Farmacologia sistêmica Flashcards
SNA: definição e componentes
- (SNA), também denominado sistema nervoso visceral, vegetativo ou involuntário, distribui-se amplamente por todo o organismo e regula funções inconscientes
- Controla a musculatura lisa (visceral e vascular), as secreções exócrinas (e algumas endócrinas), a frequência e a força de contração cardíacas, e
certos processos metabólicos (p. ex., a utilização da glicose). - É dividido em um componente parassimpático (craniossacral) e um componente simpático (ou toracolombar); esses segundos nomes fazem referência à emergência dos neurônios pré-ganglionares
- Os axônios dos NPG simpáticos fazem sinapse com gânglios PARAVERTEBRAL, pré-vertebral e terminal; já os parassimpáticos (integram nervos espinais cranianos e sacrais), na maioria das vezes, só fazem sinapse com gânglios pequenos que se situam diretamente sobre ou no interior das vísceras do tórax e do abdome, por exemplo;
Diferenças anatomofuncinais entre os sistemas simpático e parassimpático
(S): toracolombar, fibra pré-ganglionar curta e pós-ganglionar longa; respetivamente Ach e NE*;
*Exceção importante: Neurônios pós-ganglionares simpáticos que inervam as glândulas sudoríparas e o músculo liso vascular renal liberam ACh e dopamina, respectivamente;
(P): craniossacral, fibra pré-ganglionar longa e pós-ganglionar curta; respetivamente Ach e Ach;
- Uma fibra simpática pré-ganglionar pode percorrer uma considerável distância desde a cadeia simpática e passar através de vários gânglios antes de finalmente constituir sinapse com um neurônio pós-ganglionar. Portanto, suas terminações fazem contato com um grande número de neurônios pós-ganglionares. O sistema parassimpático tem gânglios terminais muito próximos ou no interior dos órgãos inervados, tendo, assim, influências geralmente mais circunscritas.
Síntese, armazenamento e liberação da acetilcolina (ACh)
- A síntese de ACh na varicosidade* depende da captação de colina através de um transportador dependente de sódio. Essa captação pode ser bloqueada por hemicolínio;
*liberam os neurotransmissores ao longo da
extensão axonal, conhecida também como sinapses “en passant”. Quando eu tenho uma descarga simpática ou parassimpática, todo o órgão recebe o impacto do neurotransmissor, por causa dessas varicosidades que descarregam uma quantidade bastante relevante de neurotransmissor
- Colina e a molécula acetila da acetilcoenzima A oriunda da mitocôndria formam ACh, em um processo catalisado pela enzima colina acetiltransferase (ChAT).
- ACh é transportada para o interior das ve sículas
de armazenamento por um outro transportador que pode ser inibido pelo vesamicol - Mediante a despolarização da varicosidade, que permite a entrada de Ca2+ através dos canais de Ca2+ dependentes de voltagem. A [Ca2+]in elevada promove a fusão das membranas vesicular e celular, ocorrendo então a exocitose do neurotransmissor
- A liberação de ACh por exocitose pode ser bloqueada pela toxina botulínica
- Após interagir com seus receptores, sua ação é interrompida por hidrólise em colina e acetato pela acetilcolinesterase (AChE), associada às membranas pós-sinápticas.
Receptores para Ach - Aspectos históricos e tipo de com menor incidência ponto de vista de aplicação de fármacos
- Sir Henry Dale - vários ésteres de colina
evocavam respostas similares às da nicotina ou da muscarina; essas respostas eram semelhantes às obtidas pela estimulação nervosa naqueles órgãos
inervados pela divisão craniossacral do SNA - Assim, sugeriu que ACh ou um outro éster da colina era o neurotransmissor no SNA e que este apresentava “ação de nicotina” (nicotínica) e outra que chamou “ação de muscarina” (muscarínica).
- Receptores muscarínicos (M1 - M5) e receptores nicotínicos (Nm, Nn)
- Receptores nicotínicos fazem parte de uma superfamília de canais iônicos regulados por ligantes, em geral, o receptor sofre uma alteração conformacional que resulta em um influxo de sódio com despolarização da membrana da célula nervosa ou da placa terminal neuromuscular do músculo esquelético.
- Nm: tipo muscular, encontrado no músculo esquelético de vertebrados, onde eles medeiam a transmissão na junção neuromuscular (JNM)
- Nn: tipo neuronal, encontrado principalmente por todo o sistema nervoso periférico, SNC e também em tecidos não neuronais
Características dos dos receptores colinérgicos
muscarínicos
- cinco subtipos de receptores muscarínicos de ACh (M1 a M5), com funções mediadas por interações com as proteínas G e por alterações induzidas por estas nos efetores
- M ímpares (M1, M3, M5): acoplam-se através de Gq/11 insensíveis à toxina pertussis e responsáveis pela estimulação da atividade da fosfolipase C, hidrólise do PIP2 = IP3 > Liberação de Ca2+ do RS! e DAG > Ativa Proteína cinase C (PKC) - fosforilação de diversas proteínas;
- Secundariamente, levam à cadeia da fosfolipase A2, a qual libera ácido araquidônico para síntese de eicosanoides;
- M pares (M2 e M4): interação com proteínas G0 e, sobretudo Gi (inibitória), com resultante inibição da adenilil ciclase, ocasionando redução do AMP cíclico, ativação dos canais de influxo regenerador de K+ e inibição dos canais de Ca2+ regulados por voltagem > hiperpolarização e inibição das membranas excitáveis
Principais efeitos parassimpáticos
OLHO: Contração (miose) do Esfincter da íris, Contração para visão próxima do M.ciliar;
CORAÇÃO: redução na frequência cardíaca > desaceleração (NSA) e redução na contratilidade atrial;
*Ach > vasodilatação, diminuição da frequência cardía ca (efeito cronotrópico negativo), diminuição da velocidade de condução no nodo atrioventricular (AV) (efeito dromotrópico negativo), diminuição na força de contração cardíaca (efeito inotrópico negativo)
GLÂNDULAS SALIVARES: Secreção de água e K+ (forte influência +++)
M. LISO TRAQUEOBRONQUIOLAR: contração (broncoconstrição) e aumento das secreções traqueobrônquicas
TGI: aumento da motilidade e tônus > contração das paredes, relaxamento dos esfíncteres, aumento da secreção
TGU: inervação parassimpática sacral promove a contração do músculo detrusor, aumenta a pressão miccional e o peristaltismo ureteral
Duas classes de drogas colinomiméticas e por que a ACh não é muito utilizada na prática clínica?
- Drogas de ação direta – ligam-se diretamente aos receptores muscarínicos ou nicotínicos.
