Patologia - Inflamação e Reparo Flashcards
Inflamação
A) Definição
B) Objetivo
C) Aguda ou crônica?
D) Manifestações externas da inflamação (cinco sinais cardinais)
A) Resposta protetora destinada a eliminar a causa inicial da lesão celular, as células e tecidos necróticos derivados da lesão original e iniciar o processo de reparação; todavia, a própria reação inflamatória pode causar danos consideráveis;
B) Moléculas e células de defesa circulam no sangue, logo, faz-se necessário trazê-las para o local de infecção ou lesão tecidual
C) Aguda: início rápido, curta duração. exsudaçãode líquido e proteínas, acúmulo de leucócitos (cf. neutrófilos);
Crônica: mais insidiosa, duração de dias a anos, influxo de linfócitos e macrófagos, fibrose (cicatrização)
D) Calor, rubor (vermelhidão), edema (inchaço), dor e perda funcional;
Inflamação
A) Etapas da resposta inflamatória (5 Rs)
B) Quais os possíveis resultados de uma inflamação aguda?
A) (1) reconhecimento do agente lesivo,
(2) recrutamento dos leucócitos, (3) remoção do agente,
(4) regulação (controle) da resposta e (5) resolução (reparo)
B) Ou a eliminação do estímulo
nocivo, (seguida de declínio da reação e reparo) ou lesão persistente que resulta em inflamação
crônica;
Inflamação Aguda
A) Alterações vasculares
B) Eventos celulares
C) O que causa?
A IA é uma resposta rápida que culmina no transporte de leucócitos e proteínas ao local da lesão
A) vasodilatação (aumento do fluxo sanguíneo - eritema e calor) e aumento da permeabilidade vascular (extravasamento e deposição de líquido e proteínas plasmáticas
(edema)
B) emigração e acúmulo dos leucócitos (principalmente neutrófilos) no local da lesão
C) Infecções por MOs, traumas, necrose tecidual, corpos estranhos e reações imunes (hipersensibilidade, seja a agentes externos, seja aos próprios tecidos)
Como as células reconhecem a presença de agentes prejudiciais?
A) TLRs
B) Inflamossomos
“Sinais de perigo” mediadospor células mortas e invasores interagem com com receptores especializados em reconhecimento, presentes em fagócitos (células dendríticas em tecidos comjuntivos) e epitélios, tais como:
- Receptores do tipo Toll (TLRs), que mediam a síntese de citocinas (TNF), promovendo, por exemplo, maior expressão de moléculas de adesão
- Inflamossomos (complexos citoplasmáticos multiproteicos que reconhecem produtos de células mortas) > ativação da caspase 1, a qual cliva precursores da Interleucina 1-Beta em sua forma ativa
- IL-1 está envolvido na inflamação aguda que caracteriza a a gota (deposição de urato), na ateroesclerose e obesidade associada DM2;
(IA) Explique os conceitos de Estase e Marginação no contexto das alterações vasculares
Com a vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular da microcirculação, ocorre extravasamento de líquido rico em proteínas; isso torna as hemácias mais concentradas, aumentando a viscosidade sanguínea e reduzindo a velocidade da circulação; isso se reflete como pequenos vasos dilatados repletos de hemácias, caracterizando a estase;
Com esta, os leucócitos (cf. neutrófilos) se acumulam ao longo da superfície endotelial vascular - marginação;
Diferencie Transudato e Exsudato;
(T) Extravasamento de líquido (baixo teor de proteínas e células), resultante de aumento da pressão hidrostática cf. (obstrução do fluxo venoso - ICC) ou redução na pressão oncótica (proteinúria)
(E) Extravasamento de líquido com alto teor de proteínas, contendo alguns leucócitos e eritrócitos como consequência do aumento dos espaços interendoteliais causado por aumento na permeabilidade vascular - característico da inflamação
Fatores de aumento da permeabilidade vascular em reaçõs IA
A) Contração das células endoteliais de curta duração (mediadores como histamina, bradicinina, leucotrienos) ou de prolongada duração (TNF e IL-1, envolvendo alterações no citoesqueleto das células)
B) Lesão endotelial direta, resultando em extravasamento e desprendiemnto da célula endotelial
