Farmacologia sistêmica Flashcards
1
Q
SNA: definição e componentes
A
- (SNA), também denominado sistema nervoso visceral, vegetativo ou involuntário, distribui-se amplamente por todo o organismo e regula funções inconscientes
- Controla a musculatura lisa (visceral e vascular), as secreções exócrinas (e algumas endócrinas), a frequência e a força de contração cardíacas, e
certos processos metabólicos (p. ex., a utilização da glicose). - É dividido em um componente parassimpático (craniossacral) e um componente simpático (ou toracolombar); esses segundos nomes fazem referência à emergência dos neurônios pré-ganglionares
- Os axônios dos NPG simpáticos fazem sinapse com gânglios PARAVERTEBRAL, pré-vertebral e terminal; já os parassimpáticos (integram nervos espinais cranianos e sacrais), na maioria das vezes, só fazem sinapse com gânglios pequenos que se situam diretamente sobre ou no interior das vísceras do tórax e do abdome, por exemplo;
2
Q
Diferenças anatomofuncinais entre os sistemas simpático e parassimpático
A
(S): toracolombar, fibra pré-ganglionar curta e pós-ganglionar longa; respetivamente Ach e NE*;
*Exceção importante: Neurônios pós-ganglionares simpáticos que inervam as glândulas sudoríparas e o músculo liso vascular renal liberam ACh e dopamina, respectivamente;
(P): craniossacral, fibra pré-ganglionar longa e pós-ganglionar curta; respetivamente Ach e Ach;
- Uma fibra simpática pré-ganglionar pode percorrer uma considerável distância desde a cadeia simpática e passar através de vários gânglios antes de finalmente constituir sinapse com um neurônio pós-ganglionar. Portanto, suas terminações fazem contato com um grande número de neurônios pós-ganglionares. O sistema parassimpático tem gânglios terminais muito próximos ou no interior dos órgãos inervados, tendo, assim, influências geralmente mais circunscritas.
3
Q
Síntese, armazenamento e liberação da acetilcolina (ACh)
A
- A síntese de ACh na varicosidade* depende da captação de colina através de um transportador dependente de sódio. Essa captação pode ser bloqueada por hemicolínio;
*liberam os neurotransmissores ao longo da
extensão axonal, conhecida também como sinapses “en passant”. Quando eu tenho uma descarga simpática ou parassimpática, todo o órgão recebe o impacto do neurotransmissor, por causa dessas varicosidades que descarregam uma quantidade bastante relevante de neurotransmissor
- Colina e a molécula acetila da acetilcoenzima A oriunda da mitocôndria formam ACh, em um processo catalisado pela enzima colina acetiltransferase (ChAT).
- ACh é transportada para o interior das ve sículas
de armazenamento por um outro transportador que pode ser inibido pelo vesamicol - Mediante a despolarização da varicosidade, que permite a entrada de Ca2+ através dos canais de Ca2+ dependentes de voltagem. A [Ca2+]in elevada promove a fusão das membranas vesicular e celular, ocorrendo então a exocitose do neurotransmissor
- A liberação de ACh por exocitose pode ser bloqueada pela toxina botulínica
- Após interagir com seus receptores, sua ação é interrompida por hidrólise em colina e acetato pela acetilcolinesterase (AChE), associada às membranas pós-sinápticas.
4
Q
Receptores para Ach - Aspectos históricos e tipo de com menor incidência ponto de vista de aplicação de fármacos
A
- Sir Henry Dale - vários ésteres de colina
evocavam respostas similares às da nicotina ou da muscarina; essas respostas eram semelhantes às obtidas pela estimulação nervosa naqueles órgãos
inervados pela divisão craniossacral do SNA - Assim, sugeriu que ACh ou um outro éster da colina era o neurotransmissor no SNA e que este apresentava “ação de nicotina” (nicotínica) e outra que chamou “ação de muscarina” (muscarínica).
- Receptores muscarínicos (M1 - M5) e receptores nicotínicos (Nm, Nn)
- Receptores nicotínicos fazem parte de uma superfamília de canais iônicos regulados por ligantes, em geral, o receptor sofre uma alteração conformacional que resulta em um influxo de sódio com despolarização da membrana da célula nervosa ou da placa terminal neuromuscular do músculo esquelético.
- Nm: tipo muscular, encontrado no músculo esquelético de vertebrados, onde eles medeiam a transmissão na junção neuromuscular (JNM)
- Nn: tipo neuronal, encontrado principalmente por todo o sistema nervoso periférico, SNC e também em tecidos não neuronais
5
Q
Características dos dos receptores colinérgicos
muscarínicos
A
- cinco subtipos de receptores muscarínicos de ACh (M1 a M5), com funções mediadas por interações com as proteínas G e por alterações induzidas por estas nos efetores
- M ímpares (M1, M3, M5): acoplam-se através de Gq/11 insensíveis à toxina pertussis e responsáveis pela estimulação da atividade da fosfolipase C, hidrólise do PIP2 = IP3 > Liberação de Ca2+ do RS! e DAG > Ativa Proteína cinase C (PKC) - fosforilação de diversas proteínas;
- Secundariamente, levam à cadeia da fosfolipase A2, a qual libera ácido araquidônico para síntese de eicosanoides;
- M pares (M2 e M4): interação com proteínas G0 e, sobretudo Gi (inibitória), com resultante inibição da adenilil ciclase, ocasionando redução do AMP cíclico, ativação dos canais de influxo regenerador de K+ e inibição dos canais de Ca2+ regulados por voltagem > hiperpolarização e inibição das membranas excitáveis
6
Q
Principais efeitos parassimpáticos
A
OLHO: Contração (miose) do Esfincter da íris, Contração para visão próxima do M.ciliar;
CORAÇÃO: redução na frequência cardíaca > desaceleração (NSA) e redução na contratilidade atrial;
*Ach > vasodilatação, diminuição da frequência cardía ca (efeito cronotrópico negativo), diminuição da velocidade de condução no nodo atrioventricular (AV) (efeito dromotrópico negativo), diminuição na força de contração cardíaca (efeito inotrópico negativo)
GLÂNDULAS SALIVARES: Secreção de água e K+ (forte influência +++)
M. LISO TRAQUEOBRONQUIOLAR: contração (broncoconstrição) e aumento das secreções traqueobrônquicas
TGI: aumento da motilidade e tônus > contração das paredes, relaxamento dos esfíncteres, aumento da secreção
TGU: inervação parassimpática sacral promove a contração do músculo detrusor, aumenta a pressão miccional e o peristaltismo ureteral
7
Q
Duas classes de drogas colinomiméticas e por que a ACh não é muito utilizada na prática clínica?
A
- Drogas de ação direta – ligam-se diretamente aos receptores muscarínicos ou nicotínicos.
- Drogas de ação indireta – inibem a ação
da acetilcolinesterase, a concentração de acetilcolina na fenda sináptica aumenta, havendo uma maior resposta colinérgica - Em síntese, o efeito colinérgico depende da densidade de receptores, na quantidade de Ach e da atividade da acetilcolinesterase;
- ACh, em geral, não é usada clinicamente por suas
inúmeras ações e hidrólise muito rápida pela AChE e pseudocolinesterase
8
Q
Drogas colinomiméticas de ação direta e indireta
A
- ACh e os ésteres de colina sintéticos
(ACh, metacolina, carbacol e betanecol) e os alcaloides colinomiméticos (pilocarpina, muscarina e areocolina) - a muscarina e os ésteres da colina são aminas quaternárias; a pilocarpina e a arecolina são aminas terciárias. Por serem aminas quaternárias, os ésteres da colina são pouco absorvidos por administração oral e têm baixa capacidade de atravessar a barreira hematencefálica. Mesmo que resistam a hidrólise, os ésteres da colina são fármacos de ação breve devido à rápida eliminação pelos rins; a pilocarpina e a arecolina, sendo aminas terciárias, são facilmente absorvidas e podem atravessar a barreira hematencefálica
- Agentes muscarínicos de ação indireta atuam
principalmente por inibição do metabolismo de ACh, por meio do bloqueio da enzima acetilcolinesterase (AChE) - Álcool com grupo amino quaternário: (edrofônio); Neostigmina, fisostigmina, rivastigmina, donepezila, galantamina (doença de Alzheimer, pois como inibem a acetilcolinesterase, aumentam
a concentração de Ach, assim, o papel da Ach na memória melhora), piridostigmina (usada em
pacientes com miastenia gravis, aumentando os níveis de Ach na placa motora, havendo maior
eficiência da contração). - Organofosforados (cf. isofluorato) embora não sejam prescritos, são comuns na prática clínica nos quadros de intoxicação por inseticidas, por exemplo; são fármacos que inibem irreversivelmente a acetilcolinesterase;
- Descarga contínua colinérgica > bradicardia intensa, perda de líquido intensa (diarreia, micção) > intoxicação por organofosforados > queda na volemia pode levar a óbito + eletrólitos + bradicardia > emergência médica
- Tratamento: de suporte, fazer volume; bloqueador de Ach > atropinização dos pacientes; Regenerador de colinesterase > pralidoxima (não muito disponível no mercado BR)
9
Q
Resumo - farmacologia clínica dos colinomiméticos
A
Glaucoma: Aumento da pressão intraocular. Os de ação direta e indireta produzem contração do
músculo ciliar e facilita o fluxo do humor aquoso. Pilocarpina, carbacol.
Trato GI e urinário: Nos distúrbios que envolvem depressão da atividade do músculo liso sem obstrução. Íleo paralítico pós-operatório, megacólon congênito, retenção urinária pós-operatória ou bexiga
neurogênica. Betanecol, neostigmina; Só pode dar drogas que aumentem peristalse só pode se rfeita se NÃO há obstrução (cf. fecaloma pode implicar rompimento de alça intestinal)
Miastenia grave: Processo autoimune que induz a produção de anticorpos contra receptores nicotínicos
funcionais. Os sinais clínicos incluem fraqueza e fadiga que melhora com repouso. Ptose, diplopia,
dificuldade na fala e deglutição, fraqueza dos membros. Piridostigimina. Não usa bloqueador direto,
porque o paciente possui poucos receptores, o ideal é inibir a acetilcolinesterase.
Doença de Alzheimer: Demência neurodegenerativa que compromete a memória. Donepezila,
rivastigimina, galantamina
10
Q
Efeitos adversos dos colinomiméticos
A
Betanecol, carbacol > íleo paralitico no pós-cirúrgico mas por outro lado urgências mictórias, sialorreia (excesso de salivação); por que? Porque atua em qualquer receptor Muscarinico, não tem especificidade, mesmo que eu quisesse que só agisse no TGI – são adversos, mas esperados!!
Agonistas do colinorreceptor causam sintomas de SLUD - sal ivação, lacrimejamento,micção (u, de urination), diarreia - enquanto antagonistas do col inorreceptor têm os efeitos opostos - boca e olhos secos, retenção urinária, obstipação
- efeitos adversos dos colinomiméticos de ação indireta e direta resultam de excesso colinérgico e podem incluir diarreia, salivação, sudorese, constrição e brônquica, vasodilatação e bradicardia. Náuseas e vômitos também são comuns.
- efeitos adversos dos inibidores da colinesterase (mais frequentemente como resultado de toxicidade decorrente de exposição a pesticidas, p. ex., organofosforados) também podem incluir fraqueza muscular, convulsões e insuficiência respiratória.
11
Q
Drogas anticolinérgicas
A
- Atropina (usada em ambiente hospitalar), escopolamina (bloqueador muito mais muscarínico do que nicotínico; buscopan - antiespasmódico): Alcaloides derivados da Atropa belladonna e Datura
stramonium. - Aminas terciárias e quaternárias: Ipatrópio (potente broncodilatador; lembrar dos efeitos colaterais,
pois não é seletivo), tiotrópio, oxibutinina. - A escopolamina é uma amina terciária e tem acesso imediato ao SNC quando administrada por via parenteral, enquanto agentes antimuscarínicos de amina quaternária, como o brometo de ipratrópio, têm acesso limitado ao SNC
- A escopolamina pode provocar sonolência e sedação, bem como midríase, taquicardia e
retenção urinária.
12
Q
Clínica dos anticolinérgicos ou antimuscarínicos
A
Cinetose, cólica – distúrbio vestibular: Escopolamina. Sedação e xerostomia.
*Cinetose > tontura, vontade de vomitar > distúrbio vestibular; qualquer cólica > dor > escopolamina > alivia a dor, MAS NÃO É ANALGESICA, ela é antiespasmódica, bloqueia o espasmo, a sensação de dor desaparece
Distúrbios respiratórios – asma, DPOC: Ipatrópio, tiotrópio.
Distúrbios cardiovascular – dor do infarto miocárdico da parede inferior é acompanhada por uma
descarga vagal: Atropina.
Distúrbios GI – hipermotilidade: Atropina.
Distúrbios urinários – incontinência urinária, bexiga hiper-reativa: Oxibutinina
13
Q
Uma mulher de 25 anos de idade chega ao consultório médico geral queixando-se de problemas de visão. Ela tem dificuldade em manter os olhos abertos e queixa-se de “visão dupla”; apresenta ptose mais destacada no olho E; nos últimos dois meses, tem dificuldades para completar sua corrida noturna, devido à fadiga em seu quadril;
- Você suspeita de miastenia gravis e realiza um teste com edrofônio (Tensilon), teste é positivo e, portanto, a paciente inicia o tratamento com mestinon. Como esse teste funciona e qual o mecanismo de ação do mestinon?
A
- Teste com edrofônio e diagnóstico: Uma injeção intramuscular ou intravenosa de edrofônio aliviará a ptose, aumentando temporariamente a disponibilidade
da acetilcolina na sinapse, o que possibilita a contração do músculo elevador da pálpebra superior. Esse teste é muito específico para o diagnóstico de miastenia gravis. - Mecanismos de ação de edrofônio e mestinon: Inibição da acetilcolinesterase (AChE) suprimem o metabolismo da ACh, aumentando, assim, sua presença na sinapse, o que possibilita a transmissão sináptica sustentada e a contração muscular
14
Q
Uma mulher de 53 anos de idade procura uma consulta médica. Ela tem uma viagem marcada em um cruzeiro para o Caribe em duas semanas, mas
está preocupada com os enjoas devido ao mar. Já viajou em barcos antes e é muito sensível à cinetose.
- Prescrevo adesivo transdérmico de escopolamina. Como funciona, efeitos colaterais e contraindicações?
A
- Mecanismo de ação da escopolamina: Antagonista competitivo de colinorreceptores muscarínicos no sistema vestibular e no SNC.
- Efeitos colaterais comuns: Midríase, boca seca, taquicardia, retenção urinária, confusão, sonolência.
