GNM2 : IBD

Question 1

vad är IBD?

Answer 1

Med inflammatorisk tarmsjukdom avses en grupp sjukdomar med icke infektiös genes, som leder till abnormalt lokal inflammation i mag-tarmkanalen - där två vikiga sjudkomar finns beskriva: Ulcerös kolit och Crohns sjukdom.

Man har även beskrivit gruppen mikropskopisk kolit med dess två undergrupper: kollagen och lymfocytär kolit senare år.

Question 2

vad är de största skillnadern mellan ulcerörs kolit och crohns gällande:

Kön

Antal

Rökning

Ålder

Plats

Patofysi- oligi

Histo

Komplik- ationer

Answer 2

Question 3

riskfaktorer/orsaker till IBD?

Answer 3

Orsak
Inflammationen utvecklas på grund av att kroppens immunförsvar reagerar mot den normala bakteriefloran i tarmen hos genetiskt predisponerade individer. Samspelet mellan bakteriefloran, defekter i tarmepitelets “barriärfunktion” och det lokala mukosala immunförsvaret trors spela roll.

Genetiska riskfaktorer
Mutationer i ett lokus på kromosom 16 som heter IBD1 ger en försämrad förmåga att identifiera peptidoglykaner i bakteriers cellväggar, vilket ger en minsad aktivering av NFkB, vilket leder till minskad eliminering av bakterier i slemhinnan.

Även NOD2-genen verkar påverka – kolla nedean

Rökning – ökar risken för CD, men är en skyddande faktor vid UC.

Kostförändringar – verkar påverka

Upprepade antibiotikabehandlingar – ger ökad risk för IBD.

NSAID – påverkar genomsläppligheten

Question 4

Ge exempel på två immunologiska defekter som idag tros kunna ligga bakom utvecklandet av inflammatorisk tarmsjukdom och beskriv mekanismerna på cellulär och molekylär nivå! (5 p)

Answer 4

Exempel: Defekter i medfödd immunitet mot kommensaler, defekt uttryck av defensiner leder till ökad invasion av kommensala bakterier genom intestinalt epitel eller inadekvat negativ reglering av medfött immunsvar mot kommensala mikrober leder till inflammation.

Defekt Treg-funktion, avsaknad av T-reg leder till IBD i musmodeller, hos människa orsakar FOXP3-mutationer IPEX som inkluderar svår tarminflammation Abnormala Th17 och Th1-svar, t ex aktiv Th17-respons i påverkade delar av tarmen

Question 5

hur sker normalt immunförsvaret i tarmen?

Answer 5

Normal immun i tarmen

• Mukoset fångar upp bakiterier mm; påskyndar epitelcellernas nybildning och innehåller olika AMPs
• PAneth celler i kryptorna gör defensiner som skapar porer i bakiterier så de dör
• Celler som ligger i vilofas tills de blir aktiverade, så som neutrofiler och makrofager
• DC celler har stor roll

Från antingen till cellsvar

1. Upptag av antigen sker via M-celler
2. De träffar på DC i i peyerska placken
3. DC aktiverar sedan B och T-celler i peykerska placken vilka kan åka till de mesenteriska lymfknutorna
4. I de mesnetersiak lymfknutona så kan B-celler göra swish till IgA
5. Immuncellerna åker ut med blodkärlen till rätt ställe i tarmen där de verkar

Question 6

gener/proteoiner som verakr påverkar IBD?

Answer 6

Alla dessa gener är påverkade vid främst Crhons, men även vid ulcerös

• NOD2
  
  • NOD2-proteinet känner igen muramylpeptider, en kompnent av de flesta baktieriers cellvägg è gör så defensiner aktiveras
  • Mutatuin ger sämre produktion av defensiner è lättare för baktierar att ta sig över epitelcellagret
  • Påvkerar även hela NfKb försvaret, vilket gör att nedreglering inte sker vid infammation och vi får ökade mastceller (främst vid chrons) som gör så att TNF ökar
• MUC2
  
  • Ett protein som sitter i mucuset och påverkar genomsläppligheten
  • Vid mutation kan antalet muc2 vara gleasre eller tunnare è genomsläpplighet ökar è bakterier kommer in
• MAGI2
  