*O aumento da permeabilidade vascular permite a entrada de leucócitos e proteínas plasmáticas nos locais da infecção ou da lesão do tecido; o líquido que extravasa dos vasos sanguíneos resulta
em edema
Recrutamento de leucócitos
A) Marginação
B) Rolagem
C) Adesão estável
A) Já vimos que a marginação é o acúmulo de leucótios na periferia vascular. Esse processo é favorecido pela expressão de moléculas d e adesão do endotélio
B) Em sequência, os leucócitos aderem rápida e transitoriamente, se movimentando na rolagem. Esse processo é mediado por moléculas de adesão denominadas selectinas;
Em geral, as selectinas endoteliais estão em níveis baixos, todavia, por estimulação de citocinas, elas são hiper-reguladas, isso garante que os leucócitos se concentrem no local d e lesão
C) Durante a rolagem, os leucócitos são capazes de sentir as mudanças no endotélio mediadas por glicoproteínas integrinas; passam por hiper-regulação a aprtir da ativação dos leucócitos por quimiocinas
Quando isso ocorre, as integrinas sofrem mudanças conformacionais para um estado de lata afinidade ao mesmo tempo que outras citocinas (TNF e IL-1) aumentam a expressão d e ligantes para integrinas no endotélio
Recrutamento de Leucócitos
D) Transmigração pelas células endoteliais
E) Migração para o interstício por quimiotaxia
D) Após aderência na superfície endotelial, os leucócitos migram, entre as junções intercelulares (diapedese), orientados por quimiocinas produzidas pelos tecidos extravsculares, sobretudo nas vênulas sistêmicas e capilares pulmonares
Passando do endotélio, secretam colagenases que degradam focalmente a membrana basal dos vasos, atravessando-a
E) Após o extravasamento, os leucócitos migram
em direção ao local da lesão ou infecção, ao longo de um gradiente químico - quimiotaxia; são atraídos por produtos bacterianos, citocinas, produtos do metabolismo do ácido araquidônico;
*O tipo de leucócito migrante varia; nas IAs, os neutrófilos predominam inicialmente (mas morrem por apoptose em até 48 horas), sendo susbstituídos por monócitos
Ativação dos leucócitos
Após recrutamento para os locais de infecção ou necrose, a ativação leucocitária preconiza:
- Fagocitose de partículas
- Destruição de MOs nos fagossomos por EROs e enzimas lisossômicas
- Destruição de MOs extraceluares e células mortas cf. (Armadilhas extracelulares de Neutrófilos - NETs, redes de cromatina nuclear preenchidas com substâncias antimicrobicidas, impedem a disseminação, prendendo os MOs nas fibrilas)
- (NETs são possíveis fontes de antígenos nas doenças autoimunes como o lúpus)
- Produção de mediadores que amplificam a resposta inflamatória - recrutamento e ativação de mais leucócitos
- Consequências patológicas da inflamação:
- resposta do hospedeiro contribui mais para a patologia que o próprio MO;
- inflamação exarceba injúria do infarto, sobretudo sob reperfusão;
- resposta inapropriada contra tecidos do próprio hospedeiro
Mecanismo fagocitário e leucócitos
1) Os leucócitos revestem os MOs por meio de recectores opsoninas (cf. imunoglobulina G), os quais revestem os MOs, tornando-os alvos para fagocitose;
2) Em seguida, no engolfamento, pesudopódes se estendem formando o vacúolo fagocítico, o qual se funde a um grânulo lisossõmico - fagolisossoma;
3) Em seguida, para destruir os MOs, ocorre a liberação de susbtâncias microbicidas - o surto oxidativo ativa uma NADPH-oxidase de leucócito, a qual oxida NADPH e, no processo, converte oxigênio em superóxido > H2O2
Defeitos na função leucocitária - resposta inflamatória anormal ou deficitária
A) supressão da medula óssea causada por
tumores e quimioterapia ou radiação (que diminui o número de leucócitos)
B) Diabetes, malignidade, sepse, diálise crônica - com implicações na adesão e quimiotaxia
C) Distúrbios genéticos
- deficiência de aderência leucocitária tipo 1 (DAL-1)
- doença granulomatosa crônica (engolfamento da
bactéria não resulta em ativação dos mecanismos de destruição dependentes de oxigênio) - síndrome de Chédiak-Higashi: tráfego desordenado das organelas intracelulares, prejudicando a fusão dos lisossomas com os fagossomas.
