Pharmacogenomic Flashcards
Dans le développement de ‘‘driver mutation’’, qu’est ce que la ‘‘Breakthrough phase’’?
Lorsqu’une première cellule développe une ‘‘driver’’ mutation spécifique qui lui donne un avantage de croissance
Dans le développement de ‘‘driver mutation’’, qu’est ce que la ‘‘Expansion phase’’?
Une cellule contenant une mutation initiale acquière de nouvelles ‘‘driver’’ mutations et devient une tumeur bénigne.
Dans le développement de ‘‘driver mutation’’, qu’est ce que la ‘‘Invasive phase’’?
Cellules acquièrent de nouvelles mutations permettant l’envahissement de tissus adjacents : résultant ultimement à une maladie métastatique
Quelle est la différence entre une mutation somatic vs germline?
Somatic = tumor
Germline = hereditary
Un patient a une germline mutation du gene UGT1A1. Cela pourrait influencer l’exposition à quel(s) médicament(s) d’oncologie ?
Irinotecan,
Sacituzumab govitecan
Belinostat
Un patient a une déficience en G6PD. Cela pourrait influencer l’exposition à quel(s) médicament(s) utilisés en oncologie ?
- Rasburicase (lyse tumorale)
- Dapsone (prophylaxie PPJ)
- Flutamide (antiandrogene 1re gen)
- méthylene blue (neurotox ifosfamide)
Le tamoxifène, l’ondansetron et la codéine passent tous par le même cytochrome et leurs concentrations peuvent donc être influencées si mutation de ce gène. Quel est ce cytochrome ?
CYP 2D6
Des mutations au niveau des gènes TPMT ou NUDT15 pourraient influencer l’exposition à quels médicaments?
Thiopurines: Azathioprine, mercaptopurine, thioguanine
Qu’est ce qu’un biomarqueur ‘‘prognostic’’ ?
Provide information about cancer outcomes, such as progression free and overall survival
(indépendemment du traitement reçu)
Qu’est-ce qu’un biomarqueur ‘‘predictive’’ ?
Provide information regarding response to a specific treatment
Qu’est ce qu’un ‘‘basket trial’’?
Clinical trials that match specific genetic alterations to targeted therapy independent of disease histology
(donc plusieurs maladies différentes qui sont toutes porteuses de la même mutation ex: MSI-H)
Qu’est ce qu’un ‘‘Umbrella trial’’?
Clinical trial that matches specific genetic alterations to targeted therapy within the same tumor type
umbrella trials evaluate multiple targeted therapies for a single disease that is stratified into subgroups based on different molecular alterations/ risk factors. (donc patients avec le même cancer, mais on va leur offrir différents tx selon leur mutation)
Quelle est la différence entre une ‘‘driver mutation’’ vs une ‘‘passenger mutation’’ ?
Driver: confère un avantage de croissance à la tumeur (font habituellement partie des 12 principales voies de signalisation qui régulent la survie cellulaire et la prolifération) = oncogene ou gene suppresseur tumeur
Passenger: mutation n’ayant pas d’effet sur la croissance tumorale (pas de valeur prédictive ou pronostique)
Vrai ou Faux.
Généralement, plus le test génétique est large, plus la profondeur des tests est faible.
Vrai
En cancer colorectal, la mutation BRAF est un biomarqueur ‘‘prognostic’’ ou ‘‘predictive’’?
Les deux
Patients BRAF ont de moins bons outcomes peu importe la thérapie.
De plus, cette mutation influence la réponse au traitement de Encorafenib+cetuximab
En LLC, la mutation CD38 est un biomarqueur ‘‘prognostic’’ ou ‘‘predictive’’?
Prognostic
(Patients avec moins bon pronostic, mais ne fourni pas d’information sur la réponse à un traitement)
En cancer colorectal localisé, un test génétique réflexe est fait sur le spécimen pour anlayser les gènes RAS et BRAF. Est-ce que ce test est un :
- Hotspot testing
- Next generation sequencing
- Whole exome sequencing ou
- Whole genome sequencing
?
Hotspot testing
Quelle est la différence entre un Whole exome sequencing (WES) et un Whole genome sequencing (WGS)?