- Contraindicações relativas: Glaucoma ( bloqueio do tônus parassimpático nos músculos dos cílios e da íris, o que poderia aumentar a pressão intraocular), obstrução urinária, doença cardíaca.
15
Q
Agentes bloqueadores neuromusculares
A
- O bloqueador neuromuscular clássico, curare, foi a ferramenta que Claude Bernard usou em meados do século XIX para demonstrar o local de ação do fármaco na junção neuromuscular ou próximo dela.
- Os bloqueadores neuromusculares atuais caem em duas classes em geral, despolarizantes e competitivas não despolarizantes
- Agentes despolarizantes promovem despolarização e dessensibilização de placa terminal persistente; a succinilcolina é o protótipo para agentes despolarizantes e utilizado para breve paralisia, para a cirurgia e para a intubação.
*a succinilcolina ocupa o receptor nicotínico para produzir uma despolarização da placa terminal persistente (bloqueio de fase I), que resulta
em paralisia flácida porque os músculos tornam-se insensíveis à ACh endogenamente liberada. A despolarização inicial é acompanhada por fasciculação muscular. A exposição contínua de placas terminais à succinilcolina resulta em sua repolarização. No entanto, por meio de um mecanismo obscuro, tornam-se relativamente insensíveis à despolarização subsequente (denominada dessensibilização ou
bloqueio de fase II - pode ser antagonizado por inibidores de acetilcolinesterase - neostigmina, piridostigmina)
- Fase 1: Abertura do receptor > Despolarização da placa terminal > Despolarização da membrana adjacente > Contração muscular desorganizada (fasciculações)
- Fase 2: Exposição continuada > Inativação do receptor > Paralisia flácida
- Agentes não-despolarizantes são antagonistas competitivos reversíveis que bloqueiam a ação
de ACh no colinorreceptor nicotínico cf. Tubocurarina, o protótipo, utilizada para paralisia de duração mais longa para a cirurgia - Os agentes bloqueadores neuromusculares são altamente polares, e por isso, devem ser administrados por via parenteral. A maioria dos agentes não despolarizantes é eliminada pelos rins. A succinilcolina é eliminada pela ação hidrolítica de butirilcolinesterase no plasma (pseudocolinesterase); agentes bloqueadores neuromusculares são altamente ionizados, e por isso, têm volume de distribuição e acesso limitado ao SNC
16
Q
Um homem de 25 anos de idade, saudável, está passando por um procedimento cirúrgico breve (reparo de hérnia inguinal), que exige anestesia geral.
lntubação e indução da anestesia com uso de succinilcolina IV e halotano inalado prosseguem sem intercorrências. Durante a cirurgia, o paciente desenvolve rigidez muscular e taquicardia, e sua temperatura aumenta rapidamente.
- Qual o mecanismo de ação da succicilcolina e qual a condição do paciente? Qual fármaco usar no tratamento?
A
- Mecanismo de ação da succinilcolina: Agonista do receptor nicotínico na placa terminal motora da junção neuromuscular que causa estimulação persistente e despolarização das células musculares. “A succinilcolina atua como a ACh, causando despolarização da placa terminal muscular. No entanto, ao contrário da ACh, a succinilcolina não é biotransformada na sinapse. Portanto, a placa terminal permanece despolarizada e insensível à ACh endógena, o que resulta em paralisia muscular”
- Reação que está ocorrendo: Hipertermia maligna, causada por uma liberação de íons de cálcio do retículo sarcoplasmático em células musculares em resposta hipermetabólica ao uso concomitante de relaxante muscular despolarizante (succicilcolina) e anestésico geral inalante e volátil (halotano)
- Fármaco administrado para o tratamento e seu mecanismo de ação: Dantroleno, que atua interferindo na liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático.
- O dantroleno bloqueia os RyRs, atua diretamente sobre as isoformas RyR1 e RyR3, reduz a ativação do canal pela calmodulina e diminui a sensibilidade do canal ao Ca2+. O RyR2 não é bloqueando pelo dantroleno, o que explica o fato do medicamento não ter efeito ionotrópico negativo sobre o coração
17
Q
Transmissão noraedrenérgica
Catecolaminas?
Biossíntese de NE e Epinefrina
A
Catecolaminas são compostos que contêm um núcleo catecol (anel benzênico com dois grupos hidroxil adjacentes) e uma cadeia lateral amina
A noradrenalina deriva do aminoácido não essencial tirosina > porque deriva da hidroxilação da fenilalanina pela tirosina hidroxilase (sua deficiência causa fenilcetonúria)
- O aminoácido tirosina é hidroxilado, convertendo-se em Dopa (tirosina hidroxilase)
- A Dopa perde um grupo carboxila, convertendo-se em Dopamina (dopa-descarboxilase)
- A Dopamina é hidroxilada no carbono-alfa (mais próximo do grupo funcional) convertendo-se em Norepinefrina (Dopamina β-hidroxilase)
- Apenas a nível da medula adrenal, a norepinefrina recebe um radical metil no grupamento amina, convertendo-se em Epinefrina (Adrenalina) (Feniletanolamina N-metiltransferase)
18
Q
Liberação, recaptação e degradação de NE
- Feocromocitoma x Medição de catecolaminas no sangue
A
- concentração nas vesículas é muito elevada mantida pelo transportador vesicular de monoaminas (VAMT)
- despolarização da varicosidade > entrada de Ca2+ através dos canais de Ca2+ DV > fusão da membrana vesicular com a membrana da varicosidade > exocitose
- captação pelas células precede necessariamente
a degradação metabólica, uma vez que as enzimas de degradação são intracelulares - 75% da NE é rempacotada (dois efeitos: reduzir ação e reciclagem) > sobretudo pelo NET, norepinephrine transporter; outros 25% captação extraneuronal - MET - extraneuronal monoamine transporter
Duas enzimas metabolizam:
a) monoamino-oxidase (MAO)
- ligada à membrana externa das mitocôndrias
- abundante nas terminações nervosas noradrenérgicas
- converte catecolaminas em seus aldeídos correspondentes
b) catecol-O-metil transferase (COMT)
- metilação de grupo hidroxila do catecol
- ausente em neurônios adrenégicos, mas presente na medula adrenal, fígado e diversas células
-
ação sequencial de MAO e COMT é o 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol parcialmente conjugado a derivados sulfato ou glicuronídeo, que são eliminados na urina, mas a sua maioria é convertida a ácido vanililmandélico (VMA) > metanefrinas (excretada na urina); a dosagem de metanefrinas reflete a produção endógena de catecolaminas cf. análise clínica de feocromocitoma (tumor hiperssecretor de adrenalina > hipertensão maligna com picos hipertensivos)
Por que não medir no sangue? A concentração plasmática de catecolaminas é quase impossível de se
obter, pois o tempo de meia vida desses compostos é muito curto.
19
Q
Principais efeitos da atividade simpática
Pupila, coração, m. liso vascular e bronquiolar, TGI e TGU, antagonismo insulínico
A
Essencial: dilatação pupilar, efeitos cardíacos cronotrópicos e inotrópicos positivos, contração do m. liso vascular (expressão significativa) e no m. liso bronquiolar (relaxamento);
TGI e TGU (em geral, relaxamento da m. lisa, reduzindo o peristaltismo; mas induzem contração da m. esfincteriana);
No fígado, estimula glicogenólise e gliconeogênese e no tecido adiposo, lipólise (ácidos graxos livres) > princípio de luta ou fuga > hiperglicemiante > oferta de glicose para os processos metabólicos
20
Q
Principais efeitos da atividade simpática - associação com receptores adrenérgicos
A
Olho – músculo radial, contração; Alfa-1, Beta-2
Coração – Nódulo sinoatrial Contratilidade, Aceleração
Aumento, Beta-1
Músculo liso vascular Contração Alfa-1
Músculo esquelético Relaxamento Beta-2
Músculo liso bronquiolar Relaxamento Beta-2
GI Relaxamento Alfa-1
GU Relaxamento Alfa-1
Pele – Músculo liso pilomotor Contração Alfa-1
Fígado Glicogenólise, gliconeogênese Beta-2
Tecido adiposo Lipólise Beta-3
“Quando eu penso em coração, eu penso em β1. Quando eu penso no pulmão, eu penso em β2”
“Na região vascular eu penso em α1, que induz contração, porque a expressão de β no músculo do vaso induz um pouco relaxamento”
21
Q
Farmacodinâmica dos receptores adrenérgicos
e por que α2 é modulador da secreção?
A
- Todos são receptores do tipo metabotrópicos, isto é, acoplados à proteína G
α1: Ativação da Proteína Gq/11 Ativação da fosfolipase C ↑ Trifosfato de inositol ↑ Diacilglicerol ↑ Ca2+
α2: Ativação da Proteína Ginibitória Inibe adenilato-ciclase ↓ AMPc ↓ Canais de cálcio ↑ Canais de potássio
β1, β2, β3 Acoplados à Proteína Gestimulatória (Gs)
↑Ativa adenilato-ciclase
↑ AMPc
- α2 são pré-sinápticos, encontrados na membrana pré-sináptica do neurônio, atua por G inibitória, reduzindo AMPc e a secreção de Noradrenalina, modulando a secreção do neurotransmissor; receptores pré-sinápticos geralmente modulam negativamente a secreção do neurotransmissor
22
Q
Principais efeitos da ativação dos receptores adrenérgicos > base da aplicação dos fármacos
A
- Receptores α1 : vasoconstrição, relaxamento da musculatura lisa gastrointestinal, secreção salivar e glicogenólise hepática
- Receptores α2: inibição da liberação de transmissores (incluindo a liberação de norepinefrina e acetilcolina pelos nervos autônomos), agregação plaquetária, contração do músculo liso vascular, da liberação de insulina
- Receptores β1: aumento da frequência e da força de contração cardíacas, hipertrofia cardíaca tardia
- Receptores β2: broncodilatação, vasodilatação, relaxamento da musculatura lisa visceral, glicogenólise hepática e tremores musculares
- Receptores β3: lipólise e termogênese; relaxamento do músculo detrusor da bexiga
“Pense sempre onde está o receptor > Alfa 1 (m. lisa vascular), alfa 2 (membrana pré-sináptica); no coração, encontro B1, tanto NSA quando miocárdio; quando penso em B2, penso na m. lisa pulmonar, provocando relaxamento (expande o pulmão)”
23
Q
Drogas simpaticomiméticas
- Ação direta ou indireta? Relação com cocaína?
A
- Ação direta: Interagem diretamente com o receptor; são agonistas. Induzem resposta tecidual semelhante ao composto endógeno.
- Ação indireta: Inibem a recaptação de catecolaminas. Assim, a concentração de NE aumenta na fenda. Também podem inibir a MAO, diminuindo a atividade dessa enzima, então a concentração de nora também aumenta. Por fim, podem induzir a liberação de catecolaminas que estão armazenadas;
- Cocaína > descarga adrenérgica > melhora visão, respira melhor, não sente fome, percepção de alerta de que pode conquistar o mundo.
24
Q
Quatro agonistas adrenérgicos de ação direta não seletivos
A
*Não seletivos porque não distinguem α e β!
α1 α2-oximetazolina
β1 β2-isoproterenol
α1 α2 β1 β2-epinefrina (Asma > tratamento de
emergência, choque anafilático, parada cardíaca)
α1 α2 β1-norepinefrina (Utilizado por vezes na
hipotensão nos cuidados intensivos)
- Paciente com broncoconstrição > Adrenalina, pois tem maior capacidade de afinidade de por β2
- Inalação de isoproterenol > como não é seletivo, os pacientes se queixam de taquicardia, se o paciente é hipertenso ou arrítmico, torna-se muito contraindicado
- Pela menor ação sobre β2, NE é quase um cardio seletivo
- Oximetazolina é parcialmente seletiva, pois tem pouca afinidade pelo receptor β; induz vasoconstrição, atuando como descongestionante nasal; como é agonista α1, o uso excessivo induz vasoconstrição periférica (PA = DC x RVP), aumentando a pressão.
25
Quatro agonistas adrenérgicos de ação direta seletivos
α1-fenilefrina
α2-clonidina
β1-dobutamina
β2-terbutalina
* Fenilefrina (seletiva para alfa-1, descongestionantes nasais – aplicação tópica – vasoconstrição da vasculatura nasal > reduz perda de líquido > reduz coriza; se for hipertenso, a pressão pode subir pela distribuição sistêmica, PA = DC x RVP) , aumenta mais ainda do que a oximetazolina, pois não atua sobre α2
* Clonidina, seletiva para alfa 2, modula a secreção de NE, reduzindo a pressão arterial, anti-hipertensiva, menos NE, menor atividade cardíaca, melhora na PA; bloqueador do receptor pré-sináptico;
* Dobutamina B1 atua no coração > quero aumentar a atividade cardíaca > atua na musculatura cardíaca; Ótimo cardiotônico (inotrópico positivo)
* Terbutalina broncodilatador seletivo para β2 é muito usada para aumentar a dilatação pulmonar > a vantagem é a seletividade, ou seja, tem pouca ação no coração, não há queixa de taquicardia, em geral; paciente pode ter tremor por causa do efeito β2 da musculatura esquelética
26
Agonistas adrenérgicos de ação indireta
a) Inibidores de recaptação
b) Agentes liberadores
a) Cocaína: bloqueia NET; Causa grande aumento da descarga simpática. Não é mais utilizada na prática médica. Raramente utilizado como anestésico local; efeitos colaterais > Hipertensão, excitação, convulsões, dependência
b) Anfetaminas: São agentes indiretos, visto que estimulam a secreção de noradrenalina que está
armazenada. Foram muito utilizadas como anorexígenas, pois a pessoa não sente fome, mas
alguns dos efeitos colaterais são insônia, taquicardia, hipertensão. Uma anfetamina muito usada é a ritalina – como libera muita noradrenalina no circuito de papez no sistema límbico, você fica mais focado. Anfetaminas têm tempo de vida muito longo, pois resistem à degradação;
Efeitos colaterais > Hipertensão, taquicardia,
insônia; Psicose aguda em caso de overdose;
Dependência
*Três anfetaminas no mercado: femproporex (desobesi), dextroanfetamina (reactivan – rebite) e metilfenidato (ritalina) > efeito estimulante, depressor do apetite, estimulante sobre humor e vigília
27
Dois antagonistas dos receptores α não seletivos
- Fentolamina: Antagonismo competitivo. Vasodilatação. Produz redução da resistência vascular periférica e pressão sanguínea.