- Drogas de ação indireta – inibem a ação
da acetilcolinesterase, a concentração de acetilcolina na fenda sináptica aumenta, havendo uma maior resposta colinérgica - Em síntese, o efeito colinérgico depende da densidade de receptores, na quantidade de Ach e da atividade da acetilcolinesterase;
- ACh, em geral, não é usada clinicamente por suas
inúmeras ações e hidrólise muito rápida pela AChE e pseudocolinesterase
Drogas colinomiméticas de ação direta e indireta
- ACh e os ésteres de colina sintéticos
(ACh, metacolina, carbacol e betanecol) e os alcaloides colinomiméticos (pilocarpina, muscarina e areocolina) - a muscarina e os ésteres da colina são aminas quaternárias; a pilocarpina e a arecolina são aminas terciárias. Por serem aminas quaternárias, os ésteres da colina são pouco absorvidos por administração oral e têm baixa capacidade de atravessar a barreira hematencefálica. Mesmo que resistam a hidrólise, os ésteres da colina são fármacos de ação breve devido à rápida eliminação pelos rins; a pilocarpina e a arecolina, sendo aminas terciárias, são facilmente absorvidas e podem atravessar a barreira hematencefálica
- Agentes muscarínicos de ação indireta atuam
principalmente por inibição do metabolismo de ACh, por meio do bloqueio da enzima acetilcolinesterase (AChE) - Álcool com grupo amino quaternário: (edrofônio); Neostigmina, fisostigmina, rivastigmina, donepezila, galantamina (doença de Alzheimer, pois como inibem a acetilcolinesterase, aumentam
a concentração de Ach, assim, o papel da Ach na memória melhora), piridostigmina (usada em
pacientes com miastenia gravis, aumentando os níveis de Ach na placa motora, havendo maior
eficiência da contração). - Organofosforados (cf. isofluorato) embora não sejam prescritos, são comuns na prática clínica nos quadros de intoxicação por inseticidas, por exemplo; são fármacos que inibem irreversivelmente a acetilcolinesterase;
- Descarga contínua colinérgica > bradicardia intensa, perda de líquido intensa (diarreia, micção) > intoxicação por organofosforados > queda na volemia pode levar a óbito + eletrólitos + bradicardia > emergência médica
- Tratamento: de suporte, fazer volume; bloqueador de Ach > atropinização dos pacientes; Regenerador de colinesterase > pralidoxima (não muito disponível no mercado BR)
Resumo - farmacologia clínica dos colinomiméticos
Glaucoma: Aumento da pressão intraocular. Os de ação direta e indireta produzem contração do
músculo ciliar e facilita o fluxo do humor aquoso. Pilocarpina, carbacol.
Trato GI e urinário: Nos distúrbios que envolvem depressão da atividade do músculo liso sem obstrução. Íleo paralítico pós-operatório, megacólon congênito, retenção urinária pós-operatória ou bexiga
neurogênica. Betanecol, neostigmina; Só pode dar drogas que aumentem peristalse só pode se rfeita se NÃO há obstrução (cf. fecaloma pode implicar rompimento de alça intestinal)
Miastenia grave: Processo autoimune que induz a produção de anticorpos contra receptores nicotínicos
funcionais. Os sinais clínicos incluem fraqueza e fadiga que melhora com repouso. Ptose, diplopia,
dificuldade na fala e deglutição, fraqueza dos membros. Piridostigimina. Não usa bloqueador direto,
porque o paciente possui poucos receptores, o ideal é inibir a acetilcolinesterase.
Doença de Alzheimer: Demência neurodegenerativa que compromete a memória. Donepezila,
rivastigimina, galantamina
Efeitos adversos dos colinomiméticos
Betanecol, carbacol > íleo paralitico no pós-cirúrgico mas por outro lado urgências mictórias, sialorreia (excesso de salivação); por que? Porque atua em qualquer receptor Muscarinico, não tem especificidade, mesmo que eu quisesse que só agisse no TGI – são adversos, mas esperados!!
Agonistas do colinorreceptor causam sintomas de SLUD - sal ivação, lacrimejamento,micção (u, de urination), diarreia - enquanto antagonistas do col inorreceptor têm os efeitos opostos - boca e olhos secos, retenção urinária, obstipação
- efeitos adversos dos colinomiméticos de ação indireta e direta resultam de excesso colinérgico e podem incluir diarreia, salivação, sudorese, constrição e brônquica, vasodilatação e bradicardia. Náuseas e vômitos também são comuns.
- efeitos adversos dos inibidores da colinesterase (mais frequentemente como resultado de toxicidade decorrente de exposição a pesticidas, p. ex., organofosforados) também podem incluir fraqueza muscular, convulsões e insuficiência respiratória.
Drogas anticolinérgicas
- Atropina (usada em ambiente hospitalar), escopolamina (bloqueador muito mais muscarínico do que nicotínico; buscopan - antiespasmódico): Alcaloides derivados da Atropa belladonna e Datura
stramonium. - Aminas terciárias e quaternárias: Ipatrópio (potente broncodilatador; lembrar dos efeitos colaterais,
pois não é seletivo), tiotrópio, oxibutinina. - A escopolamina é uma amina terciária e tem acesso imediato ao SNC quando administrada por via parenteral, enquanto agentes antimuscarínicos de amina quaternária, como o brometo de ipratrópio, têm acesso limitado ao SNC
- A escopolamina pode provocar sonolência e sedação, bem como midríase, taquicardia e
retenção urinária.
Clínica dos anticolinérgicos ou antimuscarínicos
Cinetose, cólica – distúrbio vestibular: Escopolamina. Sedação e xerostomia.
*Cinetose > tontura, vontade de vomitar > distúrbio vestibular; qualquer cólica > dor > escopolamina > alivia a dor, MAS NÃO É ANALGESICA, ela é antiespasmódica, bloqueia o espasmo, a sensação de dor desaparece
Distúrbios respiratórios – asma, DPOC: Ipatrópio, tiotrópio.
Distúrbios cardiovascular – dor do infarto miocárdico da parede inferior é acompanhada por uma
descarga vagal: Atropina.
Distúrbios GI – hipermotilidade: Atropina.
Distúrbios urinários – incontinência urinária, bexiga hiper-reativa: Oxibutinina
Uma mulher de 25 anos de idade chega ao consultório médico geral queixando-se de problemas de visão. Ela tem dificuldade em manter os olhos abertos e queixa-se de “visão dupla”; apresenta ptose mais destacada no olho E; nos últimos dois meses, tem dificuldades para completar sua corrida noturna, devido à fadiga em seu quadril;
- Você suspeita de miastenia gravis e realiza um teste com edrofônio (Tensilon), teste é positivo e, portanto, a paciente inicia o tratamento com mestinon. Como esse teste funciona e qual o mecanismo de ação do mestinon?