Três resultados possíveis para uma Inflamação Aguda
1) Resolução: neutralização ou degradação dos mediadores, normalização da permeabilidade, cessação da emigração de leucócitos, mediadores anti-inflamatórios; angiogênese e proliferação de fibroblastos - secreção de colágeno
2) Inflamação Crônica
Continuidade de IA sem remoção do agente nocivo;
3) Cicatrização por fibrose: reparo após destruição tecidual substancial (formação de pus - abcesso) ou quando a inflamação atinge tecidos que não se regeneram e ocorre substituição por TC conjuntivo - fibrose, com perda funcional
Padrões morfológicos da inflamação aguda
A) Inflamação serosa B) Inflamação fibrinosa C) Inflamação supurativa (purulenta) D) Abcesso E) Úlcera
A) extravasamento de líquido pobre em proteínas derivado do soro sanguíneo ou do mesotélio que reveste as cavidades peritoneal, pleural e pericárdica;
cf. (bolha cutânea resultante de queimadura)
B) lesões mais graves, aumento da permeabilidade vascular, permitindo passagem e acúmulo de fibrina (rede eosinofílica)
cf. (pericardite fibrinosa - denso tecido ciatricial)
C) grande quantidade de exsudato purulento (pus) rico em neutrófilos, células necróticas e llíquido de edema
D) são coleções localizadas de pus; aparecem como uma região central de células necróticas circundada por uma camada de neutrófilos preservados, vasos e fibroblastos
E) escavação produzida por necrose das células e desprendimento (esfacelamento) do tecido necrótico
Os mediadores da inflamação são, em geral, derivados de:
A) Células
B) Proteínas Plasmáticas
A) Podem ser mediadores pré-formados em grânulos secretores (histamina e serotonina) ou recém-sintetizados (prostaglandinas, EROs, leucotrienos, citocinas, NO)
B) derivados do plasma; proteínas do complemento e sistema de cininas
Mediadores derivados de células
- Aminas vasoativas
- Derivados do Ácido araquidônico (Eicosanoides)
Aminas Vasoativas
- Histamina: produzida, sobretudo, pelos mastócitos; vasodilatação arteriolar e aumento da permeabilidade vascular (contração do endotélio venular - lacunas interendoteliais)
- Serotonina: vasoconstrição durante a agregação plaquetária
Eicosanoides
- Tromboxano A2 - TXA2 (potente agente de agregação plaquetária e vasoconstritor)
- PGI2 ( vasodilatador e potente inibidor da agregação plaquetária)
- PGD2 e PGE2 - vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular
- Leucotrienos (LTD4 e LTE4 vasoconstrição, broncoespasmo e aumento da permeabilidade vascular)
- Lipoxinas: mediadores anti-inflamação que inibem quimiotaxia e aderência de neutrófilos
*inibidores da COX-2 (inflamatória) foram desenvolvidos
com a expectativa de que eles inibissem a inflamação prejudicial
mas não bloqueassem os efeitos protetores das prostaglandinas
produzidas constitutivamente (COX-1)
** Glicocorticoides atuam de modo mais antecedente, inibindo a fosfolipase A2 e inibindo, portanto, a liberação de Ácido araquidônico dos lipídios de membrana
Mediadores derivados de células - Citocinas (polipeptídeos mediadores da inflamação e resposta imune)
TNF e a IL-1 são produzidos por macrófagos ativados, mastócitos e células endoteliais, as quais estimulam a expressão de moléculas de adesão no nas células endoteliais (aumento do recrutamento e aderência de leucócitos), além de estímular os leucócitos a sintetizar mais IL-1, IL-6 e quimiocinas (recrutam leucócitos)
*o nome interleucina deriva da habilidade em mediar a comunicação entre leucócitos, estimulando amplificação, por exemplo;
Mediadores derivados de células - EROs e NO
EROs: liberados de neutrófilos e macrófagos; baixos níveis (aumentam a expressão das
moléculas de adesão, citocinas e quimiocinas); altos níveis (lesão endotelial, com aumento da permeabilidade vascular, degrdação da MEC por proteases etc.
