Patologia - Lesões celulares

Question 1

Patologia, Etiologia e Patogenia

Answer 1

Patologia: estudo do sofrimento; fatores causais > alterações em células, tecidos e órgãos > sinais e sintomas;
Etiologia: fator causal, “o porquê”; combinação de predisposição genética e condicionantes ambientais;
Patogenia: etapas do desenvolvimento da doença, “o como”; alterações morfofuncionais.

Question 2

Dois tipos de lesões decorrentes de resposta celular geral ao estresse.

Answer 2

Em geral, as células apresentam uma capacidade de resposta ao estresse por meio de mecanismos adaptativos: hipertrofia, hiperplasia, metaplasia e atrofia;

Porém, quando essa resposta não é suficiente, ocorre lesão celular:

a) reversível: leve, transitória; resposta miocárdica a uma isquemia breve
b) irreversível: persistente, grave; resposta miocárdica a uma isquemia prolongada por IAM; resultando em morte celular (necrose)

Question 3

Mecanismos adaptativos: Hipertrofia.

Answer 3

Aumento do tamanho das células (organelas, proteínas estruturais)

Ocorre em células com capacidade limitada de divisão, diferente da hiperplasia (aumento do número de células), a qual ocorre em células com capacidade de replicação;

Question 4

Um exemplo de hipertrofia fisiológica e patológica.

Answer 4

(F) aumento das células musculares lisas do útero em preparação para a gravidez por uma combinação de hipertrofia e hiperplasia.

(P) hipertrofia miocárdica em resposta a aumento de carga (estenose valvar, hipertensão) por meio de estímulos mecânicos (estiramento) ou tróficos (fatores de crescimento e hormônios adrenérgicos).

Question 5

Uma hipertrofia miocárdica em resposta à sobrecarga pode evoluir para uma lesão?

Answer 5

Os mecanismos adaptativos são limitados. Nesse caso, por exemplo, chega-se a um ponto de perda de elementos contráteis, seja por deficiência na maquinaria bioenergética, seja por deficiência no suprimento. Fato é que se o estresse [sobrecarga] não for atenuado ou eliminado, o quadro pode incorrer em dilatação ventricular excessiva seguida de falência do órgão.

Question 6

Mecanismos adaptativos: Hiperplasia (fisiológica e patológica)

Answer 6

Aumento do número de células em resposta a hormônios e fatores de crescimento; ocorre em tecidos com capacidade de divisão ou abundância de células-tronco;

(F) seja por ação hormonal (epitélio glandular da mama durante gravidez) ou compensatória (hiperplasia de hepatócitos após perda de parte do fígado)

(P) desequilíbrio hormonal estrógeno-progesterona induz hiperplasia do endométrio com sangramento excessivo

Question 7

Qual a relação entre uma hiperplasia benigna e um câncer?

Answer 7

O processo hiperplásico é controlado, isto é, se os sinais de início cessam, o fenômeno desaparece.

No câncer, entretanto, os mecanismos de controle do crescimento se encontram desordenados.

Apesar dessa distinção, a hiperplasia patológica constitui solo fértil para o desenvolvimento de câncer.

Question 8

Mecanismos adaptativos: Atrofia

Answer 8

Redução no tamanho da célula, com redução funcional, causada por múltiplos fatores:

• redução na carga de trabalho (imobilização)
• desnervação
• redução no suprimento sanguíneo (alarga os sulcos e adelgaça os giros do telencéfalo, por exemplo)

Question 9

A atrofia pressupõe o alcance a um novo equilíbrio. Como isso ocorre?

Answer 9

A retração celular ainda torna possível a sobrevivência, porém, ocorre um processo de redução na síntese proteica e aumenta na degradação das mesmas, respectivamente por:

• redução no metabolismo;
• aumento da via ubiquitina-proteossoma (proteólise) e aumento da autofagia, muitas vezes.

Question 10

Mecanismos adaptativos: Metaplasia

Answer 10

Alteração reversível na qual um tipo celular adulto é convertido em outro, com vistas a uma maior adaptação ao estresse crônico;

Geralmente induzida por diferenciação alterada das células-tronco nos tecidos e não por transdiferenciação;

Question 11

Metaplasia do epitélio respiratório (epitélio escamoso metaplásico)

Answer 11

Epitélio da traqueia e brônquios (colunares e ciliadas) são substituídas por pavimentoso estratificado (mais resistente) em fumantes crônicos;

Embora mais resistente, perde-se a produção de muco e a remoção de impurezas pelos cílios, além da predisposição à transformação maligna - “faca de dois gumes”.