- Teste com edrofônio e diagnóstico: Uma injeção intramuscular ou intravenosa de edrofônio aliviará a ptose, aumentando temporariamente a disponibilidade
da acetilcolina na sinapse, o que possibilita a contração do músculo elevador da pálpebra superior. Esse teste é muito específico para o diagnóstico de miastenia gravis. - Mecanismos de ação de edrofônio e mestinon: Inibição da acetilcolinesterase (AChE) suprimem o metabolismo da ACh, aumentando, assim, sua presença na sinapse, o que possibilita a transmissão sináptica sustentada e a contração muscular
Uma mulher de 53 anos de idade procura uma consulta médica. Ela tem uma viagem marcada em um cruzeiro para o Caribe em duas semanas, mas
está preocupada com os enjoas devido ao mar. Já viajou em barcos antes e é muito sensível à cinetose.
- Prescrevo adesivo transdérmico de escopolamina. Como funciona, efeitos colaterais e contraindicações?
- Mecanismo de ação da escopolamina: Antagonista competitivo de colinorreceptores muscarínicos no sistema vestibular e no SNC.
- Efeitos colaterais comuns: Midríase, boca seca, taquicardia, retenção urinária, confusão, sonolência.
- Contraindicações relativas: Glaucoma ( bloqueio do tônus parassimpático nos músculos dos cílios e da íris, o que poderia aumentar a pressão intraocular), obstrução urinária, doença cardíaca.
Agentes bloqueadores neuromusculares
- O bloqueador neuromuscular clássico, curare, foi a ferramenta que Claude Bernard usou em meados do século XIX para demonstrar o local de ação do fármaco na junção neuromuscular ou próximo dela.
- Os bloqueadores neuromusculares atuais caem em duas classes em geral, despolarizantes e competitivas não despolarizantes
- Agentes despolarizantes promovem despolarização e dessensibilização de placa terminal persistente; a succinilcolina é o protótipo para agentes despolarizantes e utilizado para breve paralisia, para a cirurgia e para a intubação.
*a succinilcolina ocupa o receptor nicotínico para produzir uma despolarização da placa terminal persistente (bloqueio de fase I), que resulta
em paralisia flácida porque os músculos tornam-se insensíveis à ACh endogenamente liberada. A despolarização inicial é acompanhada por fasciculação muscular. A exposição contínua de placas terminais à succinilcolina resulta em sua repolarização. No entanto, por meio de um mecanismo obscuro, tornam-se relativamente insensíveis à despolarização subsequente (denominada dessensibilização ou
bloqueio de fase II - pode ser antagonizado por inibidores de acetilcolinesterase - neostigmina, piridostigmina)
- Fase 1: Abertura do receptor > Despolarização da placa terminal > Despolarização da membrana adjacente > Contração muscular desorganizada (fasciculações)
- Fase 2: Exposição continuada > Inativação do receptor > Paralisia flácida
- Agentes não-despolarizantes são antagonistas competitivos reversíveis que bloqueiam a ação
de ACh no colinorreceptor nicotínico cf. Tubocurarina, o protótipo, utilizada para paralisia de duração mais longa para a cirurgia - Os agentes bloqueadores neuromusculares são altamente polares, e por isso, devem ser administrados por via parenteral. A maioria dos agentes não despolarizantes é eliminada pelos rins. A succinilcolina é eliminada pela ação hidrolítica de butirilcolinesterase no plasma (pseudocolinesterase); agentes bloqueadores neuromusculares são altamente ionizados, e por isso, têm volume de distribuição e acesso limitado ao SNC
Um homem de 25 anos de idade, saudável, está passando por um procedimento cirúrgico breve (reparo de hérnia inguinal), que exige anestesia geral.
lntubação e indução da anestesia com uso de succinilcolina IV e halotano inalado prosseguem sem intercorrências. Durante a cirurgia, o paciente desenvolve rigidez muscular e taquicardia, e sua temperatura aumenta rapidamente.
- Qual o mecanismo de ação da succicilcolina e qual a condição do paciente? Qual fármaco usar no tratamento?
- Mecanismo de ação da succinilcolina: Agonista do receptor nicotínico na placa terminal motora da junção neuromuscular que causa estimulação persistente e despolarização das células musculares. “A succinilcolina atua como a ACh, causando despolarização da placa terminal muscular. No entanto, ao contrário da ACh, a succinilcolina não é biotransformada na sinapse. Portanto, a placa terminal permanece despolarizada e insensível à ACh endógena, o que resulta em paralisia muscular”
- Reação que está ocorrendo: Hipertermia maligna, causada por uma liberação de íons de cálcio do retículo sarcoplasmático em células musculares em resposta hipermetabólica ao uso concomitante de relaxante muscular despolarizante (succicilcolina) e anestésico geral inalante e volátil (halotano)
- Fármaco administrado para o tratamento e seu mecanismo de ação: Dantroleno, que atua interferindo na liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático.
- O dantroleno bloqueia os RyRs, atua diretamente sobre as isoformas RyR1 e RyR3, reduz a ativação do canal pela calmodulina e diminui a sensibilidade do canal ao Ca2+. O RyR2 não é bloqueando pelo dantroleno, o que explica o fato do medicamento não ter efeito ionotrópico negativo sobre o coração
Transmissão noraedrenérgica
Catecolaminas?
Biossíntese de NE e Epinefrina
Catecolaminas são compostos que contêm um núcleo catecol (anel benzênico com dois grupos hidroxil adjacentes) e uma cadeia lateral amina
A noradrenalina deriva do aminoácido não essencial tirosina > porque deriva da hidroxilação da fenilalanina pela tirosina hidroxilase (sua deficiência causa fenilcetonúria)
- O aminoácido tirosina é hidroxilado, convertendo-se em Dopa (tirosina hidroxilase)
- A Dopa perde um grupo carboxila, convertendo-se em Dopamina (dopa-descarboxilase)
- A Dopamina é hidroxilada no carbono-alfa (mais próximo do grupo funcional) convertendo-se em Norepinefrina (Dopamina β-hidroxilase)
- Apenas a nível da medula adrenal, a norepinefrina recebe um radical metil no grupamento amina, convertendo-se em Epinefrina (Adrenalina) (Feniletanolamina N-metiltransferase)
Liberação, recaptação e degradação de NE
- Feocromocitoma x Medição de catecolaminas no sangue
- concentração nas vesículas é muito elevada mantida pelo transportador vesicular de monoaminas (VAMT)
- despolarização da varicosidade > entrada de Ca2+ através dos canais de Ca2+ DV > fusão da membrana vesicular com a membrana da varicosidade > exocitose
- captação pelas células precede necessariamente
a degradação metabólica, uma vez que as enzimas de degradação são intracelulares - 75% da NE é rempacotada (dois efeitos: reduzir ação e reciclagem) > sobretudo pelo NET, norepinephrine transporter; outros 25% captação extraneuronal - MET - extraneuronal monoamine transporter
Duas enzimas metabolizam:
a) monoamino-oxidase (MAO)
- ligada à membrana externa das mitocôndrias
- abundante nas terminações nervosas noradrenérgicas
- converte catecolaminas em seus aldeídos correspondentes
b) catecol-O-metil transferase (COMT)
- metilação de grupo hidroxila do catecol
- ausente em neurônios adrenégicos, mas presente na medula adrenal, fígado e diversas células
-
ação sequencial de MAO e COMT é o 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol parcialmente conjugado a derivados sulfato ou glicuronídeo, que são eliminados na urina, mas a sua maioria é convertida a ácido vanililmandélico (VMA) > metanefrinas (excretada na urina); a dosagem de metanefrinas reflete a produção endógena de catecolaminas cf. análise clínica de feocromocitoma (tumor hiperssecretor de adrenalina > hipertensão maligna com picos hipertensivos)
Por que não medir no sangue? A concentração plasmática de catecolaminas é quase impossível de se
obter, pois o tempo de meia vida desses compostos é muito curto.
