GNM1 : Leversjukdomar; akuta, kronsik och alkohol Flashcards
vad är en akut leversvikt?
Akut leversvikt är väldigt ovanligt med ändats ca 30 fall per år i Sverige.
Det är ett intensivvårdskrävande tillstånd som karakteriseras av patologiska manifestationer från multipla organsystem. De vanligaste komplikationerna är: hjärnödem, blödningar, cirkulatorisk instabilitet, infektioner, njursvikt, hypoglykemi och elektrolytrubbningar.
Ca 1/3 överlever efter intensivvård, ca 1/3 överlever efter levertransplantation, ca 1/3 avlider
Man ser ofta en ökad ALAT/ASAT, men funktionsproverna är också påverkade
vilka anledningar finns det till akut leversjukdom?
hur ser histo ut sen?
Den största anledning till akut leversvikt är paracetamol överdos. Detta står för 42% av alla akuta leversvikter.
Till skillnad från paracetamol som ger skador vid överdos, så kan övriga LM ge skador – men detta genom att immunförsvaret reagerar på dem och ger skador i lever. Detta kan hända vem som helst och står för 15% av fallen.
Även Hepatit och övriga saker som giftig flugsvamp är vanliga orsaker till akut leversvikt.
Histoligi
På bilden syns till vänster en normal lever och en akut leversvikt till höger. Den akuta leversvikten har nekros med/utan inflammation.
vad är en kronsik leversjukdom och hur upptäcker man en oftast?
Kroniska leversjukdomar kan pågå i kroppen i flera år. Vi får efter ett tag komplicerade cirros è vilken senare kan bli dekomeserad cirros vilket är mycket värre è slutstadie blir sedan död.
Man vill upptäcka leversjukdomen i innan den ger för stora komplikationer då den fortfarande är reversibel då. Detta går att göra med tre saker:
- Labprover
- Vanlig hälsokontroll där ospecifika symtom så som trötthet gör att man tar leverprover
- Radiologiska fynd
vilka sjukdomar ger en kronsik leversjukdom?
- Alhohollleversjukdom – dominerade orsaken
- NAFLD
- Hepatit B
- Hepatit C
- Ärftliga metabola sjukdomar
- Hemokromatos
- AAT-brist
- Wilsons sjukdom
- Autoimmuna leversjukdomar
- AIH
- PBC
- PSC
- Kronisk leverstas
- LM så som paracetamol
Men paracetamol gav ju akut leversvikt?
Ja det stämmer, men här handlar de inte om en överdos som vid akut svikt. Här är de långtids användning i normala doser.
Hos de som dricker mycket så induceras ett enxymsystem som kongugera istället för oxidera paracetmol è ger efter lång tid fibros.
Man kan även få det om man är undernärd och där med har låga nivåer av glutation i levern.
vad spelar roll för alkhols upptag i kroppen?
vad händer när alkholen är i kroppen (koppla till män och kvinnor)
hur blir det när alkholen lämnar kroppen
Etanol absorberas snabbt från magsäcken och tarmen. De som spelar roll för absorbtionen är:
- Magtömningens hastighet – vilket påverkas av:
- Föda i magsäcken där fettrik mat binder etanolen
- LM gör den långsammare
- Rökning = långsammare
- Ökat blodglukos = långsammare
- Hyperkortisoliskm
- Träning
- Alkoholkoncentration
- Blodflödet
- Motiliteten i GI
Efter upptag så händer:
Alkoholen kommer fördela sig efter vattenhalten i kroppen De finns inga direkta receptor för alkohol så de sprider sig var än vatten finns – vilket finns mycket i blod som mycket av alkoholen är här.
Män vs kvinnor
Män har större volym vatten än kvinnor och kan där med lösa alkoholen bättre och få en lägre blodkoncentration.
Varför luktar man alkohol då?