Question 12

Quais a diferença essencial entre uma lesão reversível e uma morte celular?

Answer 12

Na lesão irreversível do tipo Necrose, ocorrem severos danos às membranas celulares, de modo que enzimas lissosômicas, sobretudo, digerem a célula. Esse processo se soma a uma reação inflamatória adjacente em virtude da liberação dos conteúdos celulares; sempre patológica.

Já na lesão irreversível do tipo Apoptose, ocorre um suicídio celular diante da ausência de fatores de crescimento ou diante de danos ao DNA, de modo que ocorre dissolução nuclear com preservação da membrana; sempre fisiológica.

Question 13

Quais as principais categorias de agentes nocivos?

Answer 13

Privação de Oxigênio: a hipóxia pode ser definida como a deficiência de O2; esta pode ser alcançada por deficiência no suprimento sanguíneo (isquemia), oxigenação inadequada (pneumonia) ou deficiência no transporte (anemia, envenenamento por CO)

Agentes químicos inócuos (água, glicose, sal) em excesso promovem distúrbios osmóticos que podem resultar em lesões celulares;

Fatores genéticos produzem proteínas pouco funcionais e desequilíbrios nutricionais, seja por déficit proteico-calórico ou obesidade, são predisponentes a um quadro de lesão celular;

Question 14

Quais fenômenos demarcam a transição para um estado de irreversibilidade da lesão?

Answer 14

• incapacidade de reverter disfunção mitocondrial (fosforilação oxidativa geração de ATP)
• profundos distúrbios de membrana (liberação de enzimas dos lisossomos e dos leucócitos em presença de reação inflamatória)
• Em geral, as células perdem sua funcionalidade logo após o início da lesão (mesmo que seja do tipo reversível);
• *A morte da célula PRECEDE alterações ultra, micro e macroestruturais;

Question 15

Alterações morfológicas da Lesão reversível

Answer 15

Tumefação (degeneração hidrópica ou vacuolar): falência da bomba Na/K, acúmulo de Na+ no interior celular, acúmulo de líquido; pequenos vacúolos claros no citoplasma representam segmentos de RE distendidos

Degeneração Gordurosa: presença de vacúolos lipídicos no citoplasma, sobretudo em células que participam do metabolismo de gorduras (hepatócitos, miocárdicas)

Figuras de mielina: massas fosfolipídicas no citoplasma, derivadas das membranas celulares lesadas

Question 16

Alterações morfológicas da Necrose

Answer 16

Citoplasma: Aumento da eosinofilia (isto é, coloração rósea do corante eosina), sobretudo em virtude de redução do RNA citoplasmático (basofilia reduzida - coloração azul-arroxeada do corante hematoxilina)

Núcleo:

• Cariólise (cromatina basófila desbota por ação da DNase)
• Picnose (retração nuclear e aumento da basofilia por condensação do DNA nuclear)
• Cariorrexe (núcleo picnótico se fragmenta)

Destino das células necróticas: células mortas são convertidas em figuras de mielina, as quais são degradadas em ácidos graxos, os quais podem se combinar a sais de cálcio - calcificação

Question 17

Padrões de Necrose Tecidual e como detectá-las?

Answer 17

A)
de coagulação = arquitetura básica mantida; tecidos lesados adquirem textura firme; infartos, exceto cérebro;

liquefativa = infecções bacterianas e fúngicas > reação inflamatória > lisossomos dos leucócitos liquefazem o tecido > massa viscosa líquida; hipóxia no SNC

gangrenosa = termo aplicado a membro que tenha sofrido perda do suprimento snaguíneo > necrose de coagulação;

caseosa = focos de infecção tuberculosa; aparência de queijo com borda inflamatória definida (granuloma); arquitetura tecidual obliterada

gordurosa = pancreatite aguda; lipases pancreáticas liquefazem membranas dos adipócitos, liberado ácidos graxos, os quais reagem com sais de cálcio (saponificação - áreas brancas)

fibrinoide = visível na MO; complexos de antígenos e anticorpos depositados nas paredes das artérias; esses complexos se combinam com fibrina extravasada, adquirindo aparência amorfa e róseo-brilhante

B) Aumento de níveis séricos de proteínas intracelulares indica a necrose tecido-específica;
cf. (músculo cardíaco contém isoforma única de cratina-cinase)

Question 18

Quais os quatro principais mecanismos bioquímicos/sítios de lesão celular?

