-2-selektiv blockad.

Beta-2 leder till vasodilatation i splanknikus och hämmar vi detta kan vi omrikta blod igenom andra system istället

Question 34

Vad gör vi om en patient med esofagusvaricier kommer in och kräks blod eller har melena?

Answer 34

1. Ge vätska och blod (ej för mycket så att trycket inte ökar)
   * Man ska ge precis så mycket att man klarar av cirkulationen, så ca 70-80 i Hb.
2. Ge vasokonstringerande läkemedel (terlipressin), akut behadling IV.
3. Endoskopisk åtgärd

• Sklerosera varicer - vätksan kan hamna bervid varicen och då kan man få varicer på fel ställe och förträngningar så man knappt kan svälja
• Ligera varicer - sätta band runt varicerna så de slutar blöda. Både akut vid ruptur men även profylaktiskt hos patienter med varicer som inte tål eg B2-blockad.

4. TIPS (ifall ovanstående åtgärder inte räcker)

Reducerar portatrycket mekaniskt via stent som förbinder v portae systemet till v cava inferior.

Man går in via v jugularis in i v cava, man backar alltså in den. Detta löser blödning från esofagus varicer och även ascites då den portala hypertensionen försvinner.

Question 35

Vad beror lever encefalopati på?

Answer 35

Oklart, men man tror mycket på:

Ammoniak: bildas i kroppen när tarmbakterier bryter ned proteiner via ureas. Helicobakter pylori har detta men även många gram- i colon. Detta bildar ammonium/ammoniak från urea som cirkulerar normalt i blodet.

Ammoniak kan också bildas från proteinnedbrytning av aminosyran glutamin → glutamat + ammoniak av enzymet glutaminas.

Skydd mot ammoniak

1. En välfunkerande lever tar hand om ammoniak genom att skapa urea från ammoniak.
2. Skelettmuskulatur har glutaminsyntetas som bildar glutamin av glutamat och ammoniak. Har vi muskeldystrofi (vilket många patienter med levercirros har), så blir detta skydd sämre och encefalopatin kan försämras.

Question 36

Hur påverkar ammoniak CNS?

Answer 36

Ammoniaks påverkan på CNS

Tar sig upp till CNS via blodbanan

Förenar sig med CNS excitatoriska transmittor glutamat via glutaminsyntas och bildar glutamin (främst i gliaceller)

Glutamin åker in i mitokondrierna och spjälkas tillbaka till amonium och glutamat. Detta stör redoxpotentialen och gliacellerna får en mitokondriedysfunktion vilket innebär sviktande mitokondriemembran som innebär fria syreradikaler som stör CNS.

Question 37

Hur behandlar man leverencefalopati utifrån tanken att ammoniak är boven?

Answer 37

Behandling av lever encefalopati

1. Avlägsna från eventuell blod från tarmen/magsäcken med sond

• Lavemang är snabbaste sättet att åstadkomma förbättring, tömmer förutom blod öven bort bakterier.
• Laktulos är ett osmotiskt verksamt laxeringsmedel, den sänker även pH i colon. pH sänkningen gör att mer NH3 blir NH4 i tarmen som har svårare att ta sig genom tarmen.

2. Hejda GI blödning
3. Korrigera eventuell hypovolemi och elektrolytbalans så perfusion och blod till CNS återställs.
4. Behandla infektioner: infektioner är en komplikation av lever cirros när levern är såpass nedsatt att eg kompliment syntesen sätts ned såpass mycket att imunförsvaret sätts ned.
5. Döda tarmfloran - Rifaximim, lavemang, laktulos
6. Ta bort läkemedel som kan påverka CNS negativt
   * Sedativa, analgetika, hypnotika (kan ge antagonister till dessa i akuta fall)

Är encefalopatin lindrig används mest enbart laktulos och rfaximin.