Séminaires - Immunosuppresseurs

Question 1

Citez 4 types d’agents immunosuppresseurs

Answer 1

1) Agents cytotoxiques : toxiques pour la cellule
- Azathioprine
- Cyclophosphamide (aplasiant)
- Méthotrexate
- Mycophénolate Mofetil
2) Glucocorticoïdes : Prednisone
3) Ciclosporine, FK-506 (Tacrolimus), Sirolimus : inhibition spécifique LTs dans cadre de la transplantation
4) Anticorps
- Ig anti-lymphocytes
- Monoclonal anti-CD3 (LTs)
- Monoclonal contre récepteur IL2 (humanisé)
- Monoclonale anti-TNF (humanisé)

Question 2

Action azathioprine

Answer 2

Anti-métabolite : bloque la synthèse des acides nucléiques dans les cellules en prolifération.

Question 3

EI azathioprine

Answer 3

Suppression de la fonction moelle osseuse, nausées, vomissements, diarrhées —> car bloque renouvellement de la muqueuse intestinale

Question 4

Action Mycophénolate Mofetil

Answer 4

Inhibe sélectivement et réversiblement l’inosine monophosphate deshydrogénase (synthèse «de novo» de guanosine), indispensable pour la prolifération des cellules T et B —> plus spécifique aux lymphocytes

Question 5

EI Mycophénolate Mofetil

Answer 5

leucopénie, vomissements —> malgré tout a de meilleures marges thérapeutiques (plus fortes doses avant ES)

Question 6

Action Méthotrexate

Answer 6

Antimétabolite, dérivé de l’acide folique :

• Inhibe compétitivement la réduction de l’acide dihydrofolate en tétrahydrofolate, cofacteur essentiel dans la synthèse de la thymidine
• Induit une augmentation des concentrations extracellulaires d’adénosine qui exerce un effet anti-inflammatoire

Question 7

Indications Méthotrexate

Answer 7

Polyarthrite rhumatoïde, connectivite mixte et autres maladies AI

Question 8

EI Méthotrexate

Answer 8

Myélosuppression, toxicité hépatique

Question 9

Action Cyclophosphamide (Endoxan)

Answer 9

Agent alkylant : bloque synthèse d’ADN dans les cellules en prolifération

• Induit erreurs au moment de la réplication entrainant mécanisme de réparation —> si n’est pas assez efficace, apoptose)
• Est aussi toxique pour certaines cellules au repos

Question 10

IC Cyclophosphamide (Endoxan)

Answer 10

Maladies AI, chimiottt (leucémie et lymphome)

Question 11

EI Cyclophosphamide (Endoxan)

Answer 11

Toxique pour la fonction de la moelle osseuse

Question 12

Effets corticostéroïdes

Answer 12

• Diminuent la production des IL-1, TNF-alpha, IL-3, IL-4 (cytokines inflammatoires et stimulantes de la réponse immune) en bloquant l’activation de certains facteurs de transcription (NFkB et AP-1)
• Diminuent indirectement l’activation de la phospholipase A2 : diminution prostaglandine et leucotriènes
• Diminuent la production de molécules d’adhésion : réduisent la sortie des globules blancs des vaisseaux
• Induisent une apoptose dans les lymphocytes

Question 13

EI corticostéroïdes (++ long-terme)

Answer 13

• Réduction fonction surrénalienne : feedback négatif —> symptômes d’insu. surrénaliennes
• Diabète : induit néoglucogenèse
• Ostéoporose : perturbation métabolisme phosphocalcique
• Perte masse musculaire : protéolyse
• Redistribution masse graisseuse

Question 14

Action Cyclosporine (Sandimun-Neoral) et Tacrolimus (Prograf)

Answer 14

Bloque synthèse de cytokines pro-inflammatoire, et ainsi l’activation des LTs

Question 15

Cinétique Cyclosporine

• Adm.
• T1/2
• Volume de distribution
• Métabolisme
• Excrétion

Answer 15

Administration : orale (suspension huileuse)
Demi-vie : variable de 6h jusqu’à 19h
Grand volume de distribution
Métabolisation hépatique
Excrétion biliaire

Question 16

EI Cyclosporine

Answer 16

Toxicité rénale (25-75%) : trouver bonne marge thérapeutique entre ES et immunosuppression suffisante
Hypertension
Troubles neurologiques
Hypertrichose
Hyperglycémie
Hépatotoxicité

Question 17

Action de Sirolimus (Rapamune)

Answer 17

Bloque la voie de signalisation de l’IL-2/IL-2R —> bloque la prolifération des cellules T

Question 18

EI Sirolimus (Rapamune)

Answer 18

Leucopénie, hyperlipidémie, ralentit la cicatrisation

Question 19

Types d’anticorps monoclonaux (5) et spécificité

Answer 19

• Momab (Muromomab, OKT3) : totalement murin (souris)
• «Ximab» (Rituximab, anti-CD20) : chimérique, ++ LB
• «Zumab» (Alemtuzumab, anti-CD52) : humanisé, c. lignée lymphoïde et myéloïde
• «Mumab» (Adalimumab, anti-TNF) : humain, ++ polyarthrite rhumatoïde
• Protéine de fusion «-cept» (Etanercept) : prend récepteur du TNF (partie extracellulaire uniquement) et de la lier avec fragment Fc d’une Ig humaine pour stabiliser

Question 20

Mécanisme anticorps monoclonaux (3)

Answer 20

1) Immunomodulateur
- Induction de signal : signaux transmembranaires (inhibiteurs ou activateurs), mime du ligand naturel, induction dérégulation (modification de signalisation intracellulaire)
- Down-régulation : anergie en internalisant la molécule cible

2) Déplétant (plus fréquent) :
- Cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) : via fragment Fc de l’Ac monoclonal
- Cytotoxicité dépendante du complément au CDC

3) Bloquant : blocage spécifique facteurs de croissance, cytokines ou autres médiateurs soluble.

Question 21

EI des anticorps monoclonaux

Answer 21

• Éruption cutanée, prurit, frissons, fièvre, léthargie, diarrhée, colite
• Risque infections augmenté : tuberculose (OR 1,30-1,80), infections opportunistes bactériennes, virales, fongiques ou parasitaires (OR 1,80)
• Apparition de bandes compatibles avec une gammopathie monoclonale à l’immunoélectrophorèse
• Augmentation de la susceptibilité aux infections : pneumonie à CMV, abcès cérébral à Aspergillus, néphropathie à BK virus, réactivation TB (notamment sous anti-TNF)
• Cancers : moins d’immunosurveillance des c. tumorales
• Toxicité médullaire, intolérance digestive, toxicité hépatique, ostéoporose, diabète induit, auto-anticorps (monoclonaux)