Farmacocinética Flashcards
O que estuda a farmacologia?
Antes de tudo, fármacos são substâncias de estrutura química definida que exercem efeito biológico. É papel da farmacologia investigar esses possíveis efeitos, sobretudo em vistas de, ao potencializar o tratamento, reequilibrar a homesostase do apciente.
Breve histórico do desenvolvimento da farmacologia
As bases da farmacologia remontam às terapêuticas envolvendo “poções mágicas” e ervas medicinais
- Temos uma fase fortemente ligada ao comércio, por meio dos boticários que vendiam as “curas”
- Com o desenvolvimento científico, a farmacologia transita para um status de cientificidade assentada nas bases da química, que permitiu o isolamento dos princípios ativos responsáveis pela “mágica” e subsequente replicação em escala antes inimaginável (de descobertos a “esculpidos”); além disso, o avanço do entendimento fisiopatológico alçou à farmacologia a não só buscar o entendimento dos efeitos, mas também dos aspectos causais de diversas moléstias, ampliando o escopo de ação dos fármacos.
Conceitos-base
a) Princípio ativo
b) Remédio
c) Fármaco
d) Medicamento
- Substâncias que interagem com as moléculas do corpo e, com isso, geram mecanismos intracelulares capazes de restabelecer a homeostase
- tudo que causa bem estar ao indivíduo, seja por terapia farmacológica ou não farmacológica
- molécula de estrutura química e caracteres bem definidos (cf. paracetamol é o fármaco do Tylenol)
- forma farmacêutica (comprimido, pomada, gotas, suspensões) + fármaco
- substâncias que conferem sabor/aroma ao medicamento devem ser inertes, direcionadas apenas à adesão ao tratamento;
“Paciente asmático faz uso de broncodilatador e apresenta taquicardia”.
Use a situação acima para explicar o que é um efeito colateral.
- (C) explicável pelo mecanismo do medicamento (cf. broncodilatador agonista β2 - paciente asmático; ao cair na circulação sistêmica, pode chegar ao coração, que embora tenha mais β1, pode apresentar efeito cronotrópico positivo, resultando em taquicardia)
- cabe ressaltar que o efeito colateral é modulável e varia por indivíduo de modo que pode não refletir em sintomas
“Paciente asmático faz uso de broncodilatador e apresenta cefaleia”.
Use a situação acima para conceituar efeito adverso.
Efeito adverso não é passível de explicação utilizando o mecanismo de ação do fármaco, ou seja, a cefaleia não pode ser explicada pelo mecanismo de ação do agonista β2 utilizado.
Importância do Índice terapêutico (I.T.)
relação entre a dose que mata (dose letal) 50% dos animais testados e a
dose eficaz a 50% dos testados, sem considerar as peculiaridades e riscos (cf. risco de AAS em suspeita d dengue não é contabilizado)
I.T. = dose tóxica/dose efetiva
- vamos imaginar dois ITs, um baixo’ (10) e um alto’’ (500) e multiplicar cruzado ambos!
Dtóxica’ = 10.Defetiva
Dtóxica’’ = 500. Defetiva
Ou seja, para um determinado paciente, eu posso variar muito mais a dose de um medicamento de alto IT sem incorrer em dose letal do que um de baixo IT, portanto, IT reflete a segurança do fármaco.
Conceitos-base
a) Dose
b) Concentração
c) Especialidade farmacêutica
d) Fármaco eficaz, efetivo e) Fármaco eficiente e seguro
f) Janela terapêutica
g) O que estuda a toxicologia?
- Quantidade de fármaco por quilograma
de peso do paciente (mg/kg; ml/kg) - Quantidade de fármaco dentro de um meio, seja ele veículo (substância para forma líquida, xarope) ou excipiente (substância pra formar forma sólida, comprimido)
- nome comercial do medicamento (cf. aspirina como nome comercial de AAS)
- Respectivamente, funciona em ambientes
controlados (testes em animais) e em ambientes
controlados e não controlados (testes animais
e ensaios clínicos com seres humanos). - Respectivamente, custo/alcance e alto IT
- Intervalo entre a
dose mínima eficaz (abaixo disso, submedicado) e a dose máxima tolerada (acima disso, intoxicado). - A toxicologia se dedica ao estudo dos efeitos oriundos de doses acima da janela terapêutica, ou seja, vai além dos efeitos colaterais e adversos e trata propriamente da intoxicação.
Dê um exemplo de uso benéfico de efeito colateral.
- Uso de anti-histamínicos de 1ª geração (prometazina, fenergan) para pacientes com insônia derivada de estresse por conta do efeito colateral de sonolência
- Isso torna-se ainda mais perspicaz diante do fato de que ansiolíticos hipnóticos (cf. diazepam) apresentam IT baixo e elevado grau de dependência
Farmacocinética
a) Acrônimo dos princípios
b) Quatro fatores que interferem na ação local de uma droga
c) Toda substância é eliminada?
