H10.5: Hoe werken G-eiwit gekoppelde receptoren?

Question 1

TSH

Answer 1

• Hormoon hypofyse voorkwab
• Groot geglycosyleerd glycoproteïne
• 30 kDa
• Familie van FSH, LH, hCG

Question 2

Alfa subunit
Beta subunit

Answer 2

Gedeeld door familie
Specifiek voor hormoon

Voor 1 hormonen coderen 2 genen

Question 3

ACTH

Answer 3

• Gemaakt in hypothalamus
• Complex peptide
• Geproduceerd uit POMC

Question 4

POMC processing

Answer 4

• Voorkwab en middenkwab met PC1 klievingshormoon die POMC klieft naar ACTH
• Middenkwab PC2 die ACTH klieft tot MSH

Question 5

G-eiwit gekoppelde receptoren

Answer 5

• TSH en ACTH
• G = guanine nucleotide
• Doelwit medicijnontwikkeling

Question 6

Hoe werken CRH en TRH?
Hoe werken cortisol en T4?

Answer 6

Membraanreceptoren
Kernreceptoren

Question 7

GPCR x 7 transmembraanaandoeningen

Answer 7

• 3 intracellulaire loops
• 3 extracellulaire loop
• N- en C-terminaal deel (N is extracellulair en C is intracellulair)

Question 8

Receptordomeinen

Answer 8

• Hormoonbinding
• Transmembraan
• Transductie

Question 9

Hormoonbindingsdomein

Answer 9

• Affiniteit en specificiteit van hormoon
• N-terminale deel met 3 extracellulaire loops

Question 10

Transmembraandomein

Answer 10

• Verankering receptor in membraan
• 7 transmembraandomeinen

Question 11

Transductiedomein

Answer 11

• Geeft signaal door
• Gevormd door tweede en derde intracellulaire loop die koppelt aan G-eiwit

Question 12

GS
GI
GK
GQ

Answer 12

Stimulerend en inhiberend

Question 13

MC2R
TSHR

Answer 13

MC2R bindt aan ACTH en dus klein N-terminaal deel

TSHR bindt aan TSH en dus groter N-terminaal deel

Question 14

Downstream effect TSH en ACTH

Answer 14

• Activeren GS
• Activatie adenylyl cyclase
• Productie cAMP
• Activering PKA
• Fosforylering
• Genregulatie

Question 15

Werking GPCR

Answer 15

• G-eiwit bindt geïnactiveerd een GDP-molecuul
• Alfa unit belangrijk want geeft het signaal door
• Ligand bindt aan receptor
• Interactie tussen receptor en G-eiwit
• Alfasubunit activeert
• Laat GDP los
• Alfa subunit bindt ipv GDP GTP en zorgt ervoor dat er signaal wordt doorgegeven

Question 16

Gevolg als Gs-eiwit geactiveerd is

Answer 16

• Signaal vermenigvuldigt
• Komt doordat alfasubunit zorgt dat adenylyl cyclase geactiveerd is
• Zorgt ervoor dat ATP wordt omgezet in cAMP
• cAMP zorgt voor activatie PKA
• PKA naar kern en interactie met transcriptie regulatoren
• Transcriptie genen

Question 17

Functie adenylyl cyclase

Answer 17

Enzym dat ATP omzet in cAMP

Question 18

Waarom dooft het signaal van cAMP snel uit?

Answer 18

Omdat het snel wordt afgebroken door fosfodiësterases

Question 19

Somatostatine (GH) x GI

Answer 19

• Somatostatine receptor koppelt aan Gi
• Adenylyl cyclase geïnactiveerd

Question 20

Regulatoire subunits

Answer 20

Zorgen voor inactivatie katalytische subunits

Question 21

Proces subunits PKA

Answer 21

• Als Gs geactiveerd is bindt cAMP aan de regulatoire subunits
• Dissociatie complex
• Katalytische subunits komen vrij en kunnen effect geven

Question 22

PKA is cAMP afhankelijk, want

Answer 22

Zodra PKA intact is, is het inactief

Question 23

Katalytische subunits vrij en actief

Answer 23

• Naar kern
• Activering verschillende kinases
• Genen die cAMP gevoelig zijn worden ook geactiveerd
• Op cAMP respons bindt CREB

Question 24

Functie CREB

Answer 24

• Bindt op specifieke base volgorde
• Rekruteert transcriptiefactoren
• Leidt tot transcriptie van gen

Question 25

TSH geactiveerd
MC2R geactiveerd

Answer 25

Productie T4
Productie cortisol

Question 26

TRH

Answer 26

• In hypothalamus
• Koppelt via GPCR aan Gq
• Activatie G-eiwit Gq
• Alfasubunit activeert fosfolipase C
• Fosfolipase C activeert inositol fosfolipide wat leidt tot vrijkomen diacylglycerol en productie IP3
• IP3 zorgt dat calcium in cel vrijkomt

Question 27

Inactiverende mutaties TSH receptor

Answer 27

• Route altijd uit
• Receptor ongevoelig voor hormoon
• Hypothyreoïdie
• Geen productie schildklierhormoon

Question 28

Activerende mutaties TSH receptor

Answer 28

• Signaaltransductie route aan
• Hyperthyreoïdie
• Adenoomvorming
• Constitutief actieve TSH receptor

Question 29

Inactiverende mutaties MC2R

Answer 29

Familiaire cortisoldeficiëntie

Question 30

Activerende M2CR mutaties

Answer 30

Niet bekend

Question 31

Alternatief gen mutaties M2CR

Answer 31

MRAP (co-factor)

Question 32

Wat gebeurt er inactiverende mutatie

Answer 32

Activatie door receptor kan niet plaatsvinden waardoor er algemene hormoonresistentie is

Question 33

Activerende mutatie Gs-eiwit

Answer 33

McCune-Albright syndroom

Gs is continu actief wat leidt tot bot dystrofie en verschillende endocriene tumoren in schildklier en bijnier

Question 34

Mutatie in fosfodiësterase

Answer 34

• Afbraakeiwit cAMP
• Hoge dosis cAMP
• Continue activering PKA
• Bijniertumoren

Question 35

Agonist

Answer 35

• Bindt met hoge affiniteit aan receptor
• Induceert signaaltransductie met hoge effectiviteit
• Dezelfde werking als endogene hormoon

Question 36

Partial agonist

Answer 36

• Bindt met variabele affiniteit aan receptor
• Induceert signaaltransductie, maar met variabele effectiviteit

Question 37

Inverse agonist

Answer 37

• Ligand dat bindt aan inactieve vorm receptor
• Remt basale of continue activiteit van receptor

Question 38

Antagonist

Answer 38

• Bindt aan receptor
• Induceert geen signaaltransductie
• Competitie met endogene ligand

Question 39

Basale activiteit receptor

Answer 39

Receptor heeft al werking zonder binding met liganden

Question 40

Zwangerschaps thyreotoxicose

Answer 40

• Begin zwangerschap
• Schildklier wordt extra gestimuleerd door gestimuleerde antilichamen of verhoogde hCG spiegel

Question 41

Hoezo kan hCG niet aan receptor binden?

Answer 41

hCG heeft eenzelfde alfa subunit als TSH maar een verschillende beta subunit