IBI 1 : Tarmens försvar, lymfan och diarre

Question 1

vad har slemhinnan för utmaning och hur skyddar den sig?

Answer 1

Slemhinnan har störst yta mot omvärlden och har ett tunt epitel vilket gör slemhinnan mycket utsatt. Många andra svårigheter finns – Att vara permeabel men fortfarande stå som barriär för mikrober. – Att skilja på patogener och normalflora. – Att inte reagera på ofarliga antigen, ex från mat, pollen i lungan eller liknande.

För att skydda slemhinnan finns:

• Antimikrobiella peptider
  
  • Framförallt Defensiner som produceras av Paneth celler i kryptor
  • De skapar porer i bakteriers cellmembran så de går sönder och dör
• Neutrofiler och makrofager
  
  • Vilka är fagocyterande celler
  • Finns även något som kallas ILC som är en likande cell i tarmslemhinnan
• Humorala faktorer, alltså lösliga delar
  
  • Laktroferrin
    
    • Binder till Fe så bakterier får järnbrist och dör
  • Lysoxym
    
    • Lyserar cellväggen på bakterier
  • Peroxidas
    
    • Oxiderar bakterier
  • C3, C4 och Faktor B
    
    • Komplementfaktorer som ger medfött immunförsvar

Question 2

vad är grejen med IgA och slemhinnan?

Answer 2

Det finns två typer av IgA; IgA1 som finns i cirkulationen och IgA2 som finns i tarmen. Skillnaden finns i hinge/gångjärnet som är mindre hos IgA2. Detta gör armarna på antikroppen mindre rörlig men detta är också ett skydd mot bakteriers proteaser i tarmlumen.
80 % av plasmacellerna finns i tarmen.

IgA är antikroppstyper att föredra i slemhinnor så dessa är antiinflammatoriska, dvs de är dåliga på opsonisering och komplementaktivering. Dess främsta uppgift är att neutralisera och därmed hindra patogener från att angripa.

Question 3

hur bildas IgA i slemhinnan?

Answer 3

Sekretoriskt IgA: I slemhinnans submukosa bildas
dimerer av antikroppen IgA. Basolateralt på
epitelcellerna finns en poly-Ig-receptor (en FcR/Fc-
receptor) som kan binda både dimer-IgA och
pentamer-IgM. Dimer-IgA binds till receptorn via J-
kedjan som håller antikropparna samman och förs
genom cellen i en vesikel mot lumen. En
proteolytisk klyvning av receptorn sker för att
antikroppen ska kunna utsöndras. Detta gör så att
en del av receptorn, den sekretoriska komponenten, sitter kvar på dimer-IgA och bildar SIgA. Den sekretoriska komponenten skyddar från vissa bakteriers proteolytiska enzymer.

IgA-isotypswitch: Det är de antiinflammatoriska cytokinen TGF-β från Treg-celler i de mesenteriska lymfnoderna som orsakar isotypswitchen från IgM till IgA1. Hos B-celler som genomfört homing till tarmepitelet kommer ytterligare en isotypswitch ske till IgA2. Detta induceras av APRIL och BAFF som uttryck av tarm-dendritiska celler.

Question 4

hur sker addressering i slemhinnan? vilka celler utnytjar detta?

Answer 4

När lymfocyter aktiveras i slemhinnor så uppreglerar de olika ytmolekyler som fungerar likt addresslappar och får dem tillbaka till slemhinnan genom homing. För slemhinnan uppregleras CCR9 och α4β7-integrinen. CCR9 kan då svara på kemokinen CCL25 som och α4β7-integrinen binder till Mad-CAM-1 på celler i lamina propria.

De dendritiska cellerna i tarmen uttrycker enzymet RALDH som kan omvandla vitamin A till retinolsyra. Detta leder till
Uppreglering av CCR9 hos de lymfocyter som aktiveras, som får lymfocyterna att homa till slemhinnor (svarar på CCL25-gradienten).