WES: Séquence seulement les portions qui codent pour des protéines
WGS: séquence tout le génome
WES contains about 85% of the known disease-related variants (though consists of < 2% of the total genome)
WES is more cost-effective and more manageable amount of data than whole genome sequencing
Quels sont les désavantages d’un Whole genome sequencing (WGS) ?
- Beaucoup d’espace de stockage nécessaire
- couvre moins en profondeur (plus de chance de manquer une altération)
Quel échantillon est le Gold Standard pour tester les mutations génétiques ?
Tumor tissue
Quels sont les 2 grands types de ‘‘Liquid biopsies’’?
- Circulating Tumor Cells (CTC)
- Cell free DNA (cfDNA) Assays
CTC: surtout en recherche présentement
Entre une biopsie tumorale et un cfDNA assay, lequel permet de mieux représenter l’hétérogénéité de la tumeur?
cfDNA
Chez quels types de patients est-il préférable de faire un cfDNA assay (test plus sensible)?
- High volume of disease/number of metastatic sites
- Albumine < normal limit
- GI/breast tumors»_space;> head/neck/lung
- Increased number of prior therapies
Patients with the above characteristics had an improved sensitivity (around 83%)
Lorsqu’on interprete une mutation génétique, que veut-on dire par ‘‘clinically actionnable’’? (4)
- Predict response to treatment
- specific eligibility criteria for a clinical trial
- Helps to establish a diagnosis or prognosis
- germline alteration that predicts for a hereditary condition or alters drug PK/PD
Quelle est la différence entre un Companion Diagnostics et un Complementary Diagnostics ?
Companion: essentiel for the use of the drug
Complementary: Improves the risk/benefit ratio of a specific drug but does not restrict access to the drug
ex Companion: test pour BRAF en mélanome
ex Complementary: test pour le PD-L1 en mélanome
Pour quel type de cancer le score TPS de PD-L1 est-il utilisé pour le pembrolizumab?
NSCLC
Comment est calculé le score TPS de PD-L1?
(Tumor Proportion Score)
TPS (%) =
nombre de cellules tumorales positives au PD-L1
÷
nombre de cellules tumorales totales
x 100
(Il faut minimalement 100 cellules tumorales viables sur la stained slide pour que le spécimen soit considéré adéquat)
Le test companion PD‐L1 IHC 22C3 pharmDx est utilisé pour évaluer le score PD-L1 de quelle immunothérapie ?
Pembrolizumab
Both TPS and CPS
Comment est calculé le score CPS de PD-L1?
(Combined Positive Score)
CPS =
nombre de cellules positives au PD-L1 (tumorales, lymphocytes, macrophages)
÷
nombre de cellules tumorales totales
x 100
Le résultat peut donc être > 100 (mais habituellement score max de 100 est affiché)
(Il faut minimalement 100 cellules tumorales viables sur la stained slide pour que le spécimen soit considéré adéquat)
Pour quel type de cancer le score CPS ≥ 1 de PD-L1 est-il requis pour le pembrolizumab?
- En monothérapie ORL métastatique/récurrent (preferred si CPS ≥ 20, sinon combinaison avec chimio peu importe PD-L1)
- Cervical avancé (en combinaison avec platine + Taxol + BEV en 1ere ligne ou monotx en 2e ligne et +)
Pour quels types de cancer le score CPS ≥ 10 de PD-L1 est-il requis pour le pembrolizumab?
- -Sein TNBC avancé (avec chimio)
- Oesophage/EGJ 2e ligne (peu importe PD-L1 en 1ere ligne)*
- Urothelial (monothérapie 1ere ligne avancé/méta)
*Pour Esophageal/EGJ Seiwert I en 1ere ligne c’est peu importe PD-L1 mais préfère ≥ 10 si SCC et 1-9 pour ADK
Le test Companion VENTANA PD‐L1 (SP 142) Assay est utilisé pour quelle immunothérapie?
Atezolizumab
Le test Companion PD‐L1 IHC 28‐8 pharmDx Assay est utilisé pour quelle immunothérapie?
Nivolumab
Pour quel type de cancer le score TC ≥ 50% de PD-L1 est-il requis pour l’atezolizumab?
- NSCLC 1ere ligne méta en monothérapie
(pourrait aussi avoir un score IC ≥ 10)
Pour quel type de cancer le score IC ≥ 5% de PD-L1 est-il requis pour l’atezolizumab?