- Fenoxibenzamina: Antagonista irreversível.
preparo pré-cirúrgico de pacientes com feocromocitoma
*esses fármacos causam queda na pressão arterial (por causa do bloqueio da vasoconstrição mediada pelos
receptores α) e hipotensão postural. O débito cardíaco e a frequência cardíaca são aumentados. Essa é uma resposta reflexa à queda da pressão arterial, mediada através dos receptores β. O
28
Antagonismo dos receptores α1-seletivos
Diminuem a pressão por redução da resistência vascular periférica cf. Prazosina
(bloqueio dos receptores das arteríolas e veias, provocando uma queda da RVP e do retorno venoso
provocando relaxamento do músculo liso; o principal efeito adverso é a hipotensão postural e síncope
após primeira dose);
Terazosina e Tansulosina – causam relaxamento da musculatura lisa do colo da bexiga e da cápsula prostática e inibem a hipertrofia desses tecidos; muito utilizadas em hiperplasia prostática benigna, pois melhoram obstrução urinária e polaciúria (urina frequentemente em baixos volumes)
* Prazosina (anti-hipertensivo), menor vasoconstrição sobre m. liso vascular, menor RVP, modulação negativa da PA); na m. lisa GU, melhor eliminação da urina; tansulozina > hiperplasia prostática benigna > benéfico de uso de alfa-1 seletivas com repercussão de melhora da PA, mas se o paciente já é hipertenso, tem que observar o anti-hipertensivo porque pelo próprio mecanismo de feedback, ocorre modulação desse efeito e adicionar essa droga > efeito hipotensor no início, e depois aumento da pressão
* Antagonistas α2 seletivos praticamente não são utilizados clinicamente.
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Ações gerais do antagonismo de receptores β-adrenérgicos
São bem absorvidos por via oral, sofrem intenso metabolismo de primeira passagem, ampla distribuição e fácil eliminação. No sistema cardiovascular, reduzem a pressão sanguínea e possuem efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos. No metabolismo energético, inibem a lipólise e glicogenólise. No olho, reduzem a pressão intraocular.
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Exemplo clássico de Antagonista β-adrenérgico não seletivo de 1ª geração
- Função, grande restrição, ansiolítico, adesão ao tratamento, hipertensão secundária, DM2
- Antagonista não seletiva 1ª geração: propranolol > não distingue entre B1, 2 ou 3 > potente anti-hipertensivo, anti-arrítmico > modula DC;
- Grande desvantagem > uso em pacientes com DPOC, com restrição respiratória, pois bloqueando B2, não ocorre o relaxamento bronquiolar já dificultado;
- Também utilizado em hipertensão secundária (hipertireoidismo > T3/T4 aumenta expressão de B1 no coração) > taquicardia induzida por essa expressão;
- Propranolol é ansiolítico não por ação central, mas porque reduzo descarga simpática, controle daquela ansiedade;
- Grande problema associado ao propranolol
> tempo de meia-vida curto > regime terapêutico requer tomadas múltiplas durante o dia > a probabilidade de o paciente não aderir ou falhar o tratamento é muito grande;
- Muitas vezes, os pacientes diabéticos têm hipertensão, obesidade (síndrome metabólica) > Diabéticos tipo 2 utilizam insulina, aumenta capacidade dos tecidos periféricos de utilizar glicose > quadro de hipoglicemia > reboot adrenérgico > lembrar o organismo de que é uma situação de crise > taquicardia, tontura, suor frio;
- Se o seu paciente faz uso de propanol ou β-bloqueador não seletivo e precisa fazer uso de insulina (ou vice-versa), esse β não pode ser o propranolol, pois como ele é não seletivo, bloqueia todos os receptores β, impedindo que a adrenalina atue como hiperglicemiante
- Assim, pacientes que fazem uso de insulina não deve ser prescrito β-bloqueadores > dificulta percepção do possível quadro de hipoglicemia pelo paciente (PROPANOLOL + INSULINA NÃO!)
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Antagonistas β-adrenérgicos
- Segunda Geração;
- Terceira Geração e seus efeitos adicionais;
- Antagonistas β1 seletivos > 2ª Geração > Atenolol, Metoprolol > maior tempo de meia vida > β1 não causam bloqueio da capacidade pulmonar; também usados como antiarrítmicos de classe II;
- Antagonistas de 3ª geração: Carvedilol, Labetalol; alguns seletivos e outros não seletivos > avanços nos estudos clínicos > efeitos adicionais além de β-bloquear > “drogas do momento” > algumas atuam como agonistas β2, então, além do bloqueio no coração, expande-se capacidade pulmonar; também diminuem as espécies ativas de oxigênio, ou seja, efeito antioxidante > controle da aterogênese (menos LDL oxidado) – hipolipemiantes; além disso, aumentam a produção de NO, vasodilatador > ganho terapêutico.
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Uma menina de 12 anos de idade, com história médica pregressa (HMP) comum, apresenta febre, dor de garganta e um curso de linfadenopatia cervical
sensível. Ela é diagnosticada com faringite estreptocócica do grupo A e é tratada com penicilina IM. Alguns minutos após a injeção, a paciente apresenta dispneia, taquicardia e hipotensão, e percebe-se que apresenta sibilo ao exame. Também queixa-se de disfagia. Adrenalina (epinefrina) 1 M é administrada imediatamente para sua reação anafilátic
Discuta a ação e os receptores associados.
Uma menina de 12 anos de idade com ''garganta estreptocócica'' recebe injeção de penicilina e desenvolve uma reação anafilática aguda.
• Efeito da adrenalina sobre o sistema vascular: vasoconstrição.
• Adrenoceptor que medeia primariamente a resposta vascular: α-1
• Efeito da adrenalina no sistema pulmonar: relaxamento muscular brônquico.
• Adrenoceptor que medeia primariamente a resposta pulmonar: β-2
*anafilaxia é uma reação aguda imunomediada a um alérgeno caracterizada por broncoespasmo, sibilo, taquicardia e hipotensão, a adrenalina neutraliza os processos fisiopatológicos pela ativação dos receptores α e β
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Uma mulher de 75 anos de idade com insuficiência cardíaca congestiva leve é admitida à unidade de terapia intensiva (UTI) com sepse causada por uma
infecção urinária. Ela está hipotensa, com pressão arterial de 80/40 mmHg,tem frequência cardíaca elevada (taquicardia) e diminuição do débito urinário
(oliguria). Junto com a instituição de antibioticoterapia adequada e líquidos IV, toma-se a decisão de iniciar infusão IV de noradrenalina para tentar elevar
a pressão arterial.
Discuta a ação e os receptores associados.
- NE ativa os adrenoceptores α1 e β1 localizados nos vasos sanguíneos e no coração, respectivamente, resultando em vasoconstrição potente;
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Um homem de 70 anos de idade comparece a uma consulta de acompanhamento em seu consultório após ser hospitalizado, devido a infarto do miocárdio (IAM). Ele foi submetido a angioplastia bem-sucedida e atualmente encontra-se assintomático. No hospital, sua pressão arterial estava elevada. Os medicamentos usados para a alta do paciente incluem inibidor da ECA, estatina, ácido acetilsalicílico e metoprolol.
Discuta os efeitos e receptores associados ao metoprolol.
- Antagonistas do receptor β-adrenérgico são amplamente utilizados em medicina, sobretudo por seus efeitos benéficos sobre o sistema cardiovascular e para redução da pressão intraocular em pacientes com glaucoma
- Adrenoceptor seletivamente antagonizado por metoprolol: β1
- Efeito de antagonistas do adrenoceptor β sobre o sistema cardiovascular:
Redução de aumentos estimulados pelo simpático na frequência cardíaca, contratilidade e débito cardíaco; pressão arterial mais baixa, como resultado dos
efeitos sobre o coração, sistema renina-angiotensina, e SNC; aumento do tempo
de condução atrioventricular (AV) e refratariedade.
- Órgão em que metoprolol é biotransformado: Fígado.
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Histamina
a) Reação de origem
b) Degradação
c) Dosagem endógena
d) Armazenamento
c) Ação autacoide
- Amina derivada do aminoácido básico e essencial histidina por descarboxilação da L-histidina pela histidina descarboxilase.
- Sua degradação é realizada pelo MAO (Cf. por isso inibidores de MAO são complexos de serem trabalhados, pois aumentam as [ ] de nora, dopamina, histamina)
- Ação da MAO > forma ácido imidazolacético > dosagem reflete produção endógena
- Local de armazenamento: mastócito, mas no sangue ela é armazenada nos basófilos
- Grânulos histaminérgicos dos mastócitos e
basófilos circulantes têm histamina (carga positiva) complexada com polissacarídeos sulfatados (possuem carga negativa) > confere neutralidade ao grânulo
- Trata-se de um autacoide > molécula secretada localmente para aumentar ou diminuir a atividade das células adjacentes
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Histamina
- Dois tipos essenciais de liberação x aplicação de morfina
- Duas funções patofisiológicas essenciais
- Dois tipos de liberação: imunológica (IgE) e drogas que induzem liberação química (morfina, vancomicina, bloqueadores neuromusculares - curare)
- Por isso, ao aplicar morfina, muitas vezes, aplica-se um anti-histamínico associado para impedir degranulação mastocitária
Funções patofisiológicas da histamina são:
a) como estimulante da secreção ácida gástrica (tratada com antagonistas dos receptores H2)
b) como mediadora das reações de hipersensibilidade tipo I como a urticária e a febre dos fenos (tratado com antagonistas dos receptores H1)
- Envolvida na reação de hipersensibilidade tipo I mediada por IgE, também conhecida como reação alérgica
- Alérgeno > apresentador de antígeno > resposta Th2 clone de células B IL-4 > estimula secreção de IgE contra o antígeno;
- Na superfície do mastócito receptor reconhece fração constante da IgE, expondo a outra porção FAB do anticorpo, a qual reconhece o alérgeno
- Membrana do mastócito repleta de IgE > sensibilização > entrando em contato novamente, a ligação alérgeno-anticorpo induz mudança conformacional > aumento de Ca2+ > degranulação mastocitária > aminas vasoativas (histamina) e citocinas = hipersensibilidade tipo I ou mediada por IgE
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Histamina
- Receptores e respectivos locais de distribuição
a) Receptores:
```
H1 Gq/11 (↑ Ca2+; ↑ NO e ↑ GMPc)
H2 Gs (↑ AMPc)
H3 Gi (↓ AMPc; ↑ MAP-cinase)
H4 Gi (↓ AMPc; ↑ Ca2+)
```
b) Locais de Distribuição:
H1: Músculo liso vascular e vias aéreas, endotélio, hepatócitos, neutrófilos, eosinófilos, monócitos, cérebro
H2: Mucosa gástrica, coração
H3: Pré-sináptico: cérebro, plexo mioentérico
H4: Alta expressão na medula óssea e células hematopoiéticas periféricas
c) Efeitos principais:
– aumento da permeabilidade vascular (H1)
– vasodilatação (H1)
– contração da maioria do músculo liso (cf. m. liso GI), exceto do sist. vascular (H1)
– estimulação da secreção gástrica (H2)
– estimulação cardíaca (H2)
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Efeitos farmacológicos segmentados por órgão/sistema
- SNC, Sistema Vascular, Coração, Pele, M. liso (brônquios e GI), Secreção
SNC: Poderoso estimulador das terminações
nervosas sensitivas, especialmente as
medeiam a dor e o prurido (H1)
Sistema Vascular: Dilatação dos vasos de resistência,
aumentando a permeabilidade capilar e redução da PA
Coração: Aumento da frequência cardíaca (H2)
Pele: Vasodilatação capilar; tríplice resposta de Lewis
inchaço, eritema, calor (H1)
M. liso bronquiolar: broncoconstrição (H1)
M. liso : Contração (H1) > induz peristaltismo > cólica e diarreia
Secreção gastrointestinal: secretagogo estimulatório (H2)
*Essas duas últimas ações combinadas > maior propensão à vômito, pois ele tem uma hipermobilidade associada com uma secreção gastrintestinal elevada; para piorar, no SNC, a hsitamina causa tonturas > elevando a êmese (vômito)
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Ao administrar intradermicamente Histamina, observa-se a Tríplice Resposta de Lewis.
- Como se apresenta?
- Como se explica?
- rubor/vermelhidão (vasodilatação local), edema (aumento da permeabilidade das vênulas pós-capilares) e halo > vermelhidão circundante (a partir de um reflexo axonal nas terminações nervosas sensitivas que liberam um mediador peptídeo)
- Na presença de infecção ou lesão, o efeito vasodilatador sobre o leito de vênulas pós-capilares ingurgita com sangue a microvasculatura local, aumentando o acesso das células imunes que iniciam os processos de reparo na área lesionada > eritema
Contração das células endoteliais vasculares. Isso acarreta a separação dessas células, possibilitando a liberação de proteínas plasmáticas e líquido das vênulas pós-capilares > formação de edema.
Dor e prurido > ação despolarizante direta da histamina sobre as terminações nervosas aferentes
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Como não fazemos uso clínico da Histamina, o uso dos antagonistas é essencial. Quais os três tipos possíveis?
- Antagonista fisiológico: Adrenalina cf. Adrenalina contra hipersensibilidade tipo I (Epipen – caneta de epinefrina)
- Antagonista de liberação: Cromolina, nedocromil (Tilade) – Inibem a degranulação em mastócitos
pulmonares (asma), diminuindo a descarga histaminérgica.
- Antagonistas de receptores ou agonistas inversos: H1 – primeira e segunda geração; H2 – seletivos
* Cabe ressaltar que a terminonlogia "anti-histamínicos" faz referência direta aos antagonistas de receptores H1 , ou seja, está restrita às reações de hipersensibilidade do tipo I; embora, ao pé da letra, anatagonistas de H2 sejam "anti-histamínicos" , estes são chamados bloqueadores H2.
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Antagonistas H1 de 1ª Geração
- Explicação do principal efeito colateral e exemplo de consequência prática
- Tempo de meia-vida
- Três clássicos e suas aplicações: Prometazina, Dimenidranato e Dexclorfeniramina
Geral:
- Atuam por antagonismo competitivo reversível
- Bem absorvidos por via oral, alcançando níveis sérico máximo em 1 ou 2 horas, com alto VD
- : Alto volume de distribuição e lipofílicos > atravessam barreira hematoencefálica > efeito sedativo, reduz coordenação e induz sonolência> atividade antimuscarínica > possuem afinidade para bloquear receptores colinérgicos do SNC > induzindo sedação.
(isso porque o estado de vigília depende da atividade muscarínica no SNC > circuito de Papez)
cf. Crianças que tomavam anti-histaminicos de 1ª geração > sonolência > redução no rendimento escolar
- Têm um tempo de meia vida mais curto. É preciso tomar várias vezes durante o dia.