Answer 18

A) Lesão mitocondrial: depleção de ATP com efeitos em cascata + aumento da produção de EROs, bem cmo extravasamento de suas proteínas como sinais para apoptose

B) Aumento desequilibrado dos níveis intracelulares de cálcio, com ativação de múltiplas enzimas

C) Danos às membranas: plasmática (perda de componentes celulares) e lisossômica (digestão enzimática)

D) Lesão do DNA e mudança conformacionais na estrutura proteica - ativação de enzimas pró-apoptóticas

Question 19

Isquemia e toxinas podem induzir dano mitocondrial, implicando em depleção do ATP. Quais os efeitos desse processo?

Answer 19

A) Redução na cinética da bomba Na/K, implicando em acúmulo de Na+ intracelular e redução de K+ - tumefação e dilatação do RE

B) Aumento COMPENSATÓRIO da glicose anaeróbia - rápida depleção das reservas de glicogênio - acúmulo de ácido lático - redução no pH

C) Falência na bomba de Ca2+ implica acúmulo intracelular; Isso ativa diversas enzimas celulares:
- Lesão da membrana: fosfolipases e proteases > ruptura da membrana; proteases degradam proteínas do citoesqueleto

• Lesão nuclear: endonucleases
• Depleção de ATP: ATPase e transição da permeabilidade mitocondrial (alterações no pH e sinalização apoptótica)

D) Desprendimento de ribossomos do RER, profunda redução na síntese proteica

F) Dano irreversível às membranas mitocondrial e lisossômica > Necrose!

Question 20

Radicais Livres I (EROs)
A) Definição
B) Duas vias principais de produção

Answer 20

A) Radicais Livres: espécies químicas com um único elétron não pareado em órbita externa, altamente instáveis, atacam avidamente ácidos nucleicos, proteínas e lipídios celulares; EROs são tipos de RLs derivados do oxigênio; Estresse oxidativo é acúmulo de radicais livres derivados do oxigênio;

B) Normalmente produzidos nas reações de oxirredução dos processos de geração de energia sob a forma de intermediários, tal como superóxido (O•2), convertido em peróxido de hidrogênio
(H2O2) espontaneamente ou pela ação da superóxido dismutase.

A outra via ocorre a partir da produção por leucócitos, (neutrófilos e macrófagos) como arma de combate microbiano em reações imunológicas

Question 21

Radicais Livres II (EROs)
A) Mecanismos de remoção
B) Três formas de lesão

Answer 21

A) Aumento da taxa de decomposição por ação das superóxido-dismutases, presentes em diversos tipos celulares; transformam O2- em H2O2;

Ação da glutationa peroxidase
Ela catalisa a degradação do H2O2 em H20 e, para tanto, oxida a glutationa (GSSG). A reciclagem dessa glutationa, retornando-a a formar reduzida (GSG) ocorre por ação da gluationa-redutase;

Por fim, enzima catalase e antioxidantes endógenos e exógenos (Beta-caroteno, Vitaminas A e C)

B) Peroxidação dos lipídios de membrana
Dobramento anormal e fragmentação de proteínas
Reações com DNA (Timina) envolvidas no envelhecimento celular e malignidade

Question 22

Síntese-resumo: danos às membranas mitocondrial, lisossômica e plasmática

Answer 22

A) Mitocondrial: decréscimo na produção de ATP
B) Lisossômica: extravasamento de suas enzimas (hidrolases ácidas; ribonucleares (RNases),
DNases, proteases, glicosidases - digestão dos componentes celulares)
C) Plasmática: perda do equilíbrio osmótico, com influxo de fluidos e íons, bem como perda de conteúdos celulares

Question 23

Correlações - exemplos de lesões:

A) Lesão isquêmica x hipóxica - quem é mais “rápida”?
B) Lesão de isquemia-reperfusão
C) Dois mecanismos de Lesão química (tóxica)

Answer 23

A) Diante de hipóxia, as vias energéticas anaeróbicas (cf. glicólise) podem prosseguir, no entanto, em uma lesão isquêmica, a redução do fluxo sanguíneo impede, também, a continuidade da via anaeróbia;