All alkohol kommer inte tas upp, utan ca 10% kommer att utsöndras oförändrat i urin, svett och aningen.
hur verkar adh/aldh vid aklhol?
- Etanol kommer in i cytosolen i leverceller och även ventrikelceller. Här gör alkoldehydrogenas, ADH, så att en aldehyd bildas. I detta steget bildas även NADH av NAD+.
- Vilket påverkar fettsyraoxidationen (mer om de senare)
- Acetaldehyden, vilken är giftig, kan sedan åka in i mitokondrie där den mha. aldehyddehygrogenas, ALDH, blir ättiksyra. Detta sker i levern och bildas även NADH av NAD+.
- Ättiksyran kan sedan mha. acetyl CoA i mitokondrien bilda CO2 och vatten.
vad är mokrosomala oxidationssystmet och katalas vid alkholnedbryttning?
Mikrosomala oxidationssystmet
Detta system kallas även MEOS och sker i peroxisomen som har ett enzym, CYP2E1, vilket kan öka kraftigt vid höga nivåer alkohol. CYP2E1 kan både ge acetaldehyd, men även: superoxidanjoner, väteperoxid, hydroylradikale och hydroxyetylradiklar – vilka alla kan ge lipidperoxidation av cellmembranet hos levercellerna.
De som dricker mycket och ofta går mer aktiva enzym i denna gruppen och kan där med ”träna sig” på att göra av med alkoholen i dess kropp. Dock får de mer radikaler också.
Katalas
Kan använda väte-peroxid och göra etanol till acetaldehyd. Detta är dock en väldigt liten del.
hur påverkar gener och mängden alkhol dess nedbryttning?
Genetiska variationer
Det finns genetiska variation, t.ex. hos asiater med ALDH2, som gör att de sämre kan bryta ner aldehyden – vilket är de farliga i alkoholen.
Hur påverkas enzymen av mängden alkohol?
Förutom genetiska variationer och mängden fett så spelar mängden alkohol stor roll. Vid konc under 4 mmol/l så sker elimnation expnetiellt, men över 4 är de samma hastighet vid 4,1 som vid 7,2. Detta beror på att ALDH mättas vid 0,2 promille och alkoholen går då genom lever och ut i blodet.
Man kan enkelt säga att ADH/ALDH systemet mättas vid 0.2 promile, medan CYP2E1 inte kommer igång förens 1.0 promlie.
Mer
Gener så som:
- ADH – om den är bättre blir leverskadan större
- ALDH – om den är sämre så som hos asiater blir leverskadan större.
- CYP2E1
- CD14 (som aktiveras då G- går in)
- TNA-alfa
- IL-10
Kön
- Kvinnor löper dubbel så stor risk att utveckla alvarliga problem
- Kvinnor har mindre distrubutionsvolum och troligvis längre halt ADH i magsäcken
- Östrogen ökar tarmpermeabiliteten och ökar uttrycket av CD14 på kuffert. Även så ökar de osteoption i levern vilket ger kemotaxin för leukocyter.
Hur man dricker
Om man dricker på fastnade mage, öl/sprit, dagligt intag.
vilka utfall kan en person som dricker få? alltså skador på levern?
Enligt bilden så ser man att nästa alla med tunga alkoholvanor utvecklas steatos, medan bara 20% av dess utvecklar alkholhepati. En viss del utvecklar även fibros. Av dessa utecklar sedan 10-15 cirros – detta av alla 100% som dricker.
Steatos
En statos bidrar inte till att leverfunktion försämras – men de bör ses som en varningssignal för utvecklade av cirros.
vad är patogensen bakom statos när man dricker?
NADH/NAD+ kvoten ökar
Detta gör att NADH flödar in i mitokondreien cilket gör att elektrontransportkedjan minskar è superoidationjoner bilas.
Eftersom NAD+ behövs vid fettsyraoxidationen i levern så gör minskningen av NAD+ att fettsyraoxidationen minskar och fett ansamlas där med.