  • Protein som påverkar tight junction
  • Mutation här gör så cellerna kommer längre ifrån varnadra è genomsläpplighet ökar

Question 7

vad är ulcerör kolit? epidomolgi och anatomi

Answer 7

Vid ulcerös kolit föreligger en kontinuerlig inflammation med början i rektum och varierande proximal utbredning i kolon. Inflammationen är begränsad till slemhinnan utom vid svår terapiresistent attack av sjukdomen, då inflammationen kan progrediera och engagera djupare lager. Klassificering sker efter vilka delar av tjocktarmen som är engagerade:

• Proktit - inflammationen omfattar de distala 15 cm av tarmen, d v s rektum
• Vänstersidig kolit - inflammationen når upp till vänster kolonflexur
• Extensiv kolit - inflammationen når proximalt om vänster flexur

Epidemiologi

• 10–15 invånare per 100 000 per år får det i Skandinavien
• Något vanligare hos män
• Debuterar i 20–30 års åldern

Var?

Distala colon och rektum är inflammerat.

Spridning ifrån distalt upp proximalt är karakteristisk för UC. Den blir vänstersidig i 30–40% av fallen och extensiv i 20%.

Question 8

vad är patofysiologin bakom UC?

Answer 8

Orsaken är fortfarande inte helt känd – men faktorer som spelar roll är:

• Hereditära faktorer
• Hypotes som dålig reglering av inflammation ifrån normalfloran

Sammanlagt ger de ett immunsvar som börjar i distalacolon/rectum och sprider sig distalt.

Vid UC är DC cellerna mycket viktiga (till skillnad från Crhons där mastceller spelar större roll).

Hur går de till steg för steg:

< >Mindre tight junction eller mindre mukos pga skada eller mutation Bakterier åker in, men främst sträcker sig DC ut och tar upp dem Singaler från DC till Mf sker Mf slår på NfKp systmeet och cytokiner utsöndrasDessa cytokiner påverkar DC ännu mer så DC träffar på Cd4+ cellerCd4+ blir till Th2 Th2 gör så IL-13 och IL-5 producerar vilka påverkar att epitelcellerna öppnar sig ännu mer

Question 9

hisotogi vid UC?

Answer 9

En stor skillnad mellan UC och CD är histologin. UC påverkar ändats mukosan och inte djupare lager (förutom vid extra fall). Så kallade pseudopolyper ses – vilket ger irreguljära kryptor.

Man ser även mycket immunceller som sitter i mukosan.

Question 10

symtom UC?

Answer 10

Avföring: är vid prokit regel fast, men slem och blod kan ses som kardinalsymtom. När sjukdomen sprider sig ökar diarrefrekvensen – och när vi har en extensiv kolit så ses även diarre och blod nattetid.

Feber och viktnedgång förkommer ibland

Symtomen debuterar successivt, till skillnad från bakteriella koliter som sker plötsligt. Sker vanling under några veckor med tilltagnade symtom

Buksmärtor: saknas oftast. Ibland tenesmer i vänster fossa, vilka lättar vid tarmtömning.

Skov: det karakteristiska förloppet vid UC är kroniskt intermittent med återkommande skov av aktiv sjukdom och besvärsfria intervall. Dock kan en kronisk och kontinuerlig form kan utvecklas.

Question 11

vad är f. kalprotectin?

Answer 11

Ett protein som finns i cytoplsaman i vitablodkroppar – främst neutrfiler. Förhöjda niverår kan finnas i många olika kroppsvätskor, men har visat sig vara ett starkt tecken på infammatorisk process i tarmen.

Kalprotektin har en antimikrobiell effekt via flera mekanismer, bl. a hämning av zinkberoende enzym, kemotaxi, gynnar fagocytos. Den Inhiberar flera metalloproteinaser och Inducerar apoptos i cellkulturer.

Question 12

hur utreder man UC?