- Prometazina (Fenergan, Lisador) > um dos mais potentes sedativos > pacientes muito agitados > injetável, sossega leão em plantões
- Dimenidranato (Dramin) > Cinetose (distúrbio vestibular) > mal-estar, vertigem, em viagens de carro ou andando de barco
- Dexclorfeniramina (Polaramine, Coristina), Bromofeniramina (Descongex) > sedação leve, auxiliam em resfriados pois diminuem rinorreia (corrimento nasal excessivo) e melhoram a capacidade respiratória.
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Antagonistas H1 de 2ª Geração e comparação clínica com os de 1ª Geração
- 2ª Geração: Atravessam muito menos a BHE, praticamente não têm ação anticolinérgica > pouco efeito sobre coordenação, habilidade motora (ato de dirigir) > Fexofenadina e Loratadina
- Anti-H1 de 2ª geração = I.T. alto, seguro, se o paciente tomar 2, 3x além do que prescreveu > probabilidade de toxicidade ainda baixa em comparação aos de 1ª geração ( Administrados de 3 a 4 tomadas ao
dia, causam sonolência, convulsões e existem relato de dose letal para crianças e lactantes)
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Antagonistas H2
- Mecanismo de ação da Histamina na mucosa gástrica
- Atuação dos bloqueadores H2
- Importante efeito colateral associado
- O TGI tem uma grande quantidade de células enterocromafins, as quais secretam histamina. Na
membrana parietal, eu tenho o receptor H2. Quando a histamina se liga ao H2, aumenta AMPc. Este ativa PKA, que fosforila a anidrase carbônica e esta última fosforilada, produz muito ácido.
- Dessa forma, há uma produção excessiva de ácido clorídrico. Para diminuir a produção de ácido, eu posso utilizar um BH2 ou um IBP (inibidor da bomba de prótons).
- Antagonistas dos receptores H2 (também denominados bloqueadores H2) inibem reversível e competitivamente a ligação de histamina a receptores H2, resultando em supressão da secreção ácida gástrica.
- Os antagonistas dos receptores H2 também diminuem indiretamente a secreção ácida gástrica induzida por gastrina e acetilcolina
- Cimetidina, ranitidina, famotidina
- Antagonistas H2 têm afinidade para receptores de Testosterona > impotência associada em homens, ou seja, é como se mesmo com níveis normais de Testosterona > ela não se liga aos receptores e assim não exerce os efeitos
- Impotência em homens em doses elevadas. A cimetidina tem afinidade pelo receptor da testosterona, bloqueando-o. O uso prolongado e/ou em doses elevadas dos BH2 causam, portanto, impotência e perda de libido.
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Bloqueadores H2
- Aplicações clínicas de
- Por que inibidores de bomba são mais prescritos que bloqueadores como a Cimetidina?
- Úlcera péptica duodenal, Úlcera gástrica, Esofagite erosiva – DRGE
- Condições hipersecretoras cf. síndrome de
Zollinger-Ellison > tumor secretor de gastrina,
mastocitose sistêmica e os adenomas endócrinos.
- Cimetidina inibe metabolismo P450 de propranolol, Diazepam, etanol, antidepressivos tricíclicos, (varfarina > sempre lembrar da interação da cimetidina com anticoagulante oral!)
- Cimetidina faz interação com muitas drogas, por isso, os inibidores de bombas são mais prescritos que os bloqueadores H2 como a cimetidina.
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Uma menina de 8 anos de idade é levada por sua mãe para avaliação de alergias. Todo ano, na primavera, a criança apresenta corrimento nasal, olhos lacrimejantes, pruriginosos e espirros. Ela já foi tratada com difenidramina, mas, na escola, o professor diz que ela apresenta sonolência durante as aulas. Ela
não tem outros problemas de saúde e não está em tratamento com nenhuma medicação crônica. O exame é normal. Você diagnostica-a com rinite alérgica
sazonal e prescreve fexofenadina.
Explique os mecanismos farmacológicos envolvidos e justifique a mudança de medicamento.
- Mecanismo de ação dos anti-histamínicos: Antagonista competitivo dos receptores de histamina.
- Efeitos colaterais comuns: Sedação, tonturas, náuseas, constipação, diarreia, perda de apetite, efeitos anticolinérgicos: boca e olhos secos, visão turva, retenção urinária
- Justificativa para a mudança para a fexofenadina: Menos penetração no SNC e menos sedação do que os anti-histamínicos de 1ª geração (mais antigos); "anti-histamínicos de segunda geração mais recentes têm significativamente menor penetração no SNC e atividade anticolinérgica reduzida"
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Um homem de 48 anos de idade apresenta-se ao médico para a avaliação de azia. Ele relata uma sensação de queimação no peito depois de comer. E
pior quando come alimentos picantes ou molho de tomate. Ele, às vezes, é despertado à noite com esses sintomas. Tentou antiácidos que não necessitam
de prescrição e bloqueadores H2 de histamina e obteve alívio parcial. Não faz uso regular de medicamentos. Seu exame é normal. Uma série de radiografias gastrintestinais (GI) superiores revelam refluxo gastresofágico. Juntamente com uma dieta adequada e recomendações de modificação do estilo de vida, você prescreve omeprazol.
- Explique os mecanismos de ação dos três tipos de medicamentos supracitados.
Um homem de 48 anos de idade com doença de refluxo gastresofágico(DRGE) recebe prescrição de omeprazol.
- Mecanismo de ação do omeprazol: Inibição irreversível da bomba de prótons de H+ K+ATPase nas células parietais, reduzindo o transporte de ácido da célula
para o lúmen.
- Mecanismo de ação dos antiácidos: Bases fracas que neutralizam diretamente o ácido gástrico e reduzem a atividade da pepsina.
- Mecanismo de ação de antagonistas do receptor de histamina H2: Antagonistas competitivos da histamina no receptor da histamina H2 de célula parietal.
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Eicosanoides
- Definição
- Precursor
- Representantes
- Biossíntese
- Metabolização
- eicosanoide: grupo de mediadores produzidos a partir de ácidos graxos que não estão previamente armazenados nas células > estocados na forma de triglicerídeos (reserva energética) ou na composição dos fosfolipídios de membrana
- principais representantes: prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos e leucotrienos
- precursor: ácido araquidônico (parte da reserva celular de fosfolipídeos e a concentração de livre é baixa)
- biossíntese: ação da fosfolipase A2, se encontra ancorada à superfície intracelular da MP, (PLA2) > liberação do ácido araquidônico intracelular > PLA2 ativada por fosforilação (estímulos diversos cf. trombina, dano celular, antígeno-anticorpo)
- ácido araquidônico livre é metabolizado através das ciclo-oxigenases COX-1 ou COX-2 em prostanóides (prostaglandinas e tromboxanos) ou pela 5-lipoxigenase em leucotrienos
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Metabólitos derivados da ação da COX
- Uma vez liberado o ácido araquidônico por ação da PLA2, a ação da COX forma qual composto?
- Em seguida, a partir desse composto, dê exemplos de substâncias distintas produzidas em 3 sítios diferentes.
- Liberado o ácido araquidônico > ação da COX > PGH2
- A partir da PGH2 > substâncias distintas em tecidos diferentes
a) Nas plaquetas: tromboxano sintase > TXA2 (poderoso agregador plaquetário, estimula PDGF (fator de crescimento derivado de plaquetas > miogênico, miotrófico > estimula proliferação da m.lisa – “endurece, espessa camada dos vasos fibrose/resistência vascular aumentada); vasoconstrição
b) Nas células endoteliais: atividade prostaciclina-sintetase > prostanoide chamado de prostaciclina (PGI2), que tem uma ação de redução da agregação plaquetária e vasodilatadora > pró-inflamatória
c) Demais localidades: ação da peroxidase > produção sistêmica de diversas prostaglandinas, sobretudo PGE2, poderosa mediadora pró-inflamatória
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A ação das prostaglandinas se restringe à inflamação?
Cite pelos menos outras 5 ações sistêmicas.
- Prostaglandinas sintetizadas por leucócitos e macrófagos > mediadores inflamatórios da dor, febre, pró-inflamatória (inflamação, a princípio defesa, exacerbada > problemática)
- Mucosa gástrica > estimula produção de mucinas > glicoproteínas produzidas pelo TGI com papel de retenção de água > tornando a solução circunvizinha viscosas, em gel > dificulta contato com o HCl > ácido tem dificuldade de atingir as camadas de células do estômago > proteção da mucosa (Citoproteção)
- Além disso, as PG têm papel importante na função renal > néfron (arteríolas aferente e eferente + tufo de vasos > glomérulo);
- Uma forma de aumentar a taxa de filtração glomerular é dilatando a arteríola aferente e constringindo a arteríola eferente > arteríola aferente é muito sensível à ação das prostaglandinas. Portanto, as PGE2 melhoram a taxa de filtração glomerular, pois induzem vasodilatação > aumento da taxa de filtração glomerular > aumento da excreção de Na+ e água
- PGE2 > contração da musculatura lisa uterina; PGE1 atua na vasodilatação dos corpos cavernosos > ereção peniana; pirógenos liberam IL-1, que estimulam a formação de PGs, que induzem desregulação do termostato hipotalâmico, tendo papel importante na indução da febre.
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- Por outro lado, ao invés da COX, outra classe enzimática pode agir sobre o ácido araquidônico liberado por PLA2.
Cite-a e ressalte funções associadas.
Produção de Leucotrienos por ação da Lipoxigenase atuando no ácido araquidônico liberado pela PLA2
Leucotrienos > papel na inflamação pulmonar > poderoso broncoconstritor e quimiotaxia de eosinófilos e neutrófilos > degranulação e formação de radicais livres > rinite alérgica, asma
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Por que o ômega-3 tem importância para a prática nutricional e cardiológica?
- Em geral, os eicosanoides derivam do ácido araquidônico, ômega 6 (tipo II), mas também do EPA, ômega 3 (tipo III).
- Na prática, não há muita diferenças entre os prostanoides de um tipo ou de outro, exceto pelos tromboxanos (TXA3) derivados de EPA, os quais possuem menor poder de agregação plaquetária > menor atividade trombogênica e, portanto, úteis na prática médica.
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4 tipos de inibidores da via metabólica dos eicosanoides – os anti-inflamatórios
Corticoesteroides > inibição da fosfolipase A2
AINES > inibidores de COX: aspirina, indometacina, ibuprofeno, diclofenaco, piroxicam, naproxeno
*anti-inflamatórios esteroidais ou hormonais (corticoides) – AIE, e os anti-inflamatórios não esteroidais – AINES
Zileuton > inibidor da lipoxigenase
Zafirlukast > inibidor de receptores de Leucotrienos
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Anti-inflamatórios esteroidais - papel do Cortisol
- Explique o mecanismo intercelular de ação.
- Justifique a ação anti-inflamatória e imunosupressora do cortisol.
- Por que pacientes asmáticos "só dão certo" com corticoides?
- também conhecidos como corticoides, corticosteroides ou glicocorticoides) são drogas que agem semelhantemente ao cortisol endógeno
- Corticoides são esteroides > caráter lipídico > atuam circulando no sangue acoplados a uma globulina transportadora de esteroide > se difundem pela MP > se liga ao receptor intracelular > modulação da expressão gênica > induz expressão de proteínas e reprime outras
- o Cortisol antagoniza a reação inflamatória por inibir a produção de:
a) metabólitos do ácido araquidônico (prostaglandinas e leucotrienos)*
b) Fator de ativação das plaquetas (PAF), Fator de necrose tumoral (TNF) e (IL-1) > ao inibir ILs, por exemplo, portanto, a resposta imune do indivíduo a processos patogênicos também fica diminuída > caráter imunossupressor
* Aumento das anexinas (antigamente chamadas lipocortinas) > e, estas, inibem a fosfolipase A2 > se inibe PLA2, o cortisol é um potente poderoso anti-inflamatório!
- No paciente asmático, se dou um AINE, ocorrerá bloqueio da COX > inibição de PGs e TXAs, mas Leucotrienos, não > estes têm ação de contração do músculo liso brônquico; por isso, deve-se inibiar avida mais a cima, ou seja, na PLA2 > corticoides > inibição da PLA2 implica inibição também de LTs
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Dose equivalente de corticoides
a) 20 mg de cortisol - hidrocortisona (potência 1) equivalem à produção endógena > reposição diária
b) Predinisolona (potência 5 e retenção de Na+ 0,3) > assim, 4 mg de predinisolona equivalem a 20 mg de cortisol (hidrocortisona)
c) Dexametasona (potência 25) a dose equivalente à produção endógena é de 0,75 mg
“Quero trocar prednisona oral (ex: 80 mg) por metilprednisolona intravenosa. Que dose desta última devo utilizar para que o paciente não tenha repercussões clínicas com a mudança da droga?”
Utilizando-se a tabela de comparação de potência e uma “regra de 3”:
5 mg de prednisona __________ 4 mg de metilprednisolona
80 mg de prednisona _________ X mg de metilprednisolona
X = 64 mg (cerca de metade do frasco-ampola de 125 mg de metilprednisolona)
*Como o mecanismo de ação dos corticoides é a modulação da expressão gênica, a ação dele vai além
do tempo em que ele está circulando > portanto, atente-se ao fato de que existem corticoides de:
curta [Cortisol, Predinisolona]
média
longa duração [Dexametasona (Decadron)]
[Betametasona (Diprospan, Diprogenta, Celestamine)]
*Todos os glicocorticoides têm alguma atividade mineralocorticoide. Isto ocorre porque a aldosterona (que é um mineralocorticoide) é quimicamente semelhante ao cortisol, e eles têm atividade parcial nos receptores do outro. A aldosterona age no rim, promovendo a retenção de água e sódio e excreção de potássio. Realiza ainda vasoconstrição.
É interessante, portanto, que pacientes hipertensos evitem corticoides com ação mineralocorticoide (como a Hidrocortisona) e utilizem outros que apresentam minimamente este caráter (Dexametasona e Betametasona)
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Ações farmacológicas dos glicocorticoides
- Metabolismo ósseo, da glicose e das proteínas
- Diminuição da absorção de cálcio intestinal, aumento da secreção do PTH; inibem os osteoblastos (que recolhem o cálcio do sangue para depositar nos ossos) e ativam os osteoclastos (que recolhem o cálcio da matriz óssea para lançar na corrente sanguínea)
- Ação hiperglicemiante > inibição da expressão do GLUT-4 > células musculares e adiposas (que compõem tecidos de alto metabolismo e são dependentes de GLUT-4 para queima de glicose) tornam-se incapazes de captar glicose do
sangue + aumento de enzimas da gliconeogênese > prescrição para diabéticos em quadros inflamatórios é de alto risco
- Ação proteolítica > quebra das proteínas musculares, principalmente as distais (dos membros) para gliconeogênese > pode incorrer em astenia
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Ações farmacológicas dos glicocorticoides
- Metabolismo lipídico
- Síndrome de Cushing
- Influência na cicatrização?