Ökar NADH gör även så att fettsyrasyntesen ökar. Vilket också gör att fett ansamlas i lever.
Ökad transkribering
Alkohol leder till att transkribering av SREBP ökar och PRAR misnkar è vilket är orsaken till att lipdsyntesen ökar och att oxidationen minskar.
Lipider ökar
På ett sätt som man inte vet så ökar alkohol upptaget av lipider från tunntarmen. Även mobiliseringen av fettsyror från fettvävnaden ökar.
vad är en steatohepatit och vad är dess patogens?
Vid en steatohepatit ses hepatocytär nekros och infiltration av neutrofiler. Man ser även att heptocyterna är svullna (ballooning). Även på histo kan man se mallory kroppar vilket är röda kroppar i heptocyterna. Man kan enklet säga att när de tillkommer infamamtion till steos så blir de en steatohepatit – och detta sker enligt:
ROS bildas
Både elektrontrnasbortkedjan och CYP2E1 bildar ROS vilket kan ge skador på heaptocyterna è vilket leder till nekroinfammation och/eller apoptos.
Även acetaldehyd som binder kovanelt till t.ex. malondialdehyd kan ge lipidperoxidering och oxidering av nukleinsyror.
Immunceller i levern
Acetaldehyden kan binda till lysin i cellmembranet è nya föreningar som kroppen inte känner igen har bildas è immunsystmet aktiveras genom uppvissning från makrofager è invadering av T-celler è skada.
Cytokinreglering.
- Alkoholen ökar tarmpermeabiliteten vilket ger en ökad exponingar av endotoxiner för lever, men även lättare för gramnegativa bakiterier att komma in och binda till CD14 på kuffert.
- Dessa kommer i kontakt med Kufferceller som börjar producera cytokiner (främst TGF-beta) som aktivera stellatceller.
- De skickar även ut TNF och IL-6 som påvekar nekroinfamamtionen hos heptocyterna.
- Kuffertcellerna gör även MMP
- Stellatcellerna kan förutom TGF-beta påverkars av aktivera NK-celler (från alkholen) och acetaldehyd. Detta gör så att myofibroblaster bildas, främst genom cytokiner som aktiveras av NFkb.
- Myofibroblasterna ändrar sin produktion av matrixprotiner från laminin och kallgen IV tull kollagen typ I och II.
- Även så pruduceras mer TGF-beta som är viktigt för att driva infammtionen framåt.
- MMPs och inflammation gör att matrix degradera och fibros bildas.
vad är morfologin för hepatisk steatos och för alkholheait?
Hepatisk steatos
Steatos i lever kan ge redan vi lätt intag av alkohol, men blir desto värde vid kraftig konsumtion.
- Vid måttligt intag ses små mikrovesikulär lipiddropar i hepatocyterna
- Vid kronsikt intag blir lipiderna i sådan mängd att makroveskilära globulin utvecklas vilka trycker samma och flyttar kärnan utåt.
Till en början ingen firos, men efter mer alkohol utvecklas fibrös vävnad runt om centralvenerna ut i sinusoiderna.
Alkoholhepatit
Här har även en inflammation sket och vi ser då:
- Hepatocyt svullnad (ballooning)
- Infiltarion av neutrofiler
- Mallorykroppar
- Fibros runt sinosidal
Vilka prover och dinagos tas vid misstänkt alkholskada på levern?
Prover
Man ser en lätt höjning av s-bilirubin och ALP. Övriga prover tas för att utesluta andra sjukdomar.
Prover för etanol så som PEth, CDToch GT görs också
Alkoholhepatit
Här ses hyperbiluribin, förhöjt ALP och även neutrofiler. ALAT och ASAT är här lätt förhöjda.
Diagnostik
- Anamnes för alkohol.
- Lab enligt ovan
- Leverbiopsi enligt bilder
- Ultaljud, CT
vad är NADLF och vad är dess skillnad från statos?