NO: sintetizado a partir da L-arginina, O2 e NADPH por meio da enzima NO-sintetase (NOS); a isoforma tipo II (iNOS) produz NO na inflamação em resposta a endotoxinas bacetrianas, IL-1, TNF; além d e vasodilatador, atua como agente microbiano em macrófagos ativados
Mediadores Derivados de Proteínas Plasmáticas
A) Sistema complemento
B) Sistema do Fator XII
A) proteínas plasmáticas (C1-C9) com importante função imune (cf. opsonizam MOs para fagocitose - C3b, aumentam permeabilidade vascular e quimiotaxia para leucócitos - C5a e C3a - também induzem mastócitos a liberar histamina; geração do complexo de ataque à membrana
- MAC - que forma canais nas membranas dos micróbios invasores - C9)
- A geração de produtos biologicamente ativos deriva da clivagem de C3 em C3-a e C3-b por várias vias.
B) Fator XII da coagulação (de Hageman) também tem implicações na resposta inflamatória, tais como ativação do sistema de cininas (bradicina - aumento da permeabilidade vascular e dilatação arteriolar), ativação de trombina e do sistema complemento (C3a e C5a)
Mediadores anti-inflamatórios
A) IL-10: secretado, sobretudo, por macrófagos ativados, tem como função decrescer respostas dos macrófagos ativados, alça negativa de feedback
B) TGF-b: além de anti-inflamação, também media fibrose no tecido de reparação pós-inflamação
Inflamação crônica
A) Definição
B) Contextos de surgimento
Conjuga três eventos simultâneos: inflamação ativa (infiltrado de células mononucleares - macrófagos, linfócitos e plasmócitos), destruição tecidual (produtos das células inflamatórias) e reparação envolvendo angiogênese e fibrose
B) Infecções persisitentes (micobactérias, Treponema pallidum), doenças autoimunes (artrite reumatoide, psoríase). exposição prolongada a agentes tóxicos (sílica, cristais de colesterol)
Macrófagos: os principais mediadores da inflamação crônica - vias de ativação
Derivam dos monócitos do sangue circulante; atuam como filtros para materiais particulados e também agentes de defesa;são ativados por duas vias:
A) a clássica (induzida por endotoxinas bacterianas, citocina IFN-gama e substâncias estranhas; atuam produzindo EROs, NO e enzimas lisossômicas, bem como secretam citocinas (TNF, IL-1);
B) alternativa (outras citocinas, como IL-3 e IL-4; não microbicida, atuam no reparo tecidual - estimulam angiogênese, ativam fibroblastos e síntese de colágeno.
Linfócitos e interação bidirecional na inflamação crônica
A partir da migração, os linfócitos B podem se desenvolver em plasmócitos (secretam anticorpos), enquanto os T CD4+ secretam citocinas - resposta inflamatória (cf. TH1 ativa IFN-gama - macrófagos na via clássica)
Interação bidirecional com Macrófagos: (M) apresentam os antígenos a (T), produzem citocinas (IL-12_)que estimulam resposta de T;
T ativados produzem citocinas que recrutam e ativam macrófagos para promoverem mais apresentação do antígeno e mais secreção de citocinas - ciclo da inflamação crônica;
Inflamação granulomatosa (padrão de inflamação crônica)
A) Definição
B) Três modos de apresentação
C) Morfologia
A) Caracterizada por agregados de macrófagos ativados; Em geral, formação de um granuloma “encerra”, “circunda” o agente ofensor (defesa); porém, diante de MOs persistentes (cf. tuberculose) a própria inflamação granulomatosa, com fibrose subsequente, pode implicar em perda funcional;
B) Respostas persistentes de linfócitos T (citocinas ativam cronicamente macrófagos) a Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae e Treponema Pallidum; Doenças inflamatórias autoimunes cf. (Doença de Crohn); Sarcoidose - resposta a corpos estranhos inertes (suturas e farpas);
C)
- macrófagos exibem citoplasma granular róseo (células epitelioides)
- agregados de macrófagos epitelioides circundados por acúmulo de linfócitos em “colar”
- fusão de múltiplos macrófagos ativados (células gigantes)
- granulomas associados ao bacilo da tuberculose: combinação de lesão tecidual e hipóxia leva a uma área central de necrose com aparência caseosa (Eosinofílica)
- granulomas associados com doença de Crohn, sarcoidose e reações a corpos estranhos não possuem centros necróticos “não-caseosos”
Efeitos sistêmicos da inflamação (reação da fase aguda)
A) Febre
B) Níveis plasmáticos elevados de proteínas
C) Leucocitose
A) Lipopolissacarídeos bacterianos (pirógeno externo) estimula os leucócitos a liberarem TNF e IL-1 (pirógenos internos), os quais aumentam os níveis de COX (alvo dos AINEs) - mais protaglandinas.