Fler T-reg bildas för ett antiinflammatoriskt svar (fler iTreg).  IgA-isotypswitch.

Det finns även speciella cytotoxiska T-celler som är ”inklämda” i epitelcellslagret och därmed kallas Intraepiteliell lymfocyt, IEL. Dessa kommer istället uttrycka αEβ7-integrin som binds till E-cadherin på epitelcellerna.

Man tror även att det sker liknande mekanismer i huden för att få aktiverade lymfocyter att återvända. Dock är det vitamin D som tros orsaka en uppreglering av CCR10 som binder till CCL27 och lockar lymfocyter till huden.

Question 5

hur skiljer immunförsveret på farlig och harmlösa antigen?

Answer 5

Kommensalerna (normalfloran) på slemhinnan är mycket viktig. Vissa bakterier bidrar till ökat skydd mot patogener. Detta genom att stimulera till ökad slemproduktion, ökad produktion av defensiner och ett antiinflammatoriskt svar med IL-10, IgA och Treg. Immunförsvaret behöver stimuleras av kommensalerna för att utvecklas.

Att tänka på är att många av normalfloran är kondensaler, dvs lever hos/på oss utan att skada men har förmågan att bli patogena under specifika förhållanden.

Skillnad på farliga och harmlösa antigen?
För att aktivera en T-cell krävs både rätt MHC:peptid och en B7-molekyl. För att B7-molekylen ska uttryckas måste en TLR ha aktiverats, vilket bara sker om PAMPs (eller MAMPs, dvs microbe associated molecular pattern) har påträffats och alltså inte exempelvis mat. PAMPs uttrycks av mikrober, alltså både kommensaler och patogener stimulerar till immunsvar.
En T-cell som träffar på rätt MHC:peptid men där B7-molekylen saknas blir anergisk, dvs oförmåga att skapa ett immunsvar mot antigenet. Det är detta som ger en oral tolerans, dvs man skapar inget immunsvar mot det man äter.

Det finns fler TLR på cellerna i tarmkryptorna än på villi, eftersom dessa normalt ska vara sterila. Detta tyder på att en patogen organism håller på att invadera. Om detta sker så fås ett proinflammatoriskt svar men bildning av Th17-celler. Dessa lockar neutrofiler (som sällan finns i friskt epitel) till platsen.

Slamlagret

VI har även största del av normalfloran vid slamlagret (mucus) där den trivs. Kan få ta del av polysackarider m.m. Dock så har de flesta patoger inte chans att tävla om denna ”mat” och går därför djupare ner och infektera cellerna. NOD känner av det.

Question 6

hur sker immunförsvert i tarmen?

Answer 6

1. I peyerska plack finns M celler som tar upp antingen och smakar på dem
2. DC tar sedan upp antigenet från M-cellen och transpotera de till B och T celler
3. Via vitamin A så får T-celler homingreceptor och de gör sedan så B-celler aktiveras och swishar och börja göra IgA
4. Aktiverade celler åker sedan till mesenteriala lymfnoder där plasmaceller bildas
5. Dessa plsamaceller fortsätter till lamina propria där vi nu också har Tc, Th och makrofager. Dessa påverkar T-reg
6. Regulatoriska T-celler finns i två former, nTreg (naturlig med bildning i thymus) och iTreg (inducerad som bildas vid behov av ett antiinflammatoriskt svar. Mycket av iTreg bildas i slemhinnorna. De antiinflammatoriska cytokinerna IL-10 och TGF-β bildas.Mha TGF-β induceras en speciell typ av makrofager i slemhinnan, Tarm-makrofager. Dessa celler har endast förmågan att fagocytera och alltså inte sätta igång något immunsvar med cytokinproduktion. Detta förhindrar ett proinflammatoriskt svar i slemhinnan men ev patogener kan fagocyteras.

Question 7

hur fungera vätske upptaget och saltupptaget i tarmen?