- Urothelial 1ere ligne avancé/méta
Le score de PD-L1 est nécessaire pour une seule indication du Nivolumab (≥ 1%). Laquelle?
En combinaison avec Ipilimumab en 1ere ligne métastatique NSCLC
Un patient a une tumeur dMMR métastatique. Quelles sont ses options de traitement selon la localisation de son cancer?
- Si colorectal : Pembro indiqué en 1ere ligne (ou Ipi+nivo en 2e ligne et +…)
- Si autres sites: Pembro ou Dostarlimab en 2e ligne et plus
Pembro aussi indiqué en pédiatrie, sauf pour tumeur SNC
Afin de pouvoir utiliser le pembrolizumab, à partir de quelle valeur de mutation considère-t-on que la tumeur est high TMB?
≥ 10 mutations/Mb by the Foundation CDx® panel
(Mb = megabase)
Doit être au moins en 2e ligne sans bonne alternative
Pembro aussi indiqué en pédiatrie, sauf pour tumeur SNC
Vrai ou Faux. L’entrectinib et le larotrectinib peuvent ête utilisés en présence de fusion NTRK1/2/3 chez une population pédiatrique.
Vrai (entrectinib a/p de 12 ans)
En maladie méstatique, lorsque pas de bonne alternative
Pour quel type de cancer le score TC ≥ 1 % de PD-L1 est-il requis pour l’atezolizumab?
Adjuvant NSCLC
En AML, la mutation FLT3 est un biomarqueur ‘‘prognostic’’ ou ‘‘predictive’’?
Les deux (predictive et prognostic)
Le test Companion ‘‘Leukostrat CDx FLT3 mutation assay’’ est utilisé pour quel médicament?
Gilteritinib
Le test Companion ‘‘Abbott RealTimeTM IDH2 assay’’ est utilisé pour quel médicament?
Enasidenib
En AML, les mutations IDH1 et IDH2 sont des biomarqueurs ‘‘prognostic’’ ou ‘‘predictive’’?
predictive
En CNS cancer, les mutations IDH1 et IDH2 sont des biomarqueurs ‘‘prognostic’’ ou ‘‘predictive’’?
pronostic
Quels types de test doit-on faire pour obtenir le MMR vs le statut MSI?
- dMMR is determined by immunohistochemistry (IHC) testing
- microsatellite status is determined by next generation sequencing (NGS).
Dans quelles indications peut-on administrer l’olaparib SEULEMENT si gBRCA mutation?
(pas sBRCA ou HRR+)
- Sein adjuvant
- Sein métastatique
- Pancréas maintenance
- Ovaire traitement après ≥ 2 lignes
Dans quelles indications peut-on administrer l’olaparib si sBRCA+ ou mHRR/HRD?
- Prostate mCRPC (HRR+)
- Ovaire maintenance 1ere ligne (g/sBRCA)
- Ovaire maintenance 1ere ligne combiné avec bev (HRD+)
- Ovaire maintenance pt sensible platine (peu importe BRCA)
Qu’est-ce qu’un transcriptome?
the total amount of mRNA and consists of the genes that are actively expressed at the time of analysis
Very helpful for assessing chromosome rearrangements/fusions but also detects splicing variants, expression profiles, and mutations in coding regions.
Qu’est-ce qu’un protéome?
comprised of all the expressed proteins in a cell
Helps with understanding functionality of proteins and pathways.
Reflects both the impact of genes and the environment.
Quel type de séquençage permet d’évaluer l’ordre des nucléotides?
DNA sequencing
Que permet d’évaluer l’épigenomique?
Assess DNA methylation and histone modification profiles
Comprise and regulate the cancer transcriptome
Peut-on utiliser le pembrolizumab pour les MSI-H ou high-TMB en pédiatrie ?
Oui, mêmes critères que pour les adultes, mais pas indiqué en CNS
Vrai ou Faux. Les anti-RET (Pralsetinib et Selpercatinib) sont seulement indiqués pour les fusions RET et non les mutations RET.
FAUX
En MTC, on peut les utiliser pour fusion ou mutation (seule indication où c’est permis)
En NSCLC, indiqué seulement pour les fusions
En GIST, est-ce que la mutation KIT est pronostic ou predictive?
Predictive