Answer 12

Anamnesfrågor

• Hereditet
• Rökning
• Tidgare sjukdomar
• LM (där NSAID och anitbiotika kan utlösa skov)

Status

• Ovanligt med hög temp, men vid skov sker de
• AT låg, men hög vid skov
• Buksmärta ses ej, dock vid akut skov

Lab

• Blodstaus
• Albumin
• Elektrolyter
• Leverstatus
• CRP och SR
• Feces-Hb
• Fecesprover för odling av tarmbakterie, parasiter mm
• F. kalprotectin – vilket är mycket högt vid IBD, men även andra infammtoriska mag-tarmsjukdoamr
  
  • Om kalprotectin är lågt kan man utesluta IBD.

Rektoskopi/flexibel sigmodieskopi
Sjukdomen börjar i distala colon och sprider sig uppåt. Man ser en svullnad, rodnad med kontaktblödning, även ofta pus eller slem. Inte lika djupa sår som för crhons. Man ser även en tydlig avgränsning mellan frisk och sjuk vävnad.

Biopsi
Vid skopin tas biopsi för att få vidare histologisk utredning med frågor som: Cancer? UC eller CD?

Question 13

behadnling och komplikaitoner vid UC?

Answer 13

Först bör svårighetsgrad bedömas där patienter med ”svår skov” bör behandlas med slutenvård. Här kan följande göras:

• IV vätska
• Korikosterider, så som prednisolon
  
  • stoppar utveckling av aktivt skov och inducerar remission, men saknar recidivförebyggande effekt.
  • Är ospecifik slår på flera organ
• 5-ASA
  
  • Antiinfammatorisk
  • Asacol
• Immunsupressiv, så som azatioprin
  
  • Purinantagonist som har långasmare effekt än steroiderna
• TNF-hämmare, Infliximab

Kirurgi kan behöva göras vid svåra skov som inte svara på behandling. Då gör man Kolektomi och tar bort stora delar av / hela colon. Även rekonstruktion går att göra vilket är att man leder ut tunntarmen från annat hål.

Komplikation

Kan ge blödning, megacolon, reuptur och coloncancer.

Question 14

vad är crhons sjukdom? hur många får den?

Answer 14

Är en sjukdom som kan påverka vilken del som helst i GI-trakten, men sitter vanligast i terminala ileum.

Fullt utvecklad CD kännetecknas av:

1. Skarpt begränsad transmutal involvering av tarmen
2. Närvara av icke genomträngade granulom
3. Fistulaformation

Epidermiologi

• 5-7 fall per 100 000 invånare per år
• Något vanligare hos kvninnor
• Debuterar i 20-30 års åldern

Man ser att tarmfloran är olika i chroms beroende på var infammationen sitter.

Question 15

vari tarmen ses chrons?

Answer 15

Ileum och caecum – här sker infammation i 40% av fallen

Tunntarmen – här ses 30–40% av all inflammation. Denna ses i segment, ”skip”.

Colon – 20% av Chrons har Chrons kolit och här ses även ”skip”

Peranalt – Under 10%

Question 16

patofysiologi av chrons?

morfologi

Answer 16

Fortfarande inte helt kartlagd vad som sker men man ser en morfologi med:

• Ses främst i Ileium och caecum, man kan ses över hela GI
• Man ser så kallad Skip-lessons
• Serosan blir granulä roch gå
• Mesenteriska fettet läger sig runt om tarmytan
• Övergång till frisk vävnad är skarp
• Stenoser, abscesser och fistlar kommer kunna ses
• Fisuser ses även

Rökning = stor risk för crohns

Vid Chrons går de till följande:

1. M-celler tar upp antinget, men de är lite för bra på detta è ger för starkt svar
2. DC påverkar och de pratar med mastceller vilka är centrala för att usöndra TNF-alfa
3. TNF-alfa påvekar bland annat permeabilitet

Question 17

histologi vid chrons

Answer 17

• Inflammation med neutrofiler ses och ackumerling av kryptor för att bilda kryptabsesser
• Granulom kan ses
• Infammation ger ulcer som går hela vägen genom mukosa, submokosa och musklaris = alltså transmeral.
• Utsprida inflammatoriska områden som ger den speciellt utseende, som kullersten

Question 18

symtom vid chrons

Answer 18

Jämför med ulcus är sjukdomförlopper mer smygande och långdragna där många patienter haft symtom i 1-3 år innan första läkarbesöket.