Answer 7

Salt och vätska

• Varje dag tar vi ca 2 liter vatten med mat och dricka. Denna vätska, och vätksa från kroppen, passerar duodenum varje dag med en mängd på 8-10 liter.
• Det mesta absorberas sedan i tunntarmen, och sedan 1-1.5 liter i colon
• Men om vi har för mycket/de behövs så kan hela 4 liter absorberas i colon. Allt över 4 liter kommer att bli diarré.

Tarmens jonpumpar
Tarmen har 3 viktiga pumpar att ha koll på - de är:

• Na-glukos pumpen. Denna fungera för att ta upp salt och vatten mycket bättre. Glukos används ej för ATP, utan man ger glukos i resorb för att denna pump ska kunna ta upp Na+ och där med också kunna ta upp vatten.
• Na/K pumpar drar med vattnet till blodet. Sker vid vilius.
• Även Na/K/Cl pumpar spelar roll, där Cl förs ut och vatten drar med den osmotiska gradienten

Viktigt att förstå att upptag av vatten är passivet och beror på osmotiskt tryck.

Det finn även NaCl pumpar i kryptorna vilka fungera tvärt emot av vad de i vilus gör – de gör sekretion av vatten och NaCl.

Question 8

vilka nerver finns i tarmen och vad har serptonin för påverrkan på dessa?

Answer 8

Det finns ett nervsystem i tarmen som heter enteriska nervsystmet, ENS. Detta nervsystem kontrollera mycket av vårt välmående – så som: när vi ska äta, hunger och rädsla. Även den sk. perstalrefelexen i magen ger motorik som flyttar matten. Kontrollera också: exokrin och endokrin sekretion; mikrocirkulation och immunprocesser.

Vad är serotonin (5-HT)?
En neurotransmittor som påverkar tarmrörelse och slemproduktion, även matintag, sekretion och kräkningar samt illamående.

Aktiveras av t.ex. rotavirusinfektioner och då kan man ge sk. serotoninrec-antagonsiter som minskar illamående

Det finns enterochromaffina celler och är känselceller för mat, men de reagera också på serotoni.

Question 9

vad är diarre och vilka två olika finns?

Answer 9

Diarré är: att man tappar för mycket vätska och elektrolyter med avföringen i förhållande till var man kan tillgodo ta.

Två olika

Osmotisk diarré. Är att vatten hålls kvar i tarmen med hjälp av osmotiskt aktiva agen. Då bakterier först tarmepitelet så att cellerna inte kan bryta ner glukos, salt mm è förstörs den osmotiska gradienten och vatten hålls kvar i tarmen.

Viktigt att förstå är att bakterien eller toxin inte går in i cellen.

Sekretorisk diarré. Orsakas av kloridsekretion i kryptorna vilken gör att mer vatten åker ut i tarmen è diarré. Detta stimuleras av ENS è skickar ut VIP som binder till rec i kryptorna è aktiva adenylcyklas è ökar cAMP è kloridkanlen CFTR öppnas è vatten åker med Cl ut i tarmen.

Detta kräver att bakterierna går in i cellen, eller har toxin som gör de.

Question 10

vad är lymfatiska symstemet och hur är de uppdelat?

Answer 10

De organ som har specialicerade funktioner inom immunförsvaret delas in i i primära och sekundär lymfoida organ.

• Primära är där mognad och utveckling av cellens och dess receptor sker
  
  • Benmärg och tymus räknas som primära
• Sekundär för kommunikation mellan mogna leukocyter och antigen, eller mellan olika typer av leukocyter
  
  • Mjälten, lymfknutor och lymfoid vävnad i anslutning till olika typer av slemhinnor räknas som sekundär

Question 11

vad gör mjälten och hur verkr dess cirulatuon?

Answer 11

Mjälten har myofibroblaster som gör att en liten kontraktion är möjlig==> kan verka som blodreservoar.

