H6.1: Tolerantie en auto-immuniteit (incl. weekinleiding) Flashcards
waarom komen auto-immuunziekten vaker voor bij vrouwen dan bij mannen?
hormonaal aspect
immunologische tolerantie
- voorkomt reactiviteit tegen auto-Ag
- gecontroleerd NIET reageren van lymfocyten op (auto-)Ag, waartegen potentieel een reactie kan plaatsvinden
- Ag-specifiek
- twee mechanismen: centraal en perifeer
centrale tolerantie inductie
deletie in primaire lymfoide organen: beenmerg en thymus
perifere tolerantie inductie
anergie, suppressie, in secundaire lymfoide organen: milt, lymfeklieren en malt
centrale tolerantie mechanisme
- autoreactieve Ag wil je weg hebben
- dit gebeurt door ze te sturen in de richting van apoptose
- eTEC’s presenteren Ag aan de Tcel. dan zijn er 3 opties
3 opties
- T-cel herkent auto-Ag niet ==> apoptose
- sterke interactie T-cel en cTEC ==> apoptose
- zwakke interactie tussen MHC en TCR ==> positieve selectie
wat er dan in de medulla gebeurt
auto-Ag worden nog een keer aan de T-lymfocyten gepresenteerd
….. anyways gewoon positieve en negatieve selectie
B-voorlopercel selectie
B-cel komt in contact met Ag. bij matige interactie tussen BCR en Ag ==> mag door ontwikkelen
bij sterke interactie ==> receptor editing in de hoop de binding iets minder sterk te maken. als de interactie te sterk blijft, gaat de B-voorlopercel toch in apoptose
welke mechanismen voor perifere tolerantie zijn er?
- anergie
- suppressie (Treg)
anergie
inactivatie van lymfocyten door binding van (auto)antigeen aan de Ag-receptor in afwezigheid co-stimulatoire signalen
blijft leven maar is dus inactief
suppressie (Treg)
Treg kan op verschillende manieren het immuunsysteem onderdrukken:
- ze kunnen IL-2 wegvangen zodat de Tcel geen groeifactor meer heeft
- ze kunnen immuunsuppressieve cytokinen produceren (TGF-beta en IL-10)
- ze kunnen CTLA-4 tot expressie brengen zodat deze met hogere affiniteit bindt aan CD80/-86 dan CD28
- ze kunnen cytotoxische enzymen uitscheiden zoals granzymen die apoptose veroorzaken
verschillende mechanismen voor doorbraak van tolerantie
- polyclonale activatie
- activatie door superantigenen
- molecular mimicry
- bystander activatie
- vrijkomen afgeschermde auto-Ag
- neoantigenen
- defect in Treg
polyclonale activatie
door bv een virus; Ag en T-cel onafhankelijke activatie van B-lymfocyten door EBV bv
activatie door superantigenen
die kunnen de TcR-MHC interactie crosslinken. dus ook als er geen Ag gepresenteerd wordt, kunnen ze er alsnog voor zorgen dat je activatie krijgt via alleen dat eerste signaal
antigeen-onafhankelijk activatie van T-cellen door bv staphylococcus aureus
bij een corona-infectie
maakt iemand auto-antistoffen
molecular mimicry
er zijn structuren in een micro-organisme die erg overeenkomstig zijn met structuren in auto-antigenen. zo kan het immuunsysteem in de war raken en alsnog een reactie opstarten
kruisreactie tussen Ag-micro organisme en gelijkend auto-Ag
bystander activatie
doordat je algehele activatie krijgt van je immuunsysteem, wordt gewoon alles actiever en zijn er zoveel pro-inflammatoire cytokinen aanwezig zijn, dat er een doorbraak is in tolerantie
mede-activatie autoreactieve lymfeocyten tijdens infectie
waarvan kennen we molecular mimicry goed?
guillain-barré syndroom (GBS)
GBS
- post-infectieuze autoimmuun-polyneuropathie
- snel progressieve verlamming armen en benen
GBS pathologie
- bv infectie met campylobacter bacterie. dan krijg je normaal antistoffen en gaat het immuunsysteem ervoor zorgen dat het wordt opgeruimd. maar bij sommige mensen ontstaan auto-antistoffen die gericht zijn tegen bepaalde structuren in de wand van onze zenuwcellen => beschadiging
- want een bepaalde structuur in de bacterie lijkt dus op een structuur aanwezig in de ganglioside
vrijkomen afgeschermde atuo-antigenen
immune priviliged sites doorbroken (bv het oog)
neoantigenen
antigenen ondergaan modificatie waardoor ze immunogeen worden of ze komen in contact met een enhancer en deze kunnen dan samen het immuunsysteem aactiveren
immuunstimulerende posttranslationele modificatie of haptenisatie
IPEX syndroom
- Immuundysregulatie Polyendocrinopathie Enteropathie X-linked
- mutatie in FOXP3 gen
- dit is transcriptiefactor van Treg
- dit leidt dus tot orgaanspecifieke en systemische auto-immuunziekte
- bv: auto-antistofproductie, effector T-cel respons kan ook in verschillende systemen
modulerende factoren bij ontwikkeling auto-immuniteit
- genen
- hormonen
- omgeving
genetische componenten
- MHC: draagt prominent bij aan de ontwikkeling van auto-immuunziekten door verbeterde presentatie van auto-antigenen
- non-MHC: mutaties in bepaalde immuunregulatoire genen dragen bij aan de ontwikkeling van auto-immuunziekten
non-MHC
- FOXP3; Treg
- AIRE: verminderde klonale deletie tbv centrale tolerantie inductie
- CTLA4-: verlaagde Treg suppressie
- C1q: gestoorde opruiming apoptotische cellen
omgevingsfactoren bij ontstaan auto-immuunziekten
- infecties
- voeding (vit, gluten)
- geneesmiddelen
- zonlicht
- trauma
- stress
auto-immuniteit
normale immunologische reactie op lichaamseigen structuren (bv weefselschade) als eigen
auto-immuunziekte
abnormale immunologische reactie op lichaamseigen structuren
> verstoring homeostase
>weefselbeschadiging en functieverlies
> ziekte
postulaten van witebsky
docu !
pathogenese van auto-immuunziekten
- IgG en complement
- T-lymfocyten
- immuuncomplex
immuuncomplex
Ig herkent auto-Ag. na binding binden er nog meer Ig. => immuuncomplex. dit kan vervolgens neerslaan. hierbij ook complement activatie
IgG en complement
autoantigen is gebonden aan cel en complement bindt ook bv hemolytische anmie
T-lymfocyten
kunnen de ontstekingsmediatoren maken
verschillende typen auto-antistoffen
- natuurlijke auto-antistoffen
- auto-antistoffen bij auto-immuunziekten
=direct pathogeen
=secundair (aan weefselbeschadiging door T-lymfocyten)
zelfstudie! H14, sectie 14.7 en verder