Nas células vasculares e perivasculares do hipotálamo, a PGE2 estimula neurotransmissores a elevar a temperatura corporal;
B) Proteínas hepáticas fortemente estimuladas por IL-6;
Proteína C Reativa (CRP) e Proteína amiloide A sérica (SAA) atuam como opsoninas na fagocitose, enquanto o fibrinogênio induz agregação de hemácias (Rouleaux), aumentando velocidade de sedimentação;
C) Aumento, sobretudo, em infecções bacterianas; liberação acelerada de células do pool de
reserva pós-mitótico da medula óssea por ação de TNF e IL-1 e fatores estimuladores de colônia (CSFs) - aumento da saída de leucócitos a partir de precursores da medula óssea, para compensar a perda dessas células na reação inflamatória prolongada;
Reparo (cura)
A) Regeneração
B) Formação de Cicatriz
Reparar significa restaurar a arquitetura e função tecidual, ocorre por:
A) Substituição de células lesadas; seja por proliferação das residuais não lesadas, seja por substituição de células tronco-teciduais; característico de lesões leves, sem acometimento do tecido conjuntivo subjacente
cf. (comum em epitélios que se dividem rapidamente, como na pele; fígado)
B) Diante de incapacidade de regeneração ou lesão grave, o reparo se dá por deposição de tecido conjuntivo (fibrose), com formação de cicatriz;
Proliferação Celular
A) Controle
B) Três tipos teciduais
A) A proliferação de células residentes, endoteliais e fibroblastos é guiada por proteínas chamadas fatores de crescimento, os quais agem estimulando as células a passar da fase G0 para G1 e depois S - G2 - Mitose;
B) Tecidos:
- Lábeis: células em divisão contínua; epitélios de superfície, hematopoiéticas; renovadas por proliferação das maduras e maturação de células-tronco;
- Estáveis: células quiescentes que podem retornar ao ciclo celular em resposta a lesão ou perda de massa tecidual; parênquima de fígado, rins, pãncreas, endoteliais, fibroblastos, células musculares lisas;
- Permanentes:
terminalmente diferenciadas, perderam capacidade replicativa; neurônios, células musculares cardíacas; ainda que exista alguma esparsa capacidade replicativa, esta é insuficiente para regenerar o tecido lesado;
Células-tronco e processo regenerativo
A) Replicação assimétrica e autorrenovação
B) Tipos básicos
C) Pluripotentes induzidas
A) Da divisão de uma célula-tronco, uma das células-filhas entra na via de diferenciação, enquanto a outra permanece como indiferenciada, isso confere a manutenção de uma população funcional
B) CT embrionárias: presentes na massa interna do blastocisto, capacidade de diferenciação praticamente irrestrita; originam as células de todo o corpo
CT adultas: ou teciduais, diferenciação limitada, mais restrito as linhagens do próprio órgão de origem; homeostasia do tecido
C) CT pluripotentes (iPS) - introdução de genes críticos das células-tronco embrionárias em células totalmente diferenciadas, como fibroblastos, de modo a reprogramação do núcleo a fim de adquirir alta capacidade de diferenciação;
Fatores de Crescimento
Proteínas produzidos por macrófagos e linfócitos no local da lesão que se ligam a receptores* específicos e influenciam e controlam a expressão de genes cujos produtos interferem no crescimento celular, os proto-oncogenes (chamados asim porque mutações neles levam a proliferação descontrolada)
- 3 tipos
receptores com atividade intrínseca de cinase, receptores acoplados à proteína G e receptores sem atividade cinase (interagem com fatores de transcrição citoplasmáticos)
Matriz Extracelular (MEC) no Reparo tecidual
A) Formas de apresentação
B) Constituintes básicos
Ocorre de duas maneiras básicas
A) Matriz intersticial - nos espaços entre as células, gel amorfo tridimensional sintetizado por fibroblastos
Membrana basal: arranjo organizado em torno de epitélios (rede abaixo destes), endotélio;
B)
- Proteínas fibrosas: colágenos, dos quais os tipos I, II, III e V são ditos fibrilares, pois forma ligações cruzadas, constituindo maior parte do tecido conjuntivo de cura de feridas; processo depedendente de Vit. C
- Géis hidratados, tais como proteoglicanos e hialuronan, que além de fornecer elasticidade, servem como reservatórios para os fatores de crescimento secretados na MEC
- Glicoproteínas de adesão: fibronectina (MEC intersticial) e laminina (MEC m. basal)
- Glicoproteínas enquanto Receptores de Adesão: quadro famílias imunoglobulinas, caderinas, selectinas e integrinas, essa última medeiam adesão firme e transmigração de leucócitos
- A regeneração tecidual requer MEC intacta e, se houver lesão à MEC, o reparo é feito apenas por formação de cicatriz.