För att förstå NADLD – Non Alcoholic fatty liver disease – så är det bra att först lära sig definitionen av fettlever(steatos) vilken bygger på två saker:
- Hepatocytära fettvakuoler påvisas i >5% av hepatocyterna vid granskning av leverbiopsi
- Då man med avbildande tekniker, vanligtvis ultraljud eller datortomografi, påvisat fynd förenliga med leversteatos.
Dessa brukar bero på sekundära orsaker, så som: alkhol, hepatit C, wilsons, LM, mm.
Definition för NAFLD är följade:
- Bevis på steatos med bild eller histologi
- Och inga sekundära orsaker hittas
vad är skillnad på nafld och nash
(koppla även till prevalens)
Skillnad på NAFLD och NASH
Den enklaste formen av NAFLD är enbart steatos (simple steatosis). När leverfibros, leverinflammation eller hepatocellulär degeneration har tillkommit talar man om NASH, ett tillstånd som har potential att progrediera till levercirros, vilket är slutstadiet av NAFLD.
Prevalnes
Det verkar vara väldigt vanligt och ca 25% av alla har en NADLD. De är dock en liten del som bildar NASH och ännu mindre del som bildar cirros
Så det är alltså vanligare än alkohollever, men risken att bilda cirros är här mindre
hur är patogensen vid NAFLD?
NAFLD har ett mycket nära samband med det metabola syndromet och andra sjukdomar som kan relateras till detta. Den gemensamma patofysiologiska nämnaren tycks utgöras av insulinresistens. Vid NAFLD är inflödet av fettsyror till levern markant ökat. Detta kan uppkomma vid ett ökat intag av fett med kosten men den främsta mekanismen är ökad lipolys i fettväven p g a insulinresistens è mer fettsyror i blodet
- Detta sker genom att insulinresistens minskar hämningen av enzymet HSL è vilket gör att mer fettvänad bryts ner till fria fettsyror.
- HSL aktiveras normalt av kortisol
Som en konsekvens av insulinresistens uppkommer också hyperinsulinemi i kombination med relativ hyperglykemi, något som medför att transkriptionsfaktorer (så som ChREBP och SREBP-1c) induceras i levern. Detta leder till ökad lipogenes (tillverkning av fettsyor) och minskad β-oxidation (nedbryttning av fettsyror) i hepatocyterna.
Hyperinsulinemi kan också medföra nedsatt syntes av apolipoprotein B och därmed en nedsatt utsöndring av lipider från levern via VLDL, vilket också kan bidra till fettinlagringen.
Sammanfattande:
Så insulinresistensen gör så fettsyror ansamlas i lever via tre mekanismer:
- Minskad oxidation av fettsyror
- Ökad syntes och upptag av fettsyror
- Minskad hepatisk sekretion av VLDL
vad har infammation med nafld att göra?
Inflammation
De fettfylda hepatocyterna är nu mycket känsliga för lipidperpxidationsprodukter som generas av den oxidativa stressen som ger vid fett i levern è vilket ger inflammation med TNF-alfa, IL6 och IL-1.
Insulinresistensen resistensen påverkar även adipös vävnad att utsöndra dessa pro-infammatörer. Även endotoxin ifrån tarmfloran och Beta-celler som blivit stimmulerade från Hyperglycemin.
Även en ändrad bakteriflora med ökad tarmperabilit verkar bidra (men lite oklart hur).
Detta bidra till ytligare stress och skada på levern och NASH utvecklas.
undersökning, biopsi och behandling vid nafld?
Undersökning bild
- Ultraljud kan vissa ekogenictiet
- DT där man ser steatos med lägre densitiet
Leverbiposi
Övriga sjukdom med kan inte uteslutas än – så en histologisk bild borde göras.
En sent gående alkohollever går inte att skilja histologiskt från NAFLD
Behandling
Viktminskning, kost och bättring av insulinresistensen.