- Mucosa gástrica?
- Estímulo de catecolaminas endógenas via receptores adrenérgicos do tipo β3 no TC Adiposo > Aumenta AMPc > PKA > ação de lipases > aumento das
concentrações de ácidos graxos livres + depósito de gordura em locais incomuns
- uso de corticoides por tempos prolongados > redistribuição anormal de gordura > Síndrome de Cushing
- membros superiores e inferiores emagrecidos devido à perda proteólise citada anteriormente massa; depósito de gordura no tronco, no pescoço, nas
costas e na face (fácies em “luacheia”); ruborização da face; pele fina e frágil, com a presença de algumas
lesões hipercrômicas (estrias); nervosismo, hipertensão, diabetes e osteoporose
- Pacientes que fazem uso crônico de corticoides possuem uma grande dificuldade na cicatrização de lesões pois estas drogas promovem a transcrição gênica da colagenase, enzima responsável por degradar o colágeno, substância de extrema importância na cicatrização.
- Aumento na secreção do HCl + diminuição na produção de mucinas que fazem a proteção da mucosa gástrica > favorecimento de úlceras
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Uso crônico de corticoide exógeno e implicações no eixo hipotálamo-hipófise
- Hipotálamo > fator liberador de corticotropina (CRF) > estimula adeno-hipófise a liberar hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) > córtex da glândula suprarrenal > secreta mineralocorticoides e glicocorticoides
- glicocorticoides (sejam eles endógenos ou exógenos, como por exemplo, a Prednisona) têm a capacidade de inibir a secreção de CRF pelo hipotálamo, agindo em nível da alça longa de feedback negativo
- O problema é que os hormônios hipofisários tem ação trófica (renovação celular arquitetura normal da glândula suprarrenal) > sem a produção > atrofia da adrenal por parar de produzir ACTH > Insuficência adrenal
- Logo, tem-se supressão da capacidade do doente de fabricar o seu próprio cortisol devido à atrofia do córtex da adrenal por feedback negativo
- Por isso, não posso retirar de forma abrupta > o córtex adrenal não está produzindo > retirada gradativa da droga, ao longo de vários dias a semanas – o chamado “desmame”
- Caso tirado abruptamente, paciente sofrerá com a ausência do cortisol porque o eixo não será ativado de imediato > falência adrenal secundária ou iatrogênica
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Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)
- 3 fases do processo inflamatório
- Em qual delas utilizar um AINE?
- fármacos com efeito anti-inflamatório, analgésico e antipirético que atuam por inibição da COX-1 e/ou COX-2
Processo inflamatório: resposta à lesão lesão celular ou tecidual mediada por prostanoides
1. Fase aguda: resposta inicial e transitória. Ocorre vasodilatação local (maior fluxo > melhor acesso) e aumento da permeabilidade do vaso, em resposta a liberação de prostaglandinas (PGE2 e TXA2) e de citocinas (IL-1 e IL-6) pelo foco inflamatório
2. Fase subaguda tardia: resposta imune em que ocorre infiltração de leucócitos e macrófagos (ainda por meio da liberação de PGE2 e TXA2). Essas células, por meio do mecanismo de quimiotaxia, migram em direção ao foco inflamatório.
3. Fase proliferativa crônica: ocorre degeneração tecidual (necrose) e fibrose por incapacidade do organismo de reverter o quadro inflamatório. Trata-se de uma fase indesejada, sendo necessário, portanto, a interferência de um AINE durante a transição da fase 2 para a fase 3
* AI não deve agir nas fases de ativação e de ação das células de defesa!
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Análise das isoformas COX-1 e COX-2
- COX-1 é expressa de forma constitutiva (constante) na maioria dos tecidos; essencial para a manutenção do estado fisiológico, sobretudo proteção da
mucosa gastrointestinal; controle do fluxo sanguíneo renal; homeostasia primária (“tampão” plaquetário)
- COX-2 formação induzida no processo inflamatório e por IL1, IL2 e TNFα; origina prostaglandinas indutoras, que contribuem ao desenvolvimento do edema, rubor, febre e hiperalgesia;
* COX-2 também se expressa nas células vasculares endoteliais normais, que secretam prostaciclina em resposta ao estresse de cisalhamento;
**Conclui-se que não é desejável nem recomendado inibir a COX-1, o ideal seria que AIs atuassem exclusivamente na COX-2 e deixassem a COX-1 atuante nas funções renal, gástrica > manutenção da homeostase!
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Alimentos considerados “carregados” (cf. crustáceos) interferem, de fato, no processo inflamatório?
- Sim; esse tipo de alimento apresenta uma grande quantidade de fosfolipídios, que servem de substrato para a fosfolipase A2.
- Na membrana das células dos crustáceos, existe uma grande quantidade de fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina, que são precursores do ácido araquidônico.
- Consequentemente, o processo inflamatório tende a ser potencializado (uma vez que: aumentando o substrato, aumenta-se o produto)
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Consequências do bloqueio da COX-1
- ⇊ Síntese de TXA2 > ⇊ Agregação plaquetária
- ⇊ PG renais > ⇊ FS glomerular > ⇊ TFG
- ⇊ Síntese de PGI2 e PGE2 no TGI > ⇈ Secreção ácida gástrica > disfunção/lesão da mucosa GI > erosões, ulcerações, hemorragias
* A probabilidade de ocorrência de úlcera ou sangramento aumenta com o uso em doses altas ou prolongada do AINE, administração concomitante de corticoesteroides e/ou anticoagulantes, tabagismo, bebidas alcoólicas e idade avançada;
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Consequências do bloqueio da COX-2
COX-1 > TXA2 > agregação plaquetária, vasoconstrição e proliferação de células musculares lisas;
COX-2 > nas células endoteliais macrovasculares > Prostaciclina > relaxamento das células musculares
lisas vasculares, vasodilatação e atividade antiplaquetária > "antagonista" dos efeitos do TXA2
- a inibição seletiva da COX-2 pode induzir
à redução relativa da produção endotelial de prostaciclina, enquanto a produção plaquetária de TXA2 não é alterada > desequilíbrio dos prostanoides hemostáticos pode aumentar o risco de trombose e de eventos vasculares
- a expressão de COX-2 é induzida por induzida pelo estresse de cisalhamento, logo, sua redução, secundária ao decréscimo da COX-2, pode aumentar o risco de aterogênese focal em locais de bifurcação vascular
- em resumo, consequências da inibição seletiva da
COX-2 em relação ao coração são a propensão à trombose, pelo desvio do balanço pró trombótico/antitrombótico na superfície endotelial, além da perda do efeito cardioprotetor da regulação superior da COX-2 na isquemia miocárdica e no IAM
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Discutidos as principais características das isoformas de COX, comente acerca das classes principais de anti-inflamatórios com base no mecanismo de ação.
- Inibidores seletivos da COX-1: AAS (em baixas doses).
- Inibidores não-seletivos da COX: inibem tanto a COX-2 como a COX-1 e, por isso, apresentam mais
efeitos colaterais: AAS (em altas doses), Ibuprofeno, Naproxeno, Paracetamol (Acetaminofeno), Diclofenaco, Indometacina, Piroxicam.
- Inibidores preferencialmente seletivos da COX-2: tais AINEs exibiram in vitro maior seletividade que in
vivo para a referida enzima e não devem ser confundidos com os "seletivos": Meloxicam, Etodolaco, Nimesulida, Salicilato.
- Inibidores altamente seletivos da COX-2 (COXIBEs): são fármacos mais recentes e de alto custo. Alguns
autores os consideram como "específicos" para a COX-2, mas na realidade, podem também interagir com a COX-1, embora em baixíssima escala: Colecoxibe, Paracoxibe, Etoricoxibe, etc.
*Infelizmente, apesar de sua menor toxicidade gastroduodenal e plaquetária, esta subclasse também possui efeitos colaterais significativos cf. aumento no risco cardiovascular > inibição indesejada da COX-2 endotelial constitutiva (e consequente perda de “fatores protetores” vasculares).
**todos os AINEs (exceto o AAS) promovem inibição reversível das COX (o efeito “passa” após 24-48 horas). O AAS, por sua vez, é o único que bloqueia o a COX de maneira irreversível (o efeito do AAS só passa quando as plaquetas são naturalmente substituídas por plaquetas novas, o que ocorre após 7-10 dias).
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Explique detalhadamente porque a utilização de AINEs conduz naturalmente a um efeito nefrotóxico.
- Naturalmente, a ativação do Sistema RAA culmina no aumento da ANG II e da Aldosterona > aumento da retenção de Na+ e água associada à vasoconstrição renal por auxílio do SNS com a secreção de catecolaminas;
- Prostaglandinas homeostáticas - prostaciclina, PGE2 e PGD2 -, geradas por ação da COX-1 > dilatam a vasculatura, diminuem a resistência vascular renal e aumentam a perfusão do órgão
- Inibição dessas ações > reduz perfusão total > redistribui o fluxo sanguíneo para o córtex, processo que culmina em vasoconstrição renal aguda, isquemia medular;
- Diante disso, a síntese de PG renais (E2, D2, I2) mediada por COX-1 tende a induzir uma vasodilatação compensatória que se propõe a "normalizar" a função renal a fim de prevenir a deterioração funcional aguda do rim [outrora reduzida por vasoconstrição do SRAA + NE/E].
- A intervenção com AINEs inibe esse efeito compensatório, promovendo, assim, redução da perfusão renal.
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Aprofundamento:
- Compare o comportamento de Aspirina (AAS), Diclofenaco e Rofecoxib em relação às estruturas de COX-1 e COX-2 e os possíveis pontos negativos de suas utilizações.
Ponto-chave: COX-2 tem o poro mais largo (bolso lateral hidrofílico) que COX-1
- ASPIRINA: se liga ao sítio e tenta bloquear a passagem do ácido araquidônico > consegue em COX-1, mas deixa passar em COX-2 (esta é maior) > logo, isso justifica porque AAS é muito melhor como antitrombogênico do que como anti-inflamatório.
- DICLOFENACO: grande o suficiente, diclofenaco ao seu sítio Arg-120 > bloqueia COX-2 e COX-1; ponto negativo > prejuízos à citoproteção gástrica e função renal
- ROFECOXIB: exageradamente grande, tanto que consegue passar pelo poro maior (COX-2), bloqueando-a, mas não consegue no de COX-1, deixando-a livre para exercer suas funções homeostáticas! Ponto negativo: como já citado, inibe COX-2 constitutiva de endotélio > desbalanço entre TXA2 e PGI2 > eventos vasculares e cardíacos
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- Ação analgésica e antitérmica (antipirética) dos AINEs
| - Paracetamol e dipirona são AINEs?
a) IL-1 e IL-8 aumentam a síntese de PGE2 por aumento da expressão de COX (sobretudo, a 2) > sensibilização dos nociceptores > redução do limiar de excitação > estímulos dolorosos com mais facilidade
* AINEs bloqueiam COX, reduzindo PGE2 e restabelecendo o limiar ao estado normal
b) Trauma, inflamação, lesão tecidual > vasos sanguíneos no Hipotálamo têm endotélio especializado na secreção de IL-1, IL-6 (induz expressão de a COX-3 no centro termorregulador do hipotálamo) > cruzam BHE e estimulam os centros de termorregulação > febre
c) A inibição da COX-3 não é tão importante no que diz respeito ao mecanismo de ação da maioria dos AINEs, uma vez que eles cruzam pouco a BHE.
Entretanto, o paracetamol e a dipirona parecem ser capazes de inibir a COX-3 no SNC, o que justificaria, em parte, seus efeitos antipiréticos e analgésicos.
Vale ressaltar que a dipirona e o paracetamol não inibem as outras COX, logo, não podem ser classificados como AINEs; até por isso, possuem pouca atividade anti-inflamatória
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Por que o o AAS é contraindicado em casos de suspeita de dengue?
Nesses casos, o que prescrever diante de febre?
Qual a conduta relacionada ao AAS no pré-cirúrgico?
- o AAS é o único AINE que bloqueia a COX de uma maneira irreversível, através de um processo de acetilação (transferência do radical acetil da molécula de AAS para a COX, com formação de uma ligação covalente) – tal efeito só se encerra quando as plaquetas inibidas são naturalmente substituídas por
plaquetas novas, o que ocorre após 7-10 dias de suspensão do fármaco.
- Essa propriedade é interessante para
pacientes com alto risco cardiovascular (diabéticos, por exemplo) ou que já sofreram infarto, no intuito de evitar novos eventos trombóticos.
- É por este mecanismo de antiagregação plaquetária que o AAS é contraindicado em casos de suspeita de
dengue, uma vez que esta doença, por si só, já apresenta eventos que predispõem ao sangramento por inativação plaquetária generalizada.
- casos de suspeita de dengue, o principal AINE a ser prescrito quando se quer debelar a febre é o
paracetamol. Para efeitos analgésicos, mesmo em caso de suspeita de dengue, pode-se considerar a prescrição de dipirona, mesmo que ela apresente certa atividade anti-plaquetária – pois esta droga se liga e inibe a COX-1 das plaquetas de maneira reversível (diferentemente dque faz o AAS)
- O fato de o AAS promover uma ligação irreversível com as plaquetas exige com que pacientes que façam uso prolongado deste fármaco com finalidade antiplaquetária suspendam-no caso necessitem se submeter a procedimentos cirúrgicos com pelo menos 7 a 10 dias de antecedência, para evitar o risco de hemorragias durante o procedimento.
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- Qual a relação de AINEs com desenvolvimento de gastrites e úlceras gástricas?
- Três possíveis condutas de administração de AINEs para pacientes com úlceras gástricas graves.
- Versão sintética da prostaglandina E1?
- Inibição da COX-1 > ⇊ PGE2 > ⇊ Citoproteção gástrica (produção de muco e HCO3-)
1. AINEs junto às refeições, evitar em jejum > alimento, por si só, aumenta o pH estomacal, além da irritação gástrica por efeito de contato [sempre beber um copo comágua]
2. AINEs + medicamentos protetores gástricos (cf. Omeprazol) > inibidores da bomba de prótons (IBPs), medicamentos que inibem a enzima H+, K+ ATPase (ou bomba de prótons) realizando a supressão ácida gástrica
3. AINEs por outra via de administração que não seja oral (cf. via endovenosa ou intramuscular).
* Atenção! Misoprostol (Cytotec®) é a versão sintética da prostaglandina E1 (PGE1) também é uma droga protetora gástrica utilizada por pacientes que apresentam graves úlceras gástricas, porém, também utilizada como abortivo por indução de contrações uterinas.
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Qual a relação dos AINEs e COXIBEs com aumento da pressão arterial?