Principais efeitos da atividade simpática
Pupila, coração, m. liso vascular e bronquiolar, TGI e TGU, antagonismo insulínico
Essencial: dilatação pupilar, efeitos cardíacos cronotrópicos e inotrópicos positivos, contração do m. liso vascular (expressão significativa) e no m. liso bronquiolar (relaxamento);
TGI e TGU (em geral, relaxamento da m. lisa, reduzindo o peristaltismo; mas induzem contração da m. esfincteriana);
No fígado, estimula glicogenólise e gliconeogênese e no tecido adiposo, lipólise (ácidos graxos livres) > princípio de luta ou fuga > hiperglicemiante > oferta de glicose para os processos metabólicos
Principais efeitos da atividade simpática - associação com receptores adrenérgicos
Olho – músculo radial, contração; Alfa-1, Beta-2
Coração – Nódulo sinoatrial Contratilidade, Aceleração
Aumento, Beta-1
Músculo liso vascular Contração Alfa-1
Músculo esquelético Relaxamento Beta-2
Músculo liso bronquiolar Relaxamento Beta-2
GI Relaxamento Alfa-1
GU Relaxamento Alfa-1
Pele – Músculo liso pilomotor Contração Alfa-1
Fígado Glicogenólise, gliconeogênese Beta-2
Tecido adiposo Lipólise Beta-3
“Quando eu penso em coração, eu penso em β1. Quando eu penso no pulmão, eu penso em β2”
“Na região vascular eu penso em α1, que induz contração, porque a expressão de β no músculo do vaso induz um pouco relaxamento”
Farmacodinâmica dos receptores adrenérgicos
e por que α2 é modulador da secreção?
- Todos são receptores do tipo metabotrópicos, isto é, acoplados à proteína G
α1: Ativação da Proteína Gq/11 Ativação da fosfolipase C ↑ Trifosfato de inositol ↑ Diacilglicerol ↑ Ca2+
α2: Ativação da Proteína Ginibitória Inibe adenilato-ciclase ↓ AMPc ↓ Canais de cálcio ↑ Canais de potássio
β1, β2, β3 Acoplados à Proteína Gestimulatória (Gs)
↑Ativa adenilato-ciclase
↑ AMPc
- α2 são pré-sinápticos, encontrados na membrana pré-sináptica do neurônio, atua por G inibitória, reduzindo AMPc e a secreção de Noradrenalina, modulando a secreção do neurotransmissor; receptores pré-sinápticos geralmente modulam negativamente a secreção do neurotransmissor
Principais efeitos da ativação dos receptores adrenérgicos > base da aplicação dos fármacos
- Receptores α1 : vasoconstrição, relaxamento da musculatura lisa gastrointestinal, secreção salivar e glicogenólise hepática
- Receptores α2: inibição da liberação de transmissores (incluindo a liberação de norepinefrina e acetilcolina pelos nervos autônomos), agregação plaquetária, contração do músculo liso vascular, da liberação de insulina
- Receptores β1: aumento da frequência e da força de contração cardíacas, hipertrofia cardíaca tardia
- Receptores β2: broncodilatação, vasodilatação, relaxamento da musculatura lisa visceral, glicogenólise hepática e tremores musculares
- Receptores β3: lipólise e termogênese; relaxamento do músculo detrusor da bexiga
“Pense sempre onde está o receptor > Alfa 1 (m. lisa vascular), alfa 2 (membrana pré-sináptica); no coração, encontro B1, tanto NSA quando miocárdio; quando penso em B2, penso na m. lisa pulmonar, provocando relaxamento (expande o pulmão)”
Drogas simpaticomiméticas
- Ação direta ou indireta? Relação com cocaína?
- Ação direta: Interagem diretamente com o receptor; são agonistas. Induzem resposta tecidual semelhante ao composto endógeno.
- Ação indireta: Inibem a recaptação de catecolaminas. Assim, a concentração de NE aumenta na fenda. Também podem inibir a MAO, diminuindo a atividade dessa enzima, então a concentração de nora também aumenta. Por fim, podem induzir a liberação de catecolaminas que estão armazenadas;
- Cocaína > descarga adrenérgica > melhora visão, respira melhor, não sente fome, percepção de alerta de que pode conquistar o mundo.
Quatro agonistas adrenérgicos de ação direta não seletivos
*Não seletivos porque não distinguem α e β!
α1 α2-oximetazolina
β1 β2-isoproterenol
α1 α2 β1 β2-epinefrina (Asma > tratamento de
emergência, choque anafilático, parada cardíaca)
α1 α2 β1-norepinefrina (Utilizado por vezes na
hipotensão nos cuidados intensivos)
- Paciente com broncoconstrição > Adrenalina, pois tem maior capacidade de afinidade de por β2
- Inalação de isoproterenol > como não é seletivo, os pacientes se queixam de taquicardia, se o paciente é hipertenso ou arrítmico, torna-se muito contraindicado
- Pela menor ação sobre β2, NE é quase um cardio seletivo
- Oximetazolina é parcialmente seletiva, pois tem pouca afinidade pelo receptor β; induz vasoconstrição, atuando como descongestionante nasal; como é agonista α1, o uso excessivo induz vasoconstrição periférica (PA = DC x RVP), aumentando a pressão.