B) Por vezes, a restauração do fluxo sanguíneo para tecidos isquêmicos, mas não mortos, pode acabar incorrendo em morte celular de células que não estavam irreversivelmente lesadas; isso ocorre por:

• aumento da produção de EROs pelas mitocôndrias lesadas, de oxidases dos leucócitos, células endoteliais e do parênquima
• com a reperfusão, pode-se aumentar o quadro inflamatório por maior influxo de leucócitos

C) Dois mecanismos gerais:
- algumas substâncias atuam se ligando diretamente a compostos importantes ou organelas celulares; desse modo, os principais danos são impostos às células que armazenam ou utilizam tais compostos;

• já outras substâncias não são metabolicamente ativas, devendo passar por conversão a metabólito tóxico para, enfim, atingir as células-alvo; cf. (CCl4 é convertido ao radical livre tóxico CCl3- pelo citocromo P450 do REL dos hepatócitos)

Question 24

Apoptose

A) Definição
B) Exemplos de aplicações fisiológicas
C) Exemplos em condições patológicas

Answer 24

A) mecanismo regulado de morte celular na qual as células ativam enzimas que degradam o próprio DNA e proteínas; mantém integridade da membrana; conteúdos lesados são rapidamente removidos por fagocitose antes que extravasem, não induzindo, portanto, reação inflamatória;

B) destruição programada durante embriogênese, involução de tecidos hormônio-dependentes na privação do hormônio (desprendimento do endométrio), manter constância em populações celulares proliferativas, morte induzida por linfócitos T citotóxicos, eliminação de linfócitos autorreativos;

C) Lesão do DNA: se os mecanismos de reparo são ineficazes, melhor induzir apoptose que arriscar mutações; drogas quimioterápicas buscam induzir apoptose em células cancerosas

• Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas no RE gera “estresse de retículo”; nesses casos, o acúmulo destas supera o mecanismo de defesa - “respsota de proteína mal dobrada” (aumento da síntese das chaperonas - controlam o dobramento); o acúmulo de proteínas mal dobradas é negativo tanto no âmbito funcional como no fato de induzir lesão celular; envolvido em doenças neurodegenerativas como Alzheimer e Parkinson;
• Morte induzida por infecções virais; atrofia patológica após obstrução de ducto (cf. pâncreas)

Question 25

Dois mecanismos (vias) de apoptose

Answer 25

A apoptose ocorre a partir da ativação de enzimas denominadas caspases. Duas vias convergem para esse evento:

A) Via mitocondrial (intrínseca)
Quando as células são privadas de fatores de crescimento, apresentam lesão do DNA ou acúmulo de proteínas mal dobradas, ocorre aumento da permeabilidade da membrana mitocondrial (regulada por proteínas da classe Blc) e consequente extravasamento de proteínas citocromo c (pró-apoptóticas) e de proteínas que inibem antagonistas de caspases; o citocromo c ativa a caspase 9, a qual ativa a via das caspases, resultando em fragmentação nuclear;

B) Via do receptor de morte (extrínseca)
Muitas moléculas expressam receptores de superfície denominados “de morte”, tais como da família TNF e Fas; a ligação de linfócitos T por meio do ligante Fas (Fas-L) induz o recrutamento e expressão da caspase 8; ocorre também em linfócitos autorreativos.

*As caspases supracitadas são desencadeantes; clivam outra série de caspases, executoras, as quais culminam, sobretudo, na ativação de nucleases, que degradam nucleoproteínas e DNA;

** As células apoptóticas são rapidamente removidas porque o fosfolipídio fosfatidilserina (antes, interno) é expresso no folheto externo, sendo reconhecido por macrófagos, que induzem fagocitose

Question 26

Autofagia - definição e condições de ocorrência

Answer 26

Refere-se à digestão lisossômica dos próprios componentes celulares, os quais são reciclados para fornecer nutrientes e energia; especialmente importante para a sobrevivência em condições de privação de nutrientes;

Ocorre por meio de formação do vacúolo autofágico a partir de porções livres do RE; esse vacúolo se funde aos lisossomos, formando o autofagolisossoma;

Envolvida também na remoção de proteínas
anormalmente dobradas em neurônios e hepatócitos; (autofagia defeituosa é causa de lesões degenerativas?)