A regeneração e hiperplasia compensatória do fígado são notáveis. Quais os limites desses processos?
Esses processos só ocorrem se a trama de tecido conjuntivo residual estiver estruturalmente intacta. Ao contrário, se todo o tecido é lesado por infecção ou inflamação, a regeneração é incompleta e feita por cicatrização
cf. (destruição extensa do fígado, afetando trama de reticulina, leva à formação de cicatriz)
Etapas do processo de formação de cicatriz - Angiogênese
Novos vasos a partir de vasos preexistentes, sobretudo vênulas; presente em cura nos locais de lesão, circulações colaterais em locais de isquemia e disseminação de tumores;
O fator de crescimento VEGF (estimulado por hipóxia) estimula a migração e a proliferação das células endoteliais, iniciando o brotamento e a vasodilatação por NO (formação do lúmen vascular); vasos recém-formados são estabilizados pelo recrutamento de pericitos e células musculares lisas e pela deposição de tecido conjuntivo por ação das angiopoietinas Ang 1 e Ang 2;
Etapas do processo de formação de cicatriz - Reparo por tecido conjuntivo
A) Tecido de granulação
B) Deposição de tecido fibroso
C) Remodelação do tecido fibroso
A partir da secreção de fatores como TNF-Beta*, FGF-2, por macrófagos, por exemplo, ocorre migração e proliferação de fibroblastos em até 24h. Dentro de 3-5 dias, forma-se um tecido de granulação - fibroblastos, macrófagos e muitos vasos delicados (angiogênese);
B) Progressivamente, o tecido de granulação acumula mais fibroblastos que depositam MEC (colágeno), resultando, finalmente, na formação de cicatriz, caracterizada por fibroblastos fusiformes e inativos, colágeno denso, pálido e avascular;
C) O equilíbrio de deposição da MEC sofre influência de outros fatores secretados por macrófagos, neutrófilos, as metaloproteinases (MMPs), que promovem degradação dos colágenos e de outros componentes da matriz ;
*TGF-B estimula a produção de colágeno, fibronectina e proteoglicanos e inibe a degradação do colágeno
Cura de feridas cutâneas: primeira intenção vs. segunda intenção
Enquanto as curas de primeira intenção se referem a lesões leves, tais como pequena incisão cirúrgica limpa não infectada, o reparo ocorre com aproximação mínima da ferida; já em grandes feridas, nos locais de formação de abscessos, nas ulcerações e na necrose isquêmica de órgãos (infarto), o processo de cura um coágulo maior e , notadamente, contração da ferida por miofibroblastos;
> Rapidinhas
- A excessiva produção de MEC (colágeno) pode causar queloide (cicatriz proeminente) na pele;
**A estimulação contínua da síntese de colágeno em resposta a estímulo nocivo persistente nas doenças inflamatórias crônicas leva à fibrose em órgãos
parenquimatosos (cf. fibrose pulmonar);
**o uso de glicocorticoides pode resultar em cicatrização deficiente por inibição da produção de TGF-b (redução da fibrose); todavia, isso é útil em infecções na córnea, pois reduz a probabilidade de opacidade por deposição de colágeno;