Quatro agonistas adrenérgicos de ação direta seletivos
α1-fenilefrina
α2-clonidina
β1-dobutamina
β2-terbutalina
- Fenilefrina (seletiva para alfa-1, descongestionantes nasais – aplicação tópica – vasoconstrição da vasculatura nasal > reduz perda de líquido > reduz coriza; se for hipertenso, a pressão pode subir pela distribuição sistêmica, PA = DC x RVP) , aumenta mais ainda do que a oximetazolina, pois não atua sobre α2
- Clonidina, seletiva para alfa 2, modula a secreção de NE, reduzindo a pressão arterial, anti-hipertensiva, menos NE, menor atividade cardíaca, melhora na PA; bloqueador do receptor pré-sináptico;
- Dobutamina B1 atua no coração > quero aumentar a atividade cardíaca > atua na musculatura cardíaca; Ótimo cardiotônico (inotrópico positivo)
- Terbutalina broncodilatador seletivo para β2 é muito usada para aumentar a dilatação pulmonar > a vantagem é a seletividade, ou seja, tem pouca ação no coração, não há queixa de taquicardia, em geral; paciente pode ter tremor por causa do efeito β2 da musculatura esquelética
Agonistas adrenérgicos de ação indireta
a) Inibidores de recaptação
b) Agentes liberadores
a) Cocaína: bloqueia NET; Causa grande aumento da descarga simpática. Não é mais utilizada na prática médica. Raramente utilizado como anestésico local; efeitos colaterais > Hipertensão, excitação, convulsões, dependência
b) Anfetaminas: São agentes indiretos, visto que estimulam a secreção de noradrenalina que está
armazenada. Foram muito utilizadas como anorexígenas, pois a pessoa não sente fome, mas
alguns dos efeitos colaterais são insônia, taquicardia, hipertensão. Uma anfetamina muito usada é a ritalina – como libera muita noradrenalina no circuito de papez no sistema límbico, você fica mais focado. Anfetaminas têm tempo de vida muito longo, pois resistem à degradação;
Efeitos colaterais > Hipertensão, taquicardia,
insônia; Psicose aguda em caso de overdose;
Dependência
*Três anfetaminas no mercado: femproporex (desobesi), dextroanfetamina (reactivan – rebite) e metilfenidato (ritalina) > efeito estimulante, depressor do apetite, estimulante sobre humor e vigília
Dois antagonistas dos receptores α não seletivos
- Fentolamina: Antagonismo competitivo. Vasodilatação. Produz redução da resistência vascular periférica e pressão sanguínea.
- Fenoxibenzamina: Antagonista irreversível.
preparo pré-cirúrgico de pacientes com feocromocitoma
*esses fármacos causam queda na pressão arterial (por causa do bloqueio da vasoconstrição mediada pelos
receptores α) e hipotensão postural. O débito cardíaco e a frequência cardíaca são aumentados. Essa é uma resposta reflexa à queda da pressão arterial, mediada através dos receptores β. O
Antagonismo dos receptores α1-seletivos
Diminuem a pressão por redução da resistência vascular periférica cf. Prazosina
(bloqueio dos receptores das arteríolas e veias, provocando uma queda da RVP e do retorno venoso
provocando relaxamento do músculo liso; o principal efeito adverso é a hipotensão postural e síncope
após primeira dose);
Terazosina e Tansulosina – causam relaxamento da musculatura lisa do colo da bexiga e da cápsula prostática e inibem a hipertrofia desses tecidos; muito utilizadas em hiperplasia prostática benigna, pois melhoram obstrução urinária e polaciúria (urina frequentemente em baixos volumes)
- Prazosina (anti-hipertensivo), menor vasoconstrição sobre m. liso vascular, menor RVP, modulação negativa da PA); na m. lisa GU, melhor eliminação da urina; tansulozina > hiperplasia prostática benigna > benéfico de uso de alfa-1 seletivas com repercussão de melhora da PA, mas se o paciente já é hipertenso, tem que observar o anti-hipertensivo porque pelo próprio mecanismo de feedback, ocorre modulação desse efeito e adicionar essa droga > efeito hipotensor no início, e depois aumento da pressão
- Antagonistas α2 seletivos praticamente não são utilizados clinicamente.
Ações gerais do antagonismo de receptores β-adrenérgicos
São bem absorvidos por via oral, sofrem intenso metabolismo de primeira passagem, ampla distribuição e fácil eliminação. No sistema cardiovascular, reduzem a pressão sanguínea e possuem efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos. No metabolismo energético, inibem a lipólise e glicogenólise. No olho, reduzem a pressão intraocular.
Exemplo clássico de Antagonista β-adrenérgico não seletivo de 1ª geração
- Função, grande restrição, ansiolítico, adesão ao tratamento, hipertensão secundária, DM2
- Antagonista não seletiva 1ª geração: propranolol > não distingue entre B1, 2 ou 3 > potente anti-hipertensivo, anti-arrítmico > modula DC;
- Grande desvantagem > uso em pacientes com DPOC, com restrição respiratória, pois bloqueando B2, não ocorre o relaxamento bronquiolar já dificultado;
- Também utilizado em hipertensão secundária (hipertireoidismo > T3/T4 aumenta expressão de B1 no coração) > taquicardia induzida por essa expressão;
- Propranolol é ansiolítico não por ação central, mas porque reduzo descarga simpática, controle daquela ansiedade;
- Grande problema associado ao propranolol
> tempo de meia-vida curto > regime terapêutico requer tomadas múltiplas durante o dia > a probabilidade de o paciente não aderir ou falhar o tratamento é muito grande; - Muitas vezes, os pacientes diabéticos têm hipertensão, obesidade (síndrome metabólica) > Diabéticos tipo 2 utilizam insulina, aumenta capacidade dos tecidos periféricos de utilizar glicose > quadro de hipoglicemia > reboot adrenérgico > lembrar o organismo de que é uma situação de crise > taquicardia, tontura, suor frio;
- Se o seu paciente faz uso de propanol ou β-bloqueador não seletivo e precisa fazer uso de insulina (ou vice-versa), esse β não pode ser o propranolol, pois como ele é não seletivo, bloqueia todos os receptores β, impedindo que a adrenalina atue como hiperglicemiante
- Assim, pacientes que fazem uso de insulina não deve ser prescrito β-bloqueadores > dificulta percepção do possível quadro de hipoglicemia pelo paciente (PROPANOLOL + INSULINA NÃO!)
Antagonistas β-adrenérgicos
- Segunda Geração;
- Terceira Geração e seus efeitos adicionais;
- Antagonistas β1 seletivos > 2ª Geração > Atenolol, Metoprolol > maior tempo de meia vida > β1 não causam bloqueio da capacidade pulmonar; também usados como antiarrítmicos de classe II;
- Antagonistas de 3ª geração: Carvedilol, Labetalol; alguns seletivos e outros não seletivos > avanços nos estudos clínicos > efeitos adicionais além de β-bloquear > “drogas do momento” > algumas atuam como agonistas β2, então, além do bloqueio no coração, expande-se capacidade pulmonar; também diminuem as espécies ativas de oxigênio, ou seja, efeito antioxidante > controle da aterogênese (menos LDL oxidado) – hipolipemiantes; além disso, aumentam a produção de NO, vasodilatador > ganho terapêutico.