Question 27

Mecanismos de acúmulo intracelular

Answer 27

A) Metabolismo anormal - remoção inadequada
cf. (degeneração gordurosa - qualquer acúmulo anormal de triglicerídeos dentro das células do parênquima - como na esteatose hepática, tendo como causa importante o abuso de álcool e o diabetes associado à obesidade)

Colesterol: resultante de ingestão excessiva ou
defeito de catabolismo; na aterosclerose, depósitos nos macrófagos e células musculares lisas da parede dos vasos;

B) Defeitos no dobramento e transporte de proteínas - acúmulo de proteínas anormais

C) Deficiência em degradar um metabólito devido a defeito herdado em uma enzima - doenças de depósito lisossômico

D) Acúmulo de substância exógena anormal (indigerível), a qual a célula não degrada nem transporta; cf. (acúmulos de partículas de carbono e sílica)

Question 28

Mecanismos de acúmulo intracelular - exemplos variados com pigmentos

• Carbono, Lipofucsina e Hemossiderina

Answer 28

A) Carbono: pigmento exógeno, poluente do ar urbano; após inalado, fagocitado por macrófagos alveolares; seus agregados escurecem os linfonodos e o parênquima pulmonar - antracose

B) Lipofucsina: “pigmento do desgaste”; material endógeno (intracelular), castanho-amarelado, que se acumula em coração, fígado e cérebro em consequência de envelhecimento ou atrofia

Isso porque são complexos de lipídios e proteínas derivados da peroxidação catalisada por radicais livres; no M.O.,aparecem como manchas pardas

C) Hemossiderina: pigmento derivado da hemoglobina, amarelo ou castanho-dourado, que se acumula em tecidos onde há excesso de ferro;

Em H&E, apresentam-se como agregados de pigmentos finamente granulares de cor castanho-dourado; utilizando reação específica do azul da Prússia, são revelados os depósitos de ferro (azulados)

Question 29

Calcificação patológica

A) Definição
B) Distrófica ou metastásica?

Answer 29

A) Depósito anormal de sais de cálcio, em combinação com pequenas quantidades de ferro, magnésio e outros minerais; a calcificação aparece como depósitos basofílicos intra ou extracelulares.

B) Distrófica: ocorre me tecidos mortos ou que estão morrendo na ausência de perturbações metabólicas do cálcio (isto é, com níveis séricos normais de cálcio)
comum em necroses em geral (cf. necrose caseosa na tuberculose, aparecendo como grânulos brancos agregados); também frequente em ateromas avançados e estenoses de valva;

*O início da calcificação intracelular ocorre nas
mitocôndrias de células mortas ou que estão morrendo e que tenham perdido sua habilidade de regular o cálcio intracelular; o produto final é fosfato de cálcio cristalino;

Metastásica: ocorre em tecidos normais e quase sempre reflete algum distúrbio no metabolismo do cálcio (hipercalcemia, geralmente como consequência de excesso de paratormônio)

Question 30

Mecanismos de envelhecimento celular

Answer 30

Resultado do declínio progressivo do tempo de vida e da capacidade funcional das células pelos seguintes mecanismos:

A) Lesão do DNA: acúmulo de lesões celulares que danificam o DNA nuclear e mitocondrial; defeitos no mecanismo de reparo de DNA; inversamente, o reparo do DNA pode ser ativado pela restrição calórica;

B) Senescência replicativa: as células apresentam uma capacidade limitada de divisões celulares, as de crianças têm a capacidade de sofrer mais ciclos, por exemplo; entretanto, ocorre um estado terminal de não divisão, ocasionado por encurtamento progressivo dos telômeros (sequências repetidas de DNA na extremidade dos cromossomos que protegem-nos de fusão e degradação). Na replicação somática, parte do telômero não é duplicada, logo, com o passar do tempo, ocorre o encurtamento. Diante disso, as extremidades dos cromossomos são vistas como DNA fragmentado, sinalizando parada no ciclo celular;

*O comprimento dos telômeros é mantido,
normalmente, pela adição de nucleotídeos, mediada pela enzima telomerase. As células germinativas e as células-tronco contêm a telomerase ativa. Nas células cancerosas, a telomerase é frequentemente reativada, permitindo a replicação indefinida.

C) Deficiências na homeostase proteica: redução de translação das proteínas e da atividade defeituosa das chaperonas, dos proteossomos (que destroem proteínas mal dobradas) e das enzimas de reparo.