- declínio significante das concentrações de prostaglandinas e renina, promovendo retenção renal de Na+ e H2O;
- Os AINEs atenuam a liberação de renina
mediada pelas prostaglandinas, reduzem a formação de aldosterona e, em consequência, diminuem a excreção de potássio. Além disso, em presença de fluxo glomerular diminuído, a oposição aos efeitos natriuréticos e diuréticos das prostaglandinas pelos AINEs pode aumentar a reabsorção de sódio e água no túbulo renal, com diminuição da troca Na+-K+ no néfron distal
- uso prolongado de AINEs pode causar elevação de 5
a 6 mmHg da pressão arterial média
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Um indivíduo que sofreu exposição aos raios solares durante todo um quente dia de verão chega ao
ambulatório, à noite, queixando-se de febre intensa.
Disse ao médico que fez uso de paracetamol, mas não
sentiu melhora do quadro. Por que a febre não foi debelada?
- Paracetamol > droga mais indicada para quadros de febre (inibidor de COX-3);
- Porém, a febre do paciente não é causada por um problema central (não é uma febre de etiologia ligada com a produção de PGE2 pela COX-3).
- O corpo do paciente está emitindo calor devido a um processo de “radiação”, em que o calor absorvido ao longo do dia está sendo emitido naquele momento.
- O melhor modo de debelar este incômodo é por
meio de compressas geladas (banhos frios, panos com água fria, hidratantes).
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Foram prescritas, para dois pacientes, dosagens diferentes de AAS:
- Paciente A queixava-se de um processo inflamatório.
- Paciente B era coronariopata e fazia uso de AAS para evitar a formação de novos trombos nas coronárias.
Qual deve receber a maior dosagem?
- O paciente A, pois o sítio de ação do AAS neste caso (que servirá como um anti-inflamatório) é o
tecido inflamado e, para que a droga chegue neste tecido em concentrações adequadas, ele deve ter passado previamente por processos de absorção, biotransformação, entre outros. Daí a necessidade de doses mais altas.
- Diferentemente do paciente B, no qual o sítio de ação do AAS é o próprio compartimento vascular (nível
plaquetário), exigindo doses menores.
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Dor (dois componentes básicos) x Nocicepção
- Dor é uma experiência subjetiva, com forte componente emocional > difere da percepção dos estímulos nocivos (denominada nocicepção por Sherrington)
- Em geral, surge em resposta a uma lesão tecidual, trauma, injúria, mas também pode se manifestar sem causa aparente (lesão de uma área cerebral no AVE ou em um nervo por infecção de herpes), nesses casos diz-se que a dor é neuropática > preocupante, menos sensível aos tratamentos convencionais (cf. analgésico como o AAS ou opióides como a morfina) > dor enquanto alteração da função neural
- Nocicepção > Mecanismo pelo qual os estímulos periféricos são transmitidos ao SNC (percepção dos estímulos nocivos)
Dor > experiência subjetiva que inclui os componentes: sensorial-discriminativo (detecção da intensidade, localização, duração, padrão temporal e qualidade do estímulo nocivo) e emocional-afetivo-cognitivo (reação emocional decorrente da percepção, ou seja, a integração do estímulo nocivo com áreas corticais e sistema límbico)
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Via sistemática geral de transmissão da dor
Estímulo periférico > transdução de sinais > condução em direção às raízes dorsais da medula > sinapse com neurônios do corno dorsal > transmissão superior (tronco encefálico, tálamo e, por fim, córtex) + modulação inibitória descendente
*A transmissão é modulada em todos os níveis do sistema nervoso por interneurônios inibitórios e excitatórios de circuito local
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Etapa 1: transdução periférica
- Neurônio 1: pseudounipolar, com longo axônio que termina na nossa pele; nessas terminações encontramos os nociceptores, receptores da dor
- Nociceptor é uma proteína de membrana na extremidade das terminações livres que é um próprio canal para Na+ > mudança conformacional > influxo de Na+ > despolarização > impulso elétrico percorre todo o neurônio até chegar à medula espinhal
- Maioria dos ligantes químicos conhecidos que evocam uma resposta somatossensorial se associa à ocorrência de lesão celular ou inflamação > H+, K+, ATP, cininas
- Estímulos de diversas naturezas > sensíveis a prostaglandinas, serotonina, histamina, bradicinina, variação de pH do meio, temperatura.
- Potencial gerador induzido pelo sinal nociceptivo leva à produção do potencial de ação se for alcançado o limiar para ativar o canal para Na+ DV
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- Principais fibras envolvidas no trajeto periferia-medula espinhal
- Principais tratos envolvidos na percepção da dor
- Dois tipos de fibras nervosas transportam esse estímulo > A delta (mielinizadas, velocidade de condução maior por condução saltatória) e C (não-mielinizadas, mais lentas)
- Dor em pontada, sabe-se localizar e precisar > condução A delta, percepção precisa
- Dor difusa, mal localizada, paciente não explica onde dói, em queimação > fibras C
- Dois tratos ascendentes relacionados à dor: espinotalâmico lateral e trigeminal
- Um trato descendente da dor: tálamo, substância cinzenta periaquedutal, locus ceruleus > modulação da dor
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Etapa 2: da periferia ao corno dorsal da medula espinal
- PA iniciado na periferia ativa os canais de cálcio pré-sinápticos DV, resultando em influxo de cálcio e liberação subsequente das vesículas sinápticas.
- A seguir, os neurotransmissores liberados (cf. glutamato e neuropeptídeos - substância P) atuam sobre receptores pós-sinápticos.
- A estimulação dos receptores de glutamato ionotrópicos leva a uma despolarização pós-sináptica rápida, enquanto a ativação de outros receptores moduladores medeia uma despolarização mais lenta.
- A despolarização pós-sináptica, quando suficiente, leva à produção de potencial de ação (geração de sinal) no neurônio transmissor secundário
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Principais mediadores e modulação da dor
Mediadores da dor: basicamente três > glutamato, substância P, CGRP
Mediadores liberados no neurônio de primeira ordem, na substância cinzenta da medula, na membrana pós-sináptica do Neurônio de 2ª ordem > receptores AMPA e NMDA (canais de Na+ e/ou Ca2+) > despolarização pós-sináptica rumo ao córtex > percepção dolorosa
*NMDA > (Ácido n-metil-D-aspártico)
Modulação da dor > principal ponto é a medula, por meio do GABA (abre canais de Cl- hiperpolarização), das encefalinas e endorfinas;
As vias descentes supracitadas se ligam com os interneurônios > liberando serotonina e noradrenalina > esses interneurônios, agora estimulados, secretam GABA, encefalinas e endorfinas > modulando NEGATIVAMENTE a transmissão do impulso doloroso
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Teoria do portão e escala de tratamento da dor (OMS)
- Tensão em áreas doloridas estimulam receptores de
pressão, vibração e tato que mandam sinais pelos fibras Ab que > estimulam interneurônios que
inibem os neurônios de 2ª ordem
- Conforme a dor se apresenta leve, moderada ou forte:
1º Nível: AINEs, AAS, paracetamol > bloqueio da dor na periferia
2º 1º Nível: Opioides moderados, associados ou não com AINEs
3º 1º Nível: Opioides fortes (neuropática, câncer) > morfina associados ou não com AINEs
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Etapa 3: regulação inibitória da neurotransmissão
- A transmissão sináptica na medula espinal é regulada pelas ações de interneurônios inibitórios locais e projeções que descem do tronco encefálico para o corno dorsal
cf. (peptídeos opióides, norepinefrina, serotonina (5-HT), glicina e GABA)
- Como esses sistemas podem limitar a transferência da informação sensorial para o cérebro, eles representam um importante local de intervenção farmacológica.
- A norepinefrina, o GABA e os opioides, que são liberados por neurônios inibitórios descendentes ou de circuito local, atuam em nível tanto pré-sináptico quanto pós-sináptico, inibindo a neurotransmissão.
- A inibição pré-sináptica é mediada pela atividade reduzida dos canais de cálcio sensíveis à voltagem, enquanto a inibição pós-sináptica é mediada pelo aumento do influxo de Cl- e efluxo de K+
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Opioides endógenos
- Representantes
- Tipos de receptores
- Efeitos da sinalização dos receptores opioides
- β-endorfina, encefalinas e dinorfinas;
- µ, δ e κ, acoplados à proteína G - induzem redução de AMPc e hiperpolarização;
* receptor mi é o principal, distribuído na medula, na formação reticular, substância periaquedutal, hipotálamo, tálamo e córtex
- redução da condutância do cálcio pré-sináptica [impede liberação pré-sináptica de NTs]
- aumento da condutância pós-sináptica de potássio [reduz resposta pós-sináptica a NTs excitatórios]
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Revisão geral sobre ação dos receptores opioides
Encefalinas e endorfinas são os ligantes fisiológicos dos receptores opioides > hiperpolarizam a membrana e a “dor não sobe”
Receptores mi > maior densidade no SNC; distribuição no TE induz depressão respiratória; hipotálamo e formação reticular > euforia, alterações afetivas; elevada dependência (cf. morfina possui alta afinidade)
Receptores opioides > acoplados à proteína G > fecham canais de Ca+ DV, abrem canais de K+ e bloqueiam liberação de Glutamato (neurotransmissor excitatório) > Hiperpolarização de membrana!
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Papel da Norepinefrina na regulação da dor
- A NE é liberada por projeções que descem do tronco encefálico para a medula espinal. O receptor α2-adrenérgico, acoplado à proteína G , constitui o principal receptor de NE na medula espinal.
- À semelhança da ativação dos receptores opióides, a ativação dos receptores α2-adrenérgicos inibe os canais de cálcio pré-sinápticos regulados por voltagem, abre os canais de potássio pós-sinápticos e coíbe a adenilil ciclase.
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Série de efeitos dos opioides
- [Dor, estado mental, vigília, respiração, reflexo de tose, pupila, tronco, náuseas]
- Analgesia - alteração da percepção da dor e da reação do paciente a esta dor.
- Euforia - sensação agradável de flutuar e estar livre da ansiedade e do desconforto (Uso abusivo).
- Sedação - sonolência
- Depressão respiratória - inibição dos mecanismos do tronco cerebral
- Supressão da tosse – no bulbo, mais especificamente a codeína, pode resultar em acúmulo de secreções.
- Miose – ativação do nervo oculomotor (Importante no diagnóstico de superdosagem)
- Rigidez no tronco - aumento do tônus nos grandes músculos do tronco, interferindo na ventilação
- Náuseas e vômitos - ativação da zona do gatilho desencadeante quimiorreceptora do tronco cerebral.
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- Série de efeitos dos opioides
[GI, biliar, renal, útero, autacoide, dois hormônios endócrinos]
- Efeitos constipantes: ⇊ da motilidade do estômago ⇊ da produção de secreção gástrica.
- Contração do músculo liso biliar, pode ocasionar cólicas biliares.
- ⇊ Depressão da função renal ( ⇊ do fluxo plasmático
renal)
⇊ Diminui o tônus uterino (Prolonga o trabalho de parto)
- Liberação de histamina, vasodilatação, hipotensão
- Estimulação da liberação do hormônio antidiurético
(ADH) e prolactina
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Sensibilização periférica
- Alodinia e hiperalgesia
- O que produz sensibilização periférica?
- Vias bioquímicas do agente sensibilizador
- Medicamento de uso na sensibilização periférica
- estímulos periféricos > neurônios aferentes primários a baixar seus limiares de ativação e aumentar sua capacidade de resposta > alodinia (estímulos normalmente inócuos são percebidos como dolorosos) e hiperalgesia (estímulos de alta intensidade são percebidos como mais dolorosos e de maior duração que o habitual)
- em geral, mediadores inflamatórios > bradicinina, prótons, histamina, prostaglandina E2
- duas vias paralelas: fosfolipase C estimula PKC, induzindo a uma maior liberação de Ca2+ e outra via estimula AC, aumentando AMPc, estimulando PKA a fosforilar canais para Na+ > ambas convergem para aumentar a probabilidade de iniciação e propagação do PA
- AINEs, ao bloquearem a via do ácido araquidônico, reduzem liberação de ligantes químicos (cf. prostaglandinas) que sensibilizam as terminações nervosas periféricas > impedem, portanto, a sensibilização periférica
- AINEs diminuem a produção de prostaglandinas e, por conseguinte, a resposta inflamatória local e a sensibilização periférica!
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Sensibilização central
- Definição
- Fenômeno desencadeante e local de ocorrência
- Receptor NMDA
- NMDA x pré-operatório
> alterações no processamento sensorial no corno dorsal da medula espinhal estendem os fenômenos de alodinia e hiperalgesia para além da área primária de inflamação e lesão tecidual
como? transmissão sináptica repetitiva e habitualmente de alta intensidade ativa cascatas de transdução de sinais intracelulares nos neurônios do corno dorsal, que intensificam a resposta a estímulos subsequentes
diversos receptores pós-sinápticos expressos pelos neurônios do corno dorsal envolvidos na sensibilização
central
cf. receptores NMDA > receptor ionotrópico ativado por glutamato/aspartato que permite o influxo de Na+ e Ca2+ e o efluxo de K+> influxo de cálcio pós-sináptico via NMDA aumenta a sensibilidade da sinapse tanto a curto quanto a longo prazo
bloqueio dos receptores NMDA pode impedir tanto a indução quanto a manutenção da sensibilização central
cf. bloqueio NMDAR instituído no pré-operatório reduz a dor apresentada no pós-operatório (dor advinda de componente de sensibilização central dependente dos receptores NMDA + intensa estimulação periférica que ocorre durante a cirurgia)
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Dor neuropática
- Definição
- Modificações envolvidas
- dor persistente que pode ocorrer após lesão nervosa envolvem alterações tanto funcionais quanto estruturais > tanto em neurônios aferentes primários quanto no SNC
- alterações na expressão dos genes podem levar a uma alteração na sensibilidade e atividade das fibras nociceptivas e, por conseguinte, na percepção continuada da lesão, que é característica da dor neuropática
- periferia: combinação entre sinais positivos > liberação de citocinas inflamatórias por macrófagos e células de Schwann e sinais negativos > perda de suporte periférico de fatores neurotróficos; além disso, ocorre suprarregulação de canais de Nav1.3, que exibem recuperação acelerada da inativação
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Morfina
- definição
- efeitos colaterais
- precaução em relação a droga licita popular
- protótipo dos opióides sendo um agonista forte dos receptores mi
- efeitos colaterais [euforia, forte depressão respiratória, êmese, ⇊ reflexo de tosse, ⇊ mobilidade TGI, ⇊ hormônios hipofisários, miose, liberação de histamina]
- Restrito uso sobre vigilância médica. Não deve usar morfina com nenhuma outra substância que seja depressora do centro respiratório, como o etanol
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Naloxona
- É utilizada para reverter o coma e a depressão
respiratória da dose excessiva de opióides > nunca esquecer!!