Buksmärtor: ja de är vanliga, särkilt vid stenoser

Avföring: Mer grötformad än vid UC, men även slem och blod.

Vid Crohns sjukdom är viktnedgång, subfebrilitet eller intermittent feber, sjukdomskänsla och trötthet vanliga symtom.

Question 19

utredning vid chrons

Answer 19

Diagnostik av Crohns sjukdom kan vara svår. Till detta bidrar den varierande kliniska bilden och en latenstid innan inflammatoriska förändringar i tunntarmen är synliga vid röntgenundersökning.

Endoskopiska undersökningar och tunntarms- röntgen används för att konfirmera diagnos och för att bestämma sjukdomens utbredning. Vid endoskopin ses: enstaka sår till längsgående djupa ulceration; även skip lesions. Eftersom sjumdomen ligger i delar med skarp gräns så ses ofta ett ”kullerstenslikande” mönster.

Lab:

• Blodstaus
• Albumin
• Elektrolyter
• Leverstatus
• CRP och SR
• Feces-Hb
• Fecesprover för odling av tarmbakterie, parasiter mm
• F. kalprotectin – vilket är mycket högt vid IBD, men även andra infammtoriska mag-tarmsjukdoamr

Biopsi – för att uteslta cancer och för att ses skilnnad på UC och CD. Vid histo ses: en transmural inflammation. Granulom med epiteloidceller omgivna av poly-‘ morfnukleära celler finns hos 70% av patienterna och anses diagnostiska. Karakteristiskt är vidare att i en serie biopsier från rektum eller kolon finns en eller flera av normalt mikroskopiskt utseende med inflammatoriska förändringar både ovan och nedom biopsistället.

Question 20

hur behadnlar man chrons? och hur verkar dessa LM?

(långt svar, med extra förklaring av två LM)

Answer 20

Är olika beroende på hur alvarlig och utred sjukdomen är. Vid alvarliga fall rekommenderas kirurgi. Man ger:

• Kortikosteroider
• TNF-hämmare
  
  • Via Infliximab som är en chimär humanmusantikropp IgG1-typ mot TNF-alfa
  • Binder både lösligt och cellbundet TNF-alfa
  • Leder till nedreglering av infammationen och apoptos av infammatoriska celler
• Undvika antiotika förutom vid misstanke om septiska komplikationer
• Immunmoderlade som underhållsbehandling – så som azatioprin
• BÄSTA BEHANDLINGEN = rökstopp
• Interginhämmare

Hur fungera kortikoider?
Glukokortikoider förmedlar deras antiinflammatoriska effekt genom passivt transport in i målceller där bindning av den intracellulära glukokortikoidreceptorn (GR) sker. Detta möjliggör bildningen av en homodimer av två aktiverade GRs som transporteras in i målcellens kärna Effekten är beroende av GR-medierad transkriptionsreglering som tex hämning av promotorregionerna av gener som kallas för glucocorticoid response elements (GREs) såsom kärnfaktor kappa B (NF-B) och aktivatorprotein-1 (AP-1) som är potenta transkriptionsfaktorer för många proinflammatoriska cytokiner och vidhäftningsgener. Nettoeffekten av aktivering av GR i ffa T-lymfocyter främjar vanligtvis apoptos och upplösning av inflammation.

Hur fungera interinhämmare?
Integrinhämmare är en humaniserade monoklonala antikroppar som binder till α4β7- integrinet, vilket uttrycks specifikt på ytan av en subgrupp av T-lymfokyter som är adresserade till att vandra ut i mag-tarmvävnaden och som visat sig ha betydelse för den inflammatoriska processen vid ulcerös kolit och Crohns sjukdom. Bindningen av α4β7 till tarmslemhinnans MAdCAM- 1 hämmas. MAdCAM-1 uttrycks företrädesvis på blodkärl i mag- och tarmkanalen varför vedolizumab åstadkommer en selektiv dämpning av immunförsvaret begränsad till mag- tarmkanalen. Genom att hämma α4β7 kan vedolizumab begränsa förmågan hos dessa vita blodkroppar att infiltrera tarmvävnaden.