Uma menina de 12 anos de idade, com história médica pregressa (HMP) comum, apresenta febre, dor de garganta e um curso de linfadenopatia cervical
sensível. Ela é diagnosticada com faringite estreptocócica do grupo A e é tratada com penicilina IM. Alguns minutos após a injeção, a paciente apresenta dispneia, taquicardia e hipotensão, e percebe-se que apresenta sibilo ao exame. Também queixa-se de disfagia. Adrenalina (epinefrina) 1 M é administrada imediatamente para sua reação anafilátic
Discuta a ação e os receptores associados.
Uma menina de 12 anos de idade com ‘‘garganta estreptocócica’’ recebe injeção de penicilina e desenvolve uma reação anafilática aguda.
• Efeito da adrenalina sobre o sistema vascular: vasoconstrição.
• Adrenoceptor que medeia primariamente a resposta vascular: α-1
• Efeito da adrenalina no sistema pulmonar: relaxamento muscular brônquico.
• Adrenoceptor que medeia primariamente a resposta pulmonar: β-2
*anafilaxia é uma reação aguda imunomediada a um alérgeno caracterizada por broncoespasmo, sibilo, taquicardia e hipotensão, a adrenalina neutraliza os processos fisiopatológicos pela ativação dos receptores α e β
Uma mulher de 75 anos de idade com insuficiência cardíaca congestiva leve é admitida à unidade de terapia intensiva (UTI) com sepse causada por uma
infecção urinária. Ela está hipotensa, com pressão arterial de 80/40 mmHg,tem frequência cardíaca elevada (taquicardia) e diminuição do débito urinário
(oliguria). Junto com a instituição de antibioticoterapia adequada e líquidos IV, toma-se a decisão de iniciar infusão IV de noradrenalina para tentar elevar
a pressão arterial.
Discuta a ação e os receptores associados.
- NE ativa os adrenoceptores α1 e β1 localizados nos vasos sanguíneos e no coração, respectivamente, resultando em vasoconstrição potente;
Um homem de 70 anos de idade comparece a uma consulta de acompanhamento em seu consultório após ser hospitalizado, devido a infarto do miocárdio (IAM). Ele foi submetido a angioplastia bem-sucedida e atualmente encontra-se assintomático. No hospital, sua pressão arterial estava elevada. Os medicamentos usados para a alta do paciente incluem inibidor da ECA, estatina, ácido acetilsalicílico e metoprolol.
Discuta os efeitos e receptores associados ao metoprolol.
- Antagonistas do receptor β-adrenérgico são amplamente utilizados em medicina, sobretudo por seus efeitos benéficos sobre o sistema cardiovascular e para redução da pressão intraocular em pacientes com glaucoma
- Adrenoceptor seletivamente antagonizado por metoprolol: β1
- Efeito de antagonistas do adrenoceptor β sobre o sistema cardiovascular:
Redução de aumentos estimulados pelo simpático na frequência cardíaca, contratilidade e débito cardíaco; pressão arterial mais baixa, como resultado dos
efeitos sobre o coração, sistema renina-angiotensina, e SNC; aumento do tempo
de condução atrioventricular (AV) e refratariedade. - Órgão em que metoprolol é biotransformado: Fígado.
Histamina
a) Reação de origem
b) Degradação
c) Dosagem endógena
d) Armazenamento
c) Ação autacoide
- Amina derivada do aminoácido básico e essencial histidina por descarboxilação da L-histidina pela histidina descarboxilase.
- Sua degradação é realizada pelo MAO (Cf. por isso inibidores de MAO são complexos de serem trabalhados, pois aumentam as [ ] de nora, dopamina, histamina)
- Ação da MAO > forma ácido imidazolacético > dosagem reflete produção endógena
- Local de armazenamento: mastócito, mas no sangue ela é armazenada nos basófilos
- Grânulos histaminérgicos dos mastócitos e
basófilos circulantes têm histamina (carga positiva) complexada com polissacarídeos sulfatados (possuem carga negativa) > confere neutralidade ao grânulo - Trata-se de um autacoide > molécula secretada localmente para aumentar ou diminuir a atividade das células adjacentes
Histamina
- Dois tipos essenciais de liberação x aplicação de morfina
- Duas funções patofisiológicas essenciais
- Dois tipos de liberação: imunológica (IgE) e drogas que induzem liberação química (morfina, vancomicina, bloqueadores neuromusculares - curare)
- Por isso, ao aplicar morfina, muitas vezes, aplica-se um anti-histamínico associado para impedir degranulação mastocitária
Funções patofisiológicas da histamina são:
a) como estimulante da secreção ácida gástrica (tratada com antagonistas dos receptores H2)
b) como mediadora das reações de hipersensibilidade tipo I como a urticária e a febre dos fenos (tratado com antagonistas dos receptores H1)
- Envolvida na reação de hipersensibilidade tipo I mediada por IgE, também conhecida como reação alérgica
- Alérgeno > apresentador de antígeno > resposta Th2 clone de células B IL-4 > estimula secreção de IgE contra o antígeno;
- Na superfície do mastócito receptor reconhece fração constante da IgE, expondo a outra porção FAB do anticorpo, a qual reconhece o alérgeno
- Membrana do mastócito repleta de IgE > sensibilização > entrando em contato novamente, a ligação alérgeno-anticorpo induz mudança conformacional > aumento de Ca2+ > degranulação mastocitária > aminas vasoativas (histamina) e citocinas = hipersensibilidade tipo I ou mediada por IgE
Histamina
- Receptores e respectivos locais de distribuição
a) Receptores:
H1 Gq/11 (↑ Ca2+; ↑ NO e ↑ GMPc) H2 Gs (↑ AMPc) H3 Gi (↓ AMPc; ↑ MAP-cinase) H4 Gi (↓ AMPc; ↑ Ca2+)
b) Locais de Distribuição:
H1: Músculo liso vascular e vias aéreas, endotélio, hepatócitos, neutrófilos, eosinófilos, monócitos, cérebro
H2: Mucosa gástrica, coração
H3: Pré-sináptico: cérebro, plexo mioentérico
H4: Alta expressão na medula óssea e células hematopoiéticas periféricas
c) Efeitos principais:
– aumento da permeabilidade vascular (H1)
– vasodilatação (H1)
– contração da maioria do músculo liso (cf. m. liso GI), exceto do sist. vascular (H1)
– estimulação da secreção gástrica (H2)
– estimulação cardíaca (H2)
Efeitos farmacológicos segmentados por órgão/sistema
- SNC, Sistema Vascular, Coração, Pele, M. liso (brônquios e GI), Secreção
SNC: Poderoso estimulador das terminações
nervosas sensitivas, especialmente as
medeiam a dor e o prurido (H1)
Sistema Vascular: Dilatação dos vasos de resistência,
aumentando a permeabilidade capilar e redução da PA
Coração: Aumento da frequência cardíaca (H2)
Pele: Vasodilatação capilar; tríplice resposta de Lewis
inchaço, eritema, calor (H1)
M. liso bronquiolar: broncoconstrição (H1)
M. liso : Contração (H1) > induz peristaltismo > cólica e diarreia
Secreção gastrointestinal: secretagogo estimulatório (H2)
*Essas duas últimas ações combinadas > maior propensão à vômito, pois ele tem uma hipermobilidade associada com uma secreção gastrintestinal elevada; para piorar, no SNC, a hsitamina causa tonturas > elevando a êmese (vômito)
Ao administrar intradermicamente Histamina, observa-se a Tríplice Resposta de Lewis.