- Rapidamente desloca as moléculas do receptor e é
capaz de reverter o efeito da dose excessiva de
heroína
- É antagonista competitivo nos receptores opioides mi, kappa e delta.
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Amitriptilina e pregabalina
- Respectivamente, antidepressivo tricíclico e anticonvulsivantes;
- Amitripitilina > Inibe a recaptação de NE > inibe os canais de cálcio pré-sinápticos regulados por voltagem, abre os canais de potássio pós-sinápticos
* Amitriptilina em baixas doses (não é uma dose antidepressiva) > alívio da dor > muito utilizada em fibromialgia, diminui a sensação dolorosa por bloqueio da recaptação de NE > melhora do humor por um pouco do efeito antidepressivo + redução da sensação dolorosa
- Pregabalina > de modo semelhante, liga-se a receptores bloqueando canais de cálcio e diminuindo a liberação de neurotransmissores no SNC > utilização em dores neuropáticas;
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Hipertensão arterial
- Fórmula básica
- Diagnóstico
- Dois tipos de hipertensão
- Tratamento não farmacológico
- PA = DC x RVP
* DC = V x Fc (cronotropismo, ritmo x inotropismo, força)
* RVP > tônus vascular > Neurais (SNA simpático), Hormonais (Adrenalina, SRAA), Locais (Autacoides, Vasodilatadores)
- Diagnóstico simples > medidas reprodutíveis de elevação da PA; alta correlação com riscos de lesão renal, cardíaca e cerebral
- Hipertensão primária (sem causa específica – genética > cluster familiar ao levantar a história clínica, estresse, dieta rica em sódio, álcool, tabagismo)
- Hipertensão secundária (causas específicas, cf. feocromocitoma produzindo excesso de adrenalina; hipertireoidismo produção de T3 e T4 > mais receptores B-adrenérgicos > maior inotropismo), representa cerca de 10% dos casos; causa subjacente à hipertensão: doenças renais (glomerulonefrites, insuficiência renal),
doenças endócrinas (doença de Cushing, acromegalia), doenças vasculares (coarctação da aorta, estenose da artéria renal), toxemia gravídica, medicamentos (anticoncepcionais e corticoides)
- Manejo do paciente hipertenso > redução dos fatores predisponentes é essencial (exercícios físicos, evitar consumo de álcool e tabagismo, redução do sal > cuidado com o sal oculto > recordatório alimentar > dieta altamente de ultraprocessados, do estresse)
92
Classes de anti-hipertensivos
- Bloqueadores de receptores α-adrenérgicos
- Baseado no fato de que a musculatura dos vasos
apresenta apenas inervação simpática.
- NE > α1 > GDP em GTP > fosfolipase C > IP3 (libera cálcio do RS) + DAG (estimula PKC) > pool de Ca2+ > contração > vasoconstrição
- Prazosin (Hexapress®) e Doxazosina atuam inibindo esse processo > maior dilatação vascular > redução da PA
93
Classes de anti-hipertensivos
- Beta-bloqueadores
- Receptores cardíacos β1-adrenérgicos > Gs > AC > ATP em AMPc > PKA > aumento do cálcio intracelular, culminando em um cronotropismo e inotropismo positivo
- Propranolol, Atenolol, etc. Diferentemente do Atenolol, que é β1-específico, o Propranolol é inespecífico, podendo causar broncoconstricção como efeito indesejado ao ativar os receptores β2 da musculatura brônquica.
O Propranolol é, portanto, contraindicado para pacientes portadores de asma. Para eles, o Atenolol seria o mais indicado.
94
Classes de anti-hipertensivos
- Dois tipos de simpatolíticos de ação central
- Reduzem efeitos da estimulação simpática (NE) sobre a PA
* TIPO I > formar uma falsa NE
Metildopa, “dopa metilada”
Não forma NE, forma metilnoradrenalina, que é um agonista parcial, menos importante que a NE, logo, ocorre um efeito hipotensor por bloqueio da síntese de noradrenalina > redução do tônus simpático
*Pode causar retenção de Na+ e líquidos
*Absolutamente seguro durante gravidez, inclusive de alto risco, não tem nenhuma atividade teratogênica
Pacientes podem relatar sedação, depressão por redução simpática + Hipotensão postural
*TIPO II > reduzir a liberação de NE
Clonidina > agonista alfa-2 > pré-sináptico > modula negativamente liberação de NE
95
Classes de anti-hipertensivos
Inibidores do SRAA
- Cascata de formação da ANG II
- Dois efeitos essenciais da ANG II
Angiotensinogênio circulante no sangue após produção hepática > Baixa perfusão renal estimula AJG > Enzima renal Renina > converte em ANG I > Na circulação, passando pelos capilares pulmonares, ECA > converte em ANG II
ANG II: vasoconstrição (Aumenta RVP, logo, PA) e estímulo à adrenal > aldosterona > nível renal, reabsorção de Na+/H2O
96
Classes de anti-hipertensivos
Inibidores do SRAA
Ampliação: qual receptor e mecanismos associado para ANGII? Cite 4 ações da mesma.
*ligação da AT II ao subtipo I do receptor AT II (o receptor AT1 acoplado à proteína G, AT1R, a qual ativa fosfolipase C > libera Ca2+ > ativa PKC)
1. estimulação da secreção de aldosterona por células da zona glomerulosa das glândulas adrenais;
2. reabsorção aumentada de NaCl no túbulo proximal e em outros segmentos do néfron;
3. estimulação central da sede e secreção de ADH > via receptor V2 > Gs > AMPc > PKA > fosforila canais aquaporina 2, translocando-os à membrana apical das células principais do ducto coletor
4. vasoconstrição arteriolar.
97
- Relações da Bradicinina com a cascata da ANGII
| - Explique o mecanismo de ação do Captopril.
- Fígado > cininogênios > por ação da calicreína pancreática > Bradicinina > Aumento de PGs > vasodilatação da arteríola aferente > maior taxa de filtração glomerular
- A ECA apresenta ampla especificidade proteolítica de substrato, que inclui bradicinina e outras cininas, autacoides venodilatadores liberados em resposta à inflamação;
- *Inibidores de ECA também inibem a atividade da cininase II, o que resulta em níveis mais elevados de bradicinina, promovendo vasodilatação > diminui RVP, diminui PA
- *Captopril, Enalapril, Lisinopril > Embora os inibidores da ECA sejam, em geral, bem tolerados, os efeitos adversos importantes desses agentes consistem em tosse [seca, não produtiva > desconforto, comprometer a qualidade da voz e limitar a adesão] de angioedema [obstrução de vias aéreas] causados pela potencialização da ação da bradicinina
98
- Aldosterona no contexto do SRAA
| - Explique o mecanismo de ação da Losartana
- Ação central da Aldosterona > receptor MR > estimula transcrição de fatores que induzem aumento na expressão de canais de sódio; estimula a sua reabsorção que, em elevadas concentrações citoplasmáticas, é lançado na corrente sanguínea em troca do potássio, o qual, por sua vez, passará a se acumular no citoplasma e será lançado à luz tubular por intermédio de um canal iônico
- Aldosterona > hidrofóbico, uso prolongado > Aldosterona aumenta a expressão de miócitos > remodelamento cardíaco > ao longo dos anos, aldosterona induz hipertrofia ventricular > por isso, paciente com hipertensão não tratada conduz à Insuficiência cardíaca > daí o papel central dos inibidores de ECA, por reduzirem ANG II e, assim, a ação da aldosterona
- Antagonistas dos receptores de AT1, como Losartana e Valsartana, inibem a ação da angiotensina II em seu receptor; não têm efeito algum sobre o metabolismo da bradicinina (lado positivo pelos efeitos adversos, lado negativo pela menor vasodilatação)
99
Em síntese, quatro formas de inibição do SRAA?
- inibição da atividade enzimática da renina impede a produção de ANG I
- inibidores da ECA* interrompem a conversão da angiotensina I em ANG II
- antagonistas dos receptores de angiotensina são - antagonistas competitivos do receptor AT1 e, por conseguinte, inibem os efeitos da ANG II nos órgãos-alvo
- antagonistas do receptor de MR bloqueiam a ação da aldosterona no ducto coletor do néfron (cf. diurético poupador de K+)
100
Classes de anti-hipertensivos
- Diuréticos [indicações de uso e relação evolutiva dos rins com o Na+]
- Para guardar: 4 locais no néfron, 4 tipos de diuréticos
- Indicações clínicas vastas > HAS, redução de edema (ICC, doenças hepáticas, renais), diurese forçada (overdose, edema cerebral, cirurgia > capacidade renal diminuída > manter volume adequado)
- Na+ > osmoticamente ativo, depende unicamente do número de partículas do soluto e não da natureza, pressão osmótica > Na+ puxa água
Natriurese, evolutivamente, é pequena, sempre tivemos capacidade, preparação para reter Na+
Rins são eficientes em reabsorver a maior parte desse sódio > 65% no TCP, 25% na alça de Henle, por exemplo
Fisiologicamente, praticamente todo Na+ filtrado é reabsorvido, por isso, quanto mais sódio me alimento, mais retenho porque os rins estão preparados para isso > retenção Na+/H2O > manutenção da volemia
- TCP [inibidores da anidrase carbônica]
- Alça de Henle [diuréticos de alça]
- TCD [diuréticos tiazídicos]
- DCs [diuréticos poupadores de K+]
101
Classes de anti-hipertensivos: Diuréticos
- Túbulo contorcido proximal
a) Principal representante e mecanismo
b) Aplicações na prática clínica, oftalmologia, altitude, ânions de ácidos orgânicos?
- reabsorção significativa de Na+ por um antiportador Na+/H+, NH3
- Esse NH3, junto a um H+ATPase implicam uma extrusão significativa de H+ para o espaço urinário do TCP
- Esse H+ é recaptado por uma anidrase carbônica isoforma IV, apical, que catalisa a reentrada de CO2 para o citoplasma da
- acetazolamida inibe ambas as isoformas da anidrase carbônica; a diminuição da atividade da AC resulta em redução da absorção de Na+ e HCO3
* [HCO3- reabsorvido junto ao Na+ por cotransporte basolateral]
Pouco utilizada > acidose metabólica que se desenvolve não inibição da secreção tubular proximal de H+ por inibição da anidrase
- uso de inibidores da AC > urina alcalinizada, que > aumenta a excreção urinária de ânions de ácidos orgânicos, incluindo endógenos (ácido úrico) e exógenos (ASS); podem ser usados no tratamento de hiperuricemia, a popular gota
- inibição da anidrase carbônica no epitélio do processo ciliar diminui a secreção de humor aquoso e, por conseguinte, pode reduzir a pressão intraocular elevada no glaucoma
- AC está envolvida na secreção de Cl- e HCO3- no LCR pelo plexo coroide dos ventrículos cerebrais > inibição pode servir de profilaxia ao “mal das montanhas” quando se vai para altitudes elevadas
102
Classes de anti-hipertensivos: Diuréticos
- RAE da alça de Henle
a) Dois tipos de transportes iônicos [mais efeito informativo] > um transcelular, um paracelular
b) Principal representante e efeitos diretos do bloqueio desses transportes
- RAE da alça de Henle absorve Na + por meio de um NKCC2 na membrana apical.
- Na/K bombeia o sódio do citoplasma para o interstício
- Canal basolateral (CCL-K2) transporta o Cl- paraointerstício.
- K + é principalmente reciclado no espaço urinário por meio de um canal de K + luminal (ROMK).
- As atividades combinadas do ROMK apical e do CCL-K2 basolateral resultam em uma diferença de potencial transepitelial positiva no lúmen (10mV), que impulsiona absorção paracelular de cátions, incluindo Ca2+ e Mg2+ .
- Diuréticos de alça inibem o NKCC2, levando a um aumento significativo da excreção renal de sódio.
a ruptura do potencial transepitelial positivo por diuréticos de alça também implica maior excreção de Mg2+ e Ca2+
103
Classes de anti-hipertensivos: Diuréticos
- Principais efeitos colaterais da furosemida
Diuréticos de alça (cf. furosemida) inibem cerca de 25% da reabsorção fisiológica de Na+ por bloqueio do NKCC2, mas, perceba, que posso ter uma hipocalemia, extremamente prejudicial ao ciclo cardíaco > por isso, é muito importante o manejo adequado da calemia (cf. prescrição de furosemida + KCl)
Furosemida > ototoxicidade (processamento alterado de eletrólitos na endolinfa), hipovolemia aguda, hipocalemia, hiperuricemia (ácido úrico tem uma secreção bidirecional, 100% filtrado, reabsorvido e depois secretado novamente, furosemida bloqueia essa “nova” secreção)
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Classes de anti-hipertensivos: Diuréticos
- Túbulo contorcido distal
a) Contexto de transporte iônico [informativo]
b) Principal representante
- As células epiteliais do TCD absorvem Na+ por um cotransportador Na+/Cl- (NCC)
- Esse Na+ é , de fato, reabsorvido pela Na/K ATPase basolateral
- Essas células também absorvem Ca2+ por um transportador TRPV5; o Ca2+ é reabsorvido por um antiporte NCX1 com Na+
O Cl- absorvido pelo NCC é reabsorvido por um transportador gCl- na membrana basolateral
- Diuréticos tiazídicos (cf. hidroclorotiazida) inibem NCC, aumentando a excreção renal de Na+, sobretudo. [Os tiazídicos inibem a proteína transportadora da membrana luminal, fazendo com que o sódio se acumule cada vez mais na luz tubular, exercendo a sua ação diurética]
105
Efeitos colaterais dos diuréticos tiazídicos
Grupo mais utilizado > tiazídicos cf. hidroclorotiazida > redução da RVP > aumentam a excreção de Na+ e Cl-
Também induzem perda de K+, embora menor que os diuréticos de alça
Diurético mais utilizado de modo crônico em relação aos pacientes, monoterapia de escolha para hipertensão essencial
4 Hipos e 3 Hipers: Hipocalemia, hipovolemia, hiponatremia, hipomagnesemia, hiperuricemia, hiperlipidemia, hiperglicemia
Efeito de natureza ainda desconhecida da hidroclorotiazida > diminui a tolerância à glicose e pode desmascarar a presença de diabetes em pacientes com risco de comprometimento do metabolismo da glicose
não devem ser administrados com com agentes antiarrítmicos que prolongam o intervalo QT (cf. quinidina, sotalol), uma vez que a coadministração destes fármacos predispõe o paciente a torsade de pointes (taquicardia ventricular polimórfica)
106
Justifique a utilização simultânea de diuréticos de alça e tiazídicos.
- Diuréticos tiazídicos são frequentemente utilizados com diuréticos de alça pelos seus efeitos diuréticos sinérgicos na insuficiência cardíaca.