A farmacocinética estuda o caminho do fármaco e os eventos correlatos, da administração à eliminação;
- ADME Absorção a partir do local de administração (compartimento 1) à corrente sanguínea (compartimento 2, fixo) Distribuição pelo organismo Metabolização (Biotransformação) Eliminação
*A concentração de uma droga no local de ação depende da quantidade administrada, localização no tecido, biotransformação (maiores taxas implicam menores chances de efeito) e eliminação;
**Sim, o que ocorre com os metais pesados, por exemplo, é que o tempo de excreção é maior que o tempo da vida humana;
A absorção de um fármaco é fortemente dependente da permeação de membranas. Quais os 5 fatores principais que interferem nesse processo?
- Solubilidade (quanto mais lipossolúvel, melhor - cf. MP, via comum de permeação, possui bicamada fosfolipídica)
- Circulação local (quanto mais vascularizado, melhor)
- Tamanho da molécula (maiores dificultam)
- Área superficial de absorção (quanto maior superfície de contato, melhor)
- pH
Estrutura da membrana plasmática
a) Organização em camadas
b) Papel do colesterol
c) Proteínas incrustadas
- camada dupla de lipídeos anfipáticos, com suas cadeias de ácidos graxos orientadas para o interior de modo a formar uma fase hidrofóbica contínua, enquanto seus polos hidrofílicos estão orientados
para o exterior - moléculas lipídicas dessa bicamada podem combinar-se ao colesterol, conferindo à membrana fluidez, flexibilidade, organização, resistência elétrica elevada e impermeabilidade relativa às moléculas altamente polares
- funcionam como “âncoras” estruturais, receptores, canais
iônicos ou transportadores para a transdução dos sinais elétricos ou químicos, atuando como alvos seletivos para a ação dos fármacos
IAM > duas opções de fármacos vasodilatadores, qual escolher?
- 100% lipofílico, 5 unidades de medida
- 100% hidrofílica, 20 unidades de medida
- Nenhum dos dois; dada a natureza anfipática das membranas biológicas, os fármacos devem “imitar” esse caráter bipolar, de modo que possam permear as membrans; do contrário - fármacos 100% hidro ou lipofílicos ficarão ou limitados ou fixados à membrana.
Diferença conceitual entre absorção e distribuição.
- se diferem pelo
fato de uma ser a passagem da substância do local de
administração para a corrente sanguínea (absorção) e a
outra a passagem da substância do sangue para o
tecido alvo (distribuição). Entretanto, os parâmetros
para a passagem da substância de um local para o
outro são os mesmos, já que as duas envolvem
membranas biológicas.
Qual a importância do coeficiente de partição lipídica ou óleo/água?
- Importante medida do quão lipossolúvel é uma substância, dado por Coeficiente de Partição (CP) = Óleo / Água;
Assim, multiplicando cruzado:
Óleo’: 20.água
Óleo’’: 90. água
“A solubilidade em óleo é 90x a em água. Assim, CPs altos indicam melhor lipossolubilidade”
Quatro formas básicas d etransporte através da membrana
- Difusão livre pelos espaços paracelulares (Difusão aquosa dirigida pelo gradiente de concentração do fármaco; se as moléculas se ligam a grandes proteínas plasmáticas (cf. albumina), não é possível permear os poros aquosos; se o fármaco tem carga, seu fluxo é influenciado pelos gradientes transmembrana (cf. néfron).
- Difusão livre através da própria membrana
- Uso de portadores específicos (ideais para moléculas ou grande demais ou demasiado insolúveis em lipídios, para que se difundam de forma fácil através de membranas, por exemplo, peptídeos, aminoácidos e glicose)
- Combinação com receptores na superfície da membrana e utilizando endocitose para o interior celular ou exocitose em caso de eliminação
Qual a relação entre carga eletrostática (ionização) e solubilidade de fármacos?
Carga eletrostática de uma molécula ionizada atrai dipolos de água e resulta em um complexo polar, relativamente hidrossolúvel e insolúvel em lipídios
Assim, ionizar fármacos pode reduzir significativamente sua capacidade de permear membranas!!
O que significa dizer que um fármaco é um ácido ou base fraca? Comente a respeito das formas mais solúveis de cada um.
Um ácido fraco é molécula neutra que se dissocia reversivelmente em um ânion e um próton H+ (HA > +H + A-);
Uma base fraca, por sua vez, é definida como uma molécula neutra que pode formar um cátion por combinação com um próton (BA+ > B + H+)
Nas duas equações, perceba que a forma mais lipossolúvel de um ácido fraco é a protonada, enquanto na base é a desprotonada (pois ambas são formas neutras e carga “atrapalha”, como vimos)
Compare o comportamento e a retenção do AINE Piroxicam (ácido) no estômago e no intestino.