Kirurgi
Vid kirurgi går de att gör olika sake, så som:

• Endospisk dilation – typ ballongspräning
• Resektion när man tar bort sjuk vävnad
• Strikturplastik – ”viker bort sjuk vävnad”

Question 21

vad är mirkoskopsik kolit och vad för symtom ger de?

Answer 21

Mikroskopisk kolit är ett samlingsnamn för diarrésjukdomar vilka kännetecknas kliniskt av kronisk oblodig diarré och en makroskopiskt normal eller nästan normal kolonslemhinna, där mikroskopisk undersökning av biopsier kan påvisa karakteristiska förändringar.

De två vanligaste tillstånden är kollagen kolit och lymfocytär kolit.

Patogenes – okänd

Symtom:

• Oblodig diarré
• Diffusa buksmärtor
• Viktnedgång
• Nattlig diarré
• Anal inkontinens
• Trötthet

Question 22

diangostik mikroskopisk kolit?

Answer 22

Mikroskopisk kolit kan diagnostiseras endast genom mikroskopisk undersökning av biopsier från kolonslemhinnan. Vid koloskopi bör flera biopsier tas segmentellt från hela kolon. Laboratorieprover, inklusive fekala markörer som calprotectin, ger ingen hjälp i diagnostiken, och endast ospecifika avvikelser kan ses som lindrig anemi, lätt förhöjd sänkereaktion eller CRP-värde. Vid koloskopi eller röntgen är kolonslemhinnan vanligtvis normal eller uppvisar endast mindre okarakteristiska avvikelser.

Vid både kollagen kolit och lymfocytär kolit ses histologiskt en kronisk inflammation i lamina propria och en ytepitelskada. Det typiska fyndet vid kollagen kolit är ett förtjockat kollagenskikt på minst 10 μm under ytepitelet. Denna kollagenökning saknas vid lymfocytär kolit, där en ökning av antalet lymfocyter i ytepitelet (≥ 20/100 ytepitelceller) är det framträdande fyndet.

Question 23

behadnling microksopisk kolit

Answer 23

budesonid, ett lokalverkande kortisonpreparat och det enda läkemedlet som har visat sig vara effektivt i flera randomiserade, placebokontrollerade studier. I flera studier har ca 80 % av patienterna uppnått klinisk remission efter två månaders behandling. Det är inte ovanligt med recidiv när behandlingen sätts ut. I dessa fall behövs underhållsbehandling och man strävar efter att ge lägsta dosen budesonid som håller symtomen i schack.

Question 24

Vilka makro- och mikroskopiska skillnader föreligger mellan ulcerös colit och Crohns sjukdom? (5p)

Answer 24

Vid ulcerös colit (UC) ser man en diffus, kontinuerlig och homogen mukosal inflammation som börjar i rektum och sträcker sig proximalt. Inflammation kan begränsa sig till enbart rektum (proktit) eller involvera större delen av tjocktarmen, men drabbar inte andra delar av mag-tarmkanalen (annat än i sällsynta fall av “backwash ileitis”). Endoskopiskt noteras ofta en erytematös, ödematös och lättblödande slemhinna med avsaknad av kärltäckning och närvaro av ulcerationer.

Vid Crohns sjukdom (CD) ses en inhomogen, segmentell sjukdom där alla delar av den gastrointestinala kanalen kan drabbas, dock oftast tjocktarm och distal tunntarm. Endoskopiskt noteras inflammerad eller normal slemhinna med aftösa eller linjära sår samt “skip lesions”. Crohns sjukdom kan även leda till stenoser, fistelbildning och perianal sjukdom. Vid UC är inflammationen begränsad till mukosan med superficiell ulceration samt närvaro av körteldestruktion och kryptabcesser medan inflammationen vid CD är transmural med närvaro av icke-kaseösa granulom och djupa ulcerationer.

Radiologiskt kännetecknas bl a. UC av pseudopolyper och ytliga ulcerationer medan CD snarare kännetecknas av rektal ursparning, kullerstensmönster (samt som tidigare nämnt; “skip lesions”, strikturer/stenoser, fistlar, perianal sjukdom).