- Esse sinergismo depende do fato de que a carga aumentada de Na + , proveniente do RAE bloqueado pelo diurético de alça que chega ao TCD bloqueado pelo diurético tiazídico, deve prosseguir para o ducto coletor, que detém apenas uma capacidade limitada de suprarregular a reabsorção compensatória de Na +
107
Classes de anti-hipertensivos: Diuréticos
- Túbulo coletor cortical
a) Transportador principal
b) Dois representantes, dois mecanismos (indireto x direto)
- Nas células do ducto coletor cortical, o Na+ é reabsorvido por um transportador ENaC (canal epitelial de sódio) e reabsorvido por uma Na/K ATPase basolateral
- Amilorida atua por inibição de ENaC, aumentando a excreção renal de Na+
O K+ é direcionado ao lúmen urinário por um canal de K+ apical
- O hormônio mineralocorticoide Aldosterona age no receptor MR da membrana basolateral das células principais do DCC, estimulando a transcrição gênica e aumento da expressão de receptores ENaC e Na/K ATPase e, assim, a reabsorção global de Na+
- Espironolactona atua bloqueando a ligação da Aldosterona com o receptor MR nas células principais do DCC
- Perceba que tanto um inibidor direto de ENac [Amilorida] quanto um indireto [Espironolactona, antagonista de receptor MR] são fármacos que atuam como diuréticos poupadores de potássio
*Local de ação da aldosterona > bloqueio > não reabsorção de Na+ > maior excreção de Na+, mas poupador de K+
Por longo período, entretanto, pode provocar Hipercalemia
Como a espironolactona bloqueia o receptor da aldosterona > comum impotência, ginecomastia, irregularidades menstruais > cera afinidade pelos receptores de hormônios sexuais (estrógenos e progesteronas, até porque esses dois, junto à aldosterona, tem uma via de origem comum)
108
Justifique porque o principal agente de diurese osmótica não pode ser utilizado no tratamento da hipertensão.
Manitol > diurético osmótico > não utilizado na hipertensão > álcool da manose > tem efeito osmótico, pode ser laxante ou diurético
Não é metabolizado, não tem função específica, não absorvido por via oral > laxante, acúmulo no lúmen TGI > puxa água
Por via IV > absolutamente filtrado e como é osmoticamente ativo > perda de água, sem perda de Na+
A cada 1 mL de Manitol, “puxa” cerca de 4 mL de H2O
Utilizado em situações de edema cerebral, overdose, manutenção da diurese, e na insuficiência renal aguda > quero puxar água, só!
Assim, como não perde Na+, não reduz RVP, não é indicado para hipertensão.
109
Diurese Osmótica
a) Utilização do manitol no TCE
b) DO patológica?
“manitol é utilizado principalmente para o tratamento rápido (de emergência) da pressão intracraniana aumentada. Em situações de traumatismo cranioencefálico, hemorragia cerebral ou massa cerebral sintomática, pode-se aliviar a pressão intracraniana elevada, pelo menos transitoriamente, pela redução aguda do volume intravascular cerebral que ocorre após a diminuição do volume vascular sistêmico induzida pelo manitol”
“diurese osmótica patológica? na hiperglicemia diabética, a carga filtrada de glicose ultrapassa a capacidade de reabsorção de glicose do túbulo proximal. Em consequência, quantidades significativas de glicose permanecem no lúmen do néfron e atuam como agente osmótico, aumentando a retenção de líquido no lúmen tubular diminuindo, portanto, a reabsorção de líquido”
110
Relação suprimento e demanda do miocárdio.
- Tônus vascular (i. e., o grau de contração do músculo liso vascular) determina a suficiência de perfusão dos tecidos do corpo
- Em relação ao miocárdio, o suprimento de O2 depende do tônus das coronárias, enquanto a demanda, do tônus de arteríolas sistêmicas (vasos de resistência) e veias (vasos de capacitância)
- Dor torácica > “angina de peito” > sintoma comum de isquemia miocárdica, suprimento vs. demanda de O2 em desequilíbrio
111
Diferencie o percurso de mecanismos intracelulares que conduzem à vasodilatação e à vasoconstrição.
* vasoconstrição [abertura de canais de Ca2+ tipo L DV no sarcolema em função da despolarização > influxo de Ca2+ > complexo Ca-CaM > quinase de cadeia leve de miosina > fosforilação de cadeias leves > interação da cabeça da miosina com filamento de actina > contração
* vasodilatação [NO – fator de relaxamento derivado de endotélio - ativa guanilato ciclase > converte GTP em GMPc > ativa Miosina-CL fosfatase > desfosforila cadeia leve de miosina > impede formação das pontes cruzadas actina-miosina]
112
Classes da vasodilatadores diretos
a) Quatro classes?
b) Síntese de NO
c) Implicação da vasodilatação na função cardíaca
* Nitratos orgânicos, Bloqueadores dos canais de cálcio, Ativadores dos canais de K+, Inibidores da PDE
* Síntese de NO [estresse de cisalhamento, Ach, histamina, bradicinina > estímulo ao complexo Ca-CaM > isoforma endotelial da NO sintetase –> eNOS > aumento de GMPc ou efluxo de K+, causando hiperpolarização > relaxamento]
* redução da pré-carga (redução da pressão de enchimento) e pós-carga (redução da resistência vascular) cardíacas, reduzindo assim, o trabalho cardíaco > logo, reduz consumo de O2 e PA
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Vasodilatadores: Nitratos orgânicos
- Como atuam?
- Qual a ação sobre o equilíbrio demanda x suprimento miocárdico?
- Uso de NO em RN?
- Doadores farmacológicos de NO
- Ideia farmacológica > composto que gera no corpo do paciente o NO; são pré-fármacos > se decompõem na corrente sanguínea > NO estabilizado exógeno
- dilatação venosa > aumento da capacitância > redução do retorno venoso > logo, redução da pré-carga > redução da demanda de O2 do miocárdio
- ⇈ Vasodilatação venosa ⇈ Capacitância ⇊ Pré-carga
⇊ DC ⇊ Trabalho cardíaco ⇊ Consumo de O2 e necessidade de ATP ⇊ PA
- Leve aumento do suprimento miocárdico por dilatação das grandes artérias epicárdicas em detrimento das arteríolas de resistência coronariana
- Gás NO pode ser inalado por dilatação seletiva da vasculatura pulmonar, utilizado na HP primária do RN
114
Vasodilatadores: Nitratos orgânicos
- Justifique a utilização de preparações sublinguais para alívio de crises anginosas
- Por que o uso de Isordil pode conduzir à AVE?
- Farmacocinética > preparações sublinguais de nitrato promovem rápido alívio de crises anginosas [burlam metabolismo de 1ª passagem, alcançando níveis plasmáticos elevados em pouco tempo], enquanto nitratos de ação mais longa são mais valiosos para profilaxia anginosa na coronariopatia
- NTG e Dinitrato de isossorbida (Isordil) via oral apresentam baixa biodisponibilidade > nitrato redutases hepáticas fazem metabolismo
- Principais efeitos colaterais: Cefaleia, hiperemia, sinais de AVC por hipotensão (a hipotensão leva a uma baixa perfusão cerebral).
115
Vasodilatadores: Bloqueadores dos canais de Ca2+ (BCCs)
- Modo de ação em relação ao equilíbrio suprimento-demanda
- Ação sobre musculatura esquelética?
- Atuam tanto no m. liso vascular quanto no miocárdio
Dilatação preferencial arteriolar
- Bloqueio canais de Ca2+ tipo L > baixa [Ca2+] intracelular > reduz ativação da quinase de cadeia leve de miosina > reduz interação actina-miosina > reduz contratilidade m. liso > reduz RVP > reduz PA, demanda miocárdica ao mesmo tempo que dilata coronárias, melhorando suprimento > melhora do desequilíbrio suprimento-demanda
- musculatura esquelética não é significativamente afetada pelos bloqueadores dos canais de cálcio, porque ela depende principalmente das reservas intracelulares de Ca 2+ no RS
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Vasodilatadores: BCCs
- Diferencie as classes di-hidropiridínicos e não di-hidropiridínicos
di-hidropiridínicos > nifedipino e anlodipino > grande vasodilatação arterial, poucos efeitos cardíacos > menor depressão da contratilidade miocárdica, automaticidade NSA e condução AV
não di-hidropiridínicos > diltiazem e verapamil > menor seletividade vascular-cardíaca > forte inotropismo negativo, redução no automatismo NSA e velocidade de condução AV
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Vasodilatadores: Ativadores dos canais de K+
a) Representantes
b) Justificativa a nível celular
c) Por que não utilizados como anti-hipertensivos isoladamente?
d) Sugestão para solucionar o problema em c)
- Estratégia interessante para hipertensão refratária a outros anti-hipertensivos
- minoxidil, cromacalim, pinacidil e nicorandil
- vasodilatação arterial direta pela abertura dos canais de K + modulados por ATP
- hiperpolarização > estímulos excitatórios normais não despolarizam a membrana > canais de Ca2+ DV não abrem > sem influxo de Ca2+ > sem contração do músculo liso
- isoladamente, como monoterapia, a redução da pressão arterial frequentemente deflagra descarga simpática reflexa, ocasionando taquicardia e aumento do trabalho cardíaco
- possibilidade > β-bloqueadores em associação a vasodilatadores ativadores de canais de K+
118
Vasodilatadores: Inibidores da PDE
- Mecanismo de ereção peniana
- Justificativa de uso
- Combinação com nitratos orgânicos?
NO liberado pelas terminações nervosas penianas > guanilil ciclase no músculo liso do corpo cavernoso > aumenta GMPc > relaxamento m. liso > influxo de sangue > ereção
Inibição da PDE5 > prolonga-se efeitos da sinalização NO-GMPc
pequenas quantidades de PDE5 presentes nos leitos vasculares sistêmico e pulmonar > sildenafil no tratamento de hipertensão pulmonar
cuidado! sildenafil + nitroglicerina > vasodilatação excessiva > hipotensão refratária grave por combinação de inibidor da PDE5 com nitrato orgânico
119
Pensando na circulação cardíaca como um todo, como se justifica a necessidade de produzir um estado contrátil no miocárdio?
Quais fatores influenciam esse estado?
Coração > recebe o sangue desoxigenado da periferia e deve propulsá-lo pela circulação pulmonar (onde a hemoglobina é reoxigenada) para distribuir finalmente esse sangue oxigenado aos tecidos periféricos
Para tanto, precisa de tensão suficiente para superar a impedância à ejeção que reside na circulação periférica
Esse estado contrátil depende de vários fatores > pré-carga (o volume sanguíneo intraventricular), a pós-carga (a resistência contra a qual o ventrículo esquerdo ejeta) e a frequência cardíaca
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Retomando: Contração cardíaca
Ca 2+ extracelular penetra no miócito cardíaco pelos canais de Ca 2+ no sarcolema > Esse Ca 2+ deflagrador induz a liberação de Ca 2+ do retículo sarcoplasmático para o citosol (a denominada liberação de Ca 2+ induzida por Ca 2+ ) > O aumento do Ca 2+ citosólico facilita a contração das miofibrilas
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Retomando: Relaxamento cardíaco
- Trocador de Na + /Ca 2+ (NCX) remove o Ca 2+ do citosol, utilizando o gradiente de Na + como força propulsora > Na/K mantém o gradiente de Na + , mantendo, assim, o miócito cardíaco hiperpolarizado
- A Ca 2+ ATPase (SERCA) é tonicamente inibida pela fosfolambam na membrana do retículo sarcoplasmático.
- A fosforilação da fosfolambam pela PKA libera a inibição da Ca 2+ ATPase, possibilitando o sequestro do Ca 2+ citosólico no RS e, assim, acelerando o relaxamento.
122
A partir da estimulação dos receptores β-adrenérgicos, o que ocorre com os miócitos cardíacos?
- Os receptores β-adrenérgicos aumentam a contratilidade dos miócitos cardíacos, mas também intensificam o relaxamento.
- Isso porque, com a PKA fosforila e ativa os canais de Ca 2+ do sarcolema e aumenta, portanto, a contratilidade dos miócitos cardíacos, mas também fosforila a fosfolambam e, assim, aumenta o sequestro de Ca2+, induzindo maior grau de relaxamento do miócito cardíaco.
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Classes e agentes farmacológicos que atuam na contratilidade cardíaca
Classes e agentes farmacológicos > glicosídeos cardíacos elevam a concentração intracelular de Ca 2+ por meio da inibição da Na + /K+ -ATPase (bomba de sódio) do sarcolema, enquanto os agonistas β e os inibidores da fosfodiesterase aumentam os níveis intracelulares de AMPc
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Protótipo dos digitálicos
- Justificativa intracelular de uso na IC
- Efeito duplo no sistema nervoso
- Efeito duplo no sistema de condução
- Têm como protótipo a Digoxina > inibidor seletivo da bomba Na/K, assim, ⇈ Na+ intracelular
- Esse aumento diminui o gradiente para o trocador NCX (3Na+ dentro, 1 Ca2+ fora), logo, mais Ca2+ fica aprisionado no ambiente intracelular > facilitação da tensão de contração por ligação do Ca2+ com Troponina C > efeito inotrópico positivo
- Ao se ligar as bombas Na/K dos neurônios do SNC e SNP, inibe efluxo simpático (reduz RVP) e estimula o parassimpático
- Digoxina diminui a automaticidade do NAV, prolongando o período refratário efetivo do tecido nodal AV, reduzindo a velocidade de condução pelo NAV.
- Por outro lado, digoxina intensifica a automaticidade do sistema de condução infranodal (His-Purkinje)
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Protótipo dos digitálicos
- Risco de intoxicação?
- Uso com furosemida?
- Apresenta janela terapêutica estreita (em caso de intoxicação, anticorpo Digoxina Fab) e se administrada via oral apresenta uma biodisponibilidade de cerca de 75%.
- Diuréticos espoliadores de K+ (p. ex., a furosemida) podem diminuir a concentração plasmática de potássio, o que pode aumentar a afinidade da digoxina pela Na + /K+ -ATPase e predispor, portanto, à toxicidade da digoxina
- Isso ocorre porque redução na [K+] aumenta níveis de fosforilação da bomba Na/K e a Digoxina parece ter uma preferência pela forma fosforilada da bomba.
126
Classes de agentes antiarrítmicos
- Antiarrítmicos de classe I são bloqueadores dos canais de Na+
- Antiarrítmicos de classe II consistem em antagonistas dos receptores β-adrenérgicos, chamados de β-bloqueadores
- Antiarrítmicos de classe III são bloqueadores dos canais de K+
- Antiarrítmicos de classe IV consistem em bloqueadores dos canais de Ca2+