- Como se apresenta?
- Como se explica?
- rubor/vermelhidão (vasodilatação local), edema (aumento da permeabilidade das vênulas pós-capilares) e halo > vermelhidão circundante (a partir de um reflexo axonal nas terminações nervosas sensitivas que liberam um mediador peptídeo)
- Na presença de infecção ou lesão, o efeito vasodilatador sobre o leito de vênulas pós-capilares ingurgita com sangue a microvasculatura local, aumentando o acesso das células imunes que iniciam os processos de reparo na área lesionada > eritema
Contração das células endoteliais vasculares. Isso acarreta a separação dessas células, possibilitando a liberação de proteínas plasmáticas e líquido das vênulas pós-capilares > formação de edema.
Dor e prurido > ação despolarizante direta da histamina sobre as terminações nervosas aferentes
Como não fazemos uso clínico da Histamina, o uso dos antagonistas é essencial. Quais os três tipos possíveis?
- Antagonista fisiológico: Adrenalina cf. Adrenalina contra hipersensibilidade tipo I (Epipen – caneta de epinefrina)
- Antagonista de liberação: Cromolina, nedocromil (Tilade) – Inibem a degranulação em mastócitos
pulmonares (asma), diminuindo a descarga histaminérgica. - Antagonistas de receptores ou agonistas inversos: H1 – primeira e segunda geração; H2 – seletivos
- Cabe ressaltar que a terminonlogia “anti-histamínicos” faz referência direta aos antagonistas de receptores H1 , ou seja, está restrita às reações de hipersensibilidade do tipo I; embora, ao pé da letra, anatagonistas de H2 sejam “anti-histamínicos” , estes são chamados bloqueadores H2.
Antagonistas H1 de 1ª Geração
- Explicação do principal efeito colateral e exemplo de consequência prática
- Tempo de meia-vida
- Três clássicos e suas aplicações: Prometazina, Dimenidranato e Dexclorfeniramina
Geral:
- Atuam por antagonismo competitivo reversível
- Bem absorvidos por via oral, alcançando níveis sérico máximo em 1 ou 2 horas, com alto VD
- : Alto volume de distribuição e lipofílicos > atravessam barreira hematoencefálica > efeito sedativo, reduz coordenação e induz sonolência> atividade antimuscarínica > possuem afinidade para bloquear receptores colinérgicos do SNC > induzindo sedação.
(isso porque o estado de vigília depende da atividade muscarínica no SNC > circuito de Papez)
cf. Crianças que tomavam anti-histaminicos de 1ª geração > sonolência > redução no rendimento escolar
- Têm um tempo de meia vida mais curto. É preciso tomar várias vezes durante o dia.
- Prometazina (Fenergan, Lisador) > um dos mais potentes sedativos > pacientes muito agitados > injetável, sossega leão em plantões
- Dimenidranato (Dramin) > Cinetose (distúrbio vestibular) > mal-estar, vertigem, em viagens de carro ou andando de barco
- Dexclorfeniramina (Polaramine, Coristina), Bromofeniramina (Descongex) > sedação leve, auxiliam em resfriados pois diminuem rinorreia (corrimento nasal excessivo) e melhoram a capacidade respiratória.
Antagonistas H1 de 2ª Geração e comparação clínica com os de 1ª Geração
- 2ª Geração: Atravessam muito menos a BHE, praticamente não têm ação anticolinérgica > pouco efeito sobre coordenação, habilidade motora (ato de dirigir) > Fexofenadina e Loratadina
- Anti-H1 de 2ª geração = I.T. alto, seguro, se o paciente tomar 2, 3x além do que prescreveu > probabilidade de toxicidade ainda baixa em comparação aos de 1ª geração ( Administrados de 3 a 4 tomadas ao
dia, causam sonolência, convulsões e existem relato de dose letal para crianças e lactantes)
Antagonistas H2
- Mecanismo de ação da Histamina na mucosa gástrica
- Atuação dos bloqueadores H2
- Importante efeito colateral associado
- O TGI tem uma grande quantidade de células enterocromafins, as quais secretam histamina. Na
membrana parietal, eu tenho o receptor H2. Quando a histamina se liga ao H2, aumenta AMPc. Este ativa PKA, que fosforila a anidrase carbônica e esta última fosforilada, produz muito ácido. - Dessa forma, há uma produção excessiva de ácido clorídrico. Para diminuir a produção de ácido, eu posso utilizar um BH2 ou um IBP (inibidor da bomba de prótons).
- Antagonistas dos receptores H2 (também denominados bloqueadores H2) inibem reversível e competitivamente a ligação de histamina a receptores H2, resultando em supressão da secreção ácida gástrica.
- Os antagonistas dos receptores H2 também diminuem indiretamente a secreção ácida gástrica induzida por gastrina e acetilcolina
- Cimetidina, ranitidina, famotidina
- Antagonistas H2 têm afinidade para receptores de Testosterona > impotência associada em homens, ou seja, é como se mesmo com níveis normais de Testosterona > ela não se liga aos receptores e assim não exerce os efeitos
- Impotência em homens em doses elevadas. A cimetidina tem afinidade pelo receptor da testosterona, bloqueando-o. O uso prolongado e/ou em doses elevadas dos BH2 causam, portanto, impotência e perda de libido.
Bloqueadores H2
- Aplicações clínicas de
- Por que inibidores de bomba são mais prescritos que bloqueadores como a Cimetidina?
- Úlcera péptica duodenal, Úlcera gástrica, Esofagite erosiva – DRGE
- Condições hipersecretoras cf. síndrome de
Zollinger-Ellison > tumor secretor de gastrina,
mastocitose sistêmica e os adenomas endócrinos. - Cimetidina inibe metabolismo P450 de propranolol, Diazepam, etanol, antidepressivos tricíclicos, (varfarina > sempre lembrar da interação da cimetidina com anticoagulante oral!)