HA > +H + A-
Estômago: ambiente ácido, equilíbrio deslocado no sentido da forma protonada, mais lipossolúvel, CP alto;
Intestino: meio básico, equilíbrio deslocado para a forma desprotonada (ionizada) e, portanto, menos lipossolúvel, CP baixo. Logo, será absorvida com mais dificuldade (retida no compartimento intestinal)
*(enquanto estiver no compartimento de retenção, a quantidade
de fármaco que atravessa a membrana para outro
compartimento – sangue - é menor).
Compare o comportamento e a retenção do anti-hipertensivo e
antiarrítmico Atenolol (alcalino) no estômago e no intestino.
BH+ > B + H+
Estômago: meio ácido, equilíbrio deslocado no sentido da forma ionizada, baixo CP, (retenção) e absorção dificultosa;
Intestino: meio básico, equilíbrio deslocado para forma neutra, alto CP, melhor absorção
Qual o principal local de absorção de fármacos, o estômago ou o intestino?
O intestino (passagem de quantidade mínima eficaz para circulação sistêmica);
Peguemos uma substância ácida. Embora sua maior parcela fique retida no intestino (forma carregada), este consegue “driblar” a retenção por dispor de enorme área de superfície de contato, a qual permite eficiente passagem da forma não carregada.
Explique porque a
a partição pelo pH não é o principal determinante do local de absorção de fármacos no trato gastrointestinal
Isso ocorre em razão da enorme área de absorção das vilosidades e microvilosidades do íleo, comparada com a área de absorção do estômago, que é muito menor, diminuindo, assim, sua importância.
Intoxicação por AAS. Prescrição de carvão ativado para diminuir absorção e evitar intoxicação do fármaco é adequada?
O carvão ativado é uma substância granulada adsorvente (atrai para si moléculas do meio, formando complexos grandes que dificultam a difusão simples pela membrana, reduzindo a absorção)
Porém, a criança já chegou com sintomas de intoxicação, portanto, vários órgãos já receberam uma quantidade de fármaco maior que a tolerada!
Qual a conduta terapêutica indicada para reduzir o grau de intoxicação por AAS?
Primeiramente, aumentar a eliminação. Em paralelo, tratar dos sintomas da intoxicação.
- Bem, se o AAS estiver em sua forma lipossolúvel, este será fortemente reabsorvido por difusão passiva nos túbulos renais. Porém, se ajustarmos o pH da urina para assegurar que a maior parte do fármaco se encontre ionizado, estaremos aprisionando-o na urina; no caso de um ácido fraco como o AAS, teríamos que propiciar uma urina alcalina (HA > +H + A-)
Qual a principal base utilizada na clínica para alcalinização da urina?
Bicarbonato de sódio (NaHCO3), o qual deve ser administrado via parenteral/intravenosa para evitar a passagem pelo TGI.
- A priori, o NaHCO3 alcaliniza o sangue > aumentando a forma carregada > reduzindo distribuição aos tecidos e melhorando os sintomas;
- Depois, o ácido ionizado + bicarbonato entram nos rins via arteríola aferente; ocorre alcalinização da luz dos túbulos renais, aumentando ainda mais a quantidade de ácido ionizado, que ao ser retido nos túbulos, é eliminado na urina, reduzindo a concentração plasmática de AAS.
A conduta foi adequada?
Bebê (8 meses), 40 ºC de febre.
Prescrição: antitérmico + metoclopramida (acelera esvaziamento gástrico)
- Dada a urgência (aumento da temperatura > convulsões), quanto mais rápida a absorção do antitérmico, melhor
Esvaziamento Gástrico significa que o conteúdo
estomacal, incluindo o antitérmico recém
administrado, vai seguir o trajeto do TGI de maneira
mais rápida, saindo do estômago para o intestino (O LOCAL, independente do pKa da molécula!) com
mais velocidade.
A aceleração do movimento
gástrico garante maior absorção do fármaco?
Não.
- A Metoclopramida não interfere nos
fatores que influenciam de fato na velocidade de
absorção (pH do local, presença de alimentos, tamanho
da molécula, inflamação da mucosa intestinal…). - O que ocorre é que o fármaco chega mais rápido ao local de absorção. Assim, a metoclopramida aumenta a possibilidade, mas não garante que o
evento irá ocorrer.
Como acelerar o esvaziamento gástrico por meio de terapia não farmacológica?
- Quando um paciente faz uso de uma Forma
Farmacêutica sólida concomitante à ingestão de líquido
(um copo de 200 mL de água, por exemplo), ocorre
uma distensão das paredes do estômago, o que
estimula as terminações nervosas sensíveis a
estiramento do Plexo Mioentérico que recobrem a
mucosa gástrica. Essa ativação do Plexo favorece o
esvaziamento gástrico.