I mjälten finns makrofager för att fånga upp antigen i blodet (ovanligt men viktigt!) men viktigaste funktionen är att fagocytera döda/åldrade erytrocyter.

Mjältens cirkulation: Mjälten har så kallad öppen
cirkulation där blodet töms direkt ut i det
retikulära nätverket. Blodet måste ta sig förbi
makrofager och tryckas tillbaka in i sinusoiderna.
På detta sätt upptäcks erytrocyter som är
abnormalt formade och/eller föråldrade. Dessa kommer att ”klämmas sönder” eller inte kunna passera tillbaka in i sinusoiderna.

Hos djur finns till viss del även stängd cirkulation men hos människan finns endast öppen.

Question 12

vad är tymus ? vad sitter den och vad gör den? histo?

Answer 12

Plasts

• I mediastium straks framför hjärtat. De har två lober med en understruktor av lobuli som var och en kan delas upp i krotex och medulla. Har bindvävdskapsel som delar som en septa i olika lobuli

Specialiserade

• Tymus är het sepcialiserad för utmognad av T-celler. Detta sker i ett antal distinkta steg, vara de flesta är beroende av antingenpresentation.
• 99% av de celler som kommer hit blir selekterade och genomgår apoptps
  
  • Detta för att de är oanvändbara eller är farliga då de känner igen kroppens egna celler.
• När celler blivit gonkända och mogna åker de tillbaka till blodet
  
  • Organet har alltså ingen funktion i själva immunförsvaret
• Vid födseln väger den ungefär 15 gram, och vid puberteten ungefär 35. Efter detta krymper brässen allt eftersom så att en 25-åring har en bräss som väger 25 gram, en 60-åring mindre än 14 gram, och en 79-årings bräss ungefär 6 gram.

histo

• Bindvävskapsel
  
  • Består av två lover som omges av en bindvävskapsel varifrån det utgår speta, bindvävstrabekler, som delar in thymus i lobuli
  • I varje lobuli finns det:
    
    • En mörkare del = cortex
    • En ljusare del = medulla
• Kortex
  
  • Det yttre cortex är mörkare för att T-celler ligger tätare här
  • Består av Epitelioretikulära celler (ECR)
    
    • Är stora celler med oval kräna och ljusare cytoplsama
    • Bygger upp hela tymus
• Medulla
  
  • Är en ljusare del med mindre täthet på T-cellerna
  • Har ERC
    
    • Vissa av dem aggregerar och dör sedan vilka bildar Hassallska kroppar

Question 13

vad är lymfknotir? vad gör de? hur ser de ut?

Answer 13

Speciella lymfkärl leder celler ifrån vävnader till lymfknutor, men även mellan de olika lymfknutorna. De som leder in till lymfknutor kallas för affenrenta och de ifrån kallas efferenta. Även via blodet kan T och B komma till knutorna.

Uppgift för dem att koncentrera och exponera antigen för de adaptiva lymfocyterna (som B och T) – dessa lymfocyter kan sedan kommunicera sinsemellan. Lymfknutornas strukrur underlättare denna kommunikation. Den ser ut följande:

• Fibrös kapsel som flera afferenta lumfkärl går igenom.
• En kortex som har rikt med T-celler
  
  • Även folliklar av B-celler
• Medulla som är luker och de effernta går ut ifrån

Denna uppbyggnad gör så att vi får mykcet kontakt mellan cellerna och att den intensiva celldelningsprocessen med klonal expansioner sker. Även en selektion av B celler sker även här vilket för att de antikroppar som bildas förfinar. Till slut töms kärlen i störe lymfkärl för att sedan åka till största, vilket är ductus thoracicus.

Question 14

vad är waldeyerska ringen?

Answer 14

Tonsiller, även halsmandlar, är en ansamling av lymfatisk vävnad mellan gombågarna, i höjd med tungans rot och i svalget. Är en del av Waldeyerska ringen – vilket består av olika tonsiler i mun och svalj.