- Cimetidina faz interação com muitas drogas, por isso, os inibidores de bombas são mais prescritos que os bloqueadores H2 como a cimetidina.
Uma menina de 8 anos de idade é levada por sua mãe para avaliação de alergias. Todo ano, na primavera, a criança apresenta corrimento nasal, olhos lacrimejantes, pruriginosos e espirros. Ela já foi tratada com difenidramina, mas, na escola, o professor diz que ela apresenta sonolência durante as aulas. Ela
não tem outros problemas de saúde e não está em tratamento com nenhuma medicação crônica. O exame é normal. Você diagnostica-a com rinite alérgica
sazonal e prescreve fexofenadina.
Explique os mecanismos farmacológicos envolvidos e justifique a mudança de medicamento.
- Mecanismo de ação dos anti-histamínicos: Antagonista competitivo dos receptores de histamina.
- Efeitos colaterais comuns: Sedação, tonturas, náuseas, constipação, diarreia, perda de apetite, efeitos anticolinérgicos: boca e olhos secos, visão turva, retenção urinária
- Justificativa para a mudança para a fexofenadina: Menos penetração no SNC e menos sedação do que os anti-histamínicos de 1ª geração (mais antigos); “anti-histamínicos de segunda geração mais recentes têm significativamente menor penetração no SNC e atividade anticolinérgica reduzida”
Um homem de 48 anos de idade apresenta-se ao médico para a avaliação de azia. Ele relata uma sensação de queimação no peito depois de comer. E
pior quando come alimentos picantes ou molho de tomate. Ele, às vezes, é despertado à noite com esses sintomas. Tentou antiácidos que não necessitam
de prescrição e bloqueadores H2 de histamina e obteve alívio parcial. Não faz uso regular de medicamentos. Seu exame é normal. Uma série de radiografias gastrintestinais (GI) superiores revelam refluxo gastresofágico. Juntamente com uma dieta adequada e recomendações de modificação do estilo de vida, você prescreve omeprazol.
- Explique os mecanismos de ação dos três tipos de medicamentos supracitados.
Um homem de 48 anos de idade com doença de refluxo gastresofágico(DRGE) recebe prescrição de omeprazol.
- Mecanismo de ação do omeprazol: Inibição irreversível da bomba de prótons de H+ K+ATPase nas células parietais, reduzindo o transporte de ácido da célula
para o lúmen. - Mecanismo de ação dos antiácidos: Bases fracas que neutralizam diretamente o ácido gástrico e reduzem a atividade da pepsina.
- Mecanismo de ação de antagonistas do receptor de histamina H2: Antagonistas competitivos da histamina no receptor da histamina H2 de célula parietal.
Eicosanoides
- Definição
- Precursor
- Representantes
- Biossíntese
- Metabolização
- eicosanoide: grupo de mediadores produzidos a partir de ácidos graxos que não estão previamente armazenados nas células > estocados na forma de triglicerídeos (reserva energética) ou na composição dos fosfolipídios de membrana
- principais representantes: prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos e leucotrienos
- precursor: ácido araquidônico (parte da reserva celular de fosfolipídeos e a concentração de livre é baixa)
- biossíntese: ação da fosfolipase A2, se encontra ancorada à superfície intracelular da MP, (PLA2) > liberação do ácido araquidônico intracelular > PLA2 ativada por fosforilação (estímulos diversos cf. trombina, dano celular, antígeno-anticorpo)
- ácido araquidônico livre é metabolizado através das ciclo-oxigenases COX-1 ou COX-2 em prostanóides (prostaglandinas e tromboxanos) ou pela 5-lipoxigenase em leucotrienos
Metabólitos derivados da ação da COX
- Uma vez liberado o ácido araquidônico por ação da PLA2, a ação da COX forma qual composto?
- Em seguida, a partir desse composto, dê exemplos de substâncias distintas produzidas em 3 sítios diferentes.
- Liberado o ácido araquidônico > ação da COX > PGH2
- A partir da PGH2 > substâncias distintas em tecidos diferentes
a) Nas plaquetas: tromboxano sintase > TXA2 (poderoso agregador plaquetário, estimula PDGF (fator de crescimento derivado de plaquetas > miogênico, miotrófico > estimula proliferação da m.lisa – “endurece, espessa camada dos vasos fibrose/resistência vascular aumentada); vasoconstrição
b) Nas células endoteliais: atividade prostaciclina-sintetase > prostanoide chamado de prostaciclina (PGI2), que tem uma ação de redução da agregação plaquetária e vasodilatadora > pró-inflamatória
c) Demais localidades: ação da peroxidase > produção sistêmica de diversas prostaglandinas, sobretudo PGE2, poderosa mediadora pró-inflamatória
A ação das prostaglandinas se restringe à inflamação?
Cite pelos menos outras 5 ações sistêmicas.
- Prostaglandinas sintetizadas por leucócitos e macrófagos > mediadores inflamatórios da dor, febre, pró-inflamatória (inflamação, a princípio defesa, exacerbada > problemática)
- Mucosa gástrica > estimula produção de mucinas > glicoproteínas produzidas pelo TGI com papel de retenção de água > tornando a solução circunvizinha viscosas, em gel > dificulta contato com o HCl > ácido tem dificuldade de atingir as camadas de células do estômago > proteção da mucosa (Citoproteção)
- Além disso, as PG têm papel importante na função renal > néfron (arteríolas aferente e eferente + tufo de vasos > glomérulo);
- Uma forma de aumentar a taxa de filtração glomerular é dilatando a arteríola aferente e constringindo a arteríola eferente > arteríola aferente é muito sensível à ação das prostaglandinas. Portanto, as PGE2 melhoram a taxa de filtração glomerular, pois induzem vasodilatação > aumento da taxa de filtração glomerular > aumento da excreção de Na+ e água
- PGE2 > contração da musculatura lisa uterina; PGE1 atua na vasodilatação dos corpos cavernosos > ereção peniana; pirógenos liberam IL-1, que estimulam a formação de PGs, que induzem desregulação do termostato hipotalâmico, tendo papel importante na indução da febre.
- Por outro lado, ao invés da COX, outra classe enzimática pode agir sobre o ácido araquidônico liberado por PLA2.
Cite-a e ressalte funções associadas.
Produção de Leucotrienos por ação da Lipoxigenase atuando no ácido araquidônico liberado pela PLA2
Leucotrienos > papel na inflamação pulmonar > poderoso broncoconstritor e quimiotaxia de eosinófilos e neutrófilos > degranulação e formação de radicais livres > rinite alérgica, asma
