Genetik och patologi vid pediatriska sjukdomar Flashcards
Vilka faktorer samverkar som påverkar varierande klinisk bild vid genetiska sjukdomar?
- Orsak - genetik och miljö som börjar under embryonal och fosterperiod
- Transkription - genetik och miljö påverkar transkription och därmed proteinnivåer
- Detta leder till olika molekylära interaktioner av proteiner
- Olika interaktioner mellan proteiner som har sitt ursprung av genetiska faktorer påverkar därmed fenotypen - dvs proteiner som uttrycks som leder till symtom, vilka kan vara milda till svåra, beroende på vilka ORSAKER som finns (t.ex. mutationstyp)
Hur stor andel av genomet är proteinkodande?
1,5 %
= exoner och introner
Vad gör icke-kodande RNA
Utför många olika funktioner i cellen t.ex.
- RNA silencing = nedreglering av specifika RNA
- tRNA - kodar för en nukleotid
- kromatinmodifiering
- translation (rRNA)
Vad innebär följande mutationer
- deletion
- insertion
- substitution
Deletion = en nukleotid faller bort -> påverkar läsram om proteinkodande del drabbas i DNA -> risk för trunkerat protein
Insertion = en nukleotid tillkommer -> påverkas läsram om proteinkodande del drabbas -> risk för trunkerat protein
Substitution = en annan nukleotid ersätter en befintilig i DNA -> risk för missense-mutation (annan aminosyra)
Förutom punktmutationer finns mutationer som kan omfatta större delar av arvsmassan.
- vad heter detta med ett begrepp?
- ge exempel på sådana
- kan leda till?
= Strukturella kromosomavvikelser
t. ex.
- deletion av ett helt segment av en kromosom
- duplikation av ett segment av en kromosom.
- translokation.
Effekt
- leder till en förändrad gendos då man tar bort eller lägger till extra kopior av gener
Effekter av mutationer i proteinkodande gener
Vad innebär
- increased function
- decreased function
- gain of function
- loss of function
Increased function eller decreased function
- t.ex. pga en duplikation eller deletion av strukturell kromosomavvikelse –> ger en ökad eller minskad gendos
Gain of function
- ökad funktion eller ändrad (icke önskvärd) funktion av proteinet.
Loss of function
- delvis eller komplett förlust av proteinets funktion. t.ex. missense eller frameshift
Vad innebär
- dominant negativ effekt
- dominant gain of function
vid gain of function-effekt pga mutation
Dominant negativ effekt = muterat protein slår ut friska proteinets funktion
- om proteinet interfererar med vildtyps-proteinet (från andra friska allelen)
- proteiner kan ju t.ex. vara dimerer som sätts ihop i cellen.
Dominant “gain of function”
- att proteinet får en ny funktion
Sjukdomars frekvens och relativ effekt av genetiska faktorer
Monogena sjukdomar är ovanligare än komplexa sjukdomar
- hur relateras dessa två till miljö och livsstil
- hur ser penetrans ut för dessa två olika orsaker till sjukdom?
Monogena vs komplexa genavvikelser
- monogena sjukdomar är ovanligare pga en gen ensam ger sällan en stor effekt.
Miljö och livsstil
- denna faktor har stor påverkan vid komplexa sjukdomar, medan monogena sjukdomar inte beror av miljö och livsstil lika mycket för sitt uttryck
Penetrans
- monogena sjukdomar har stark penetrans pga en enskild orsak
- komplexa sjukdomar har lägre penetrans
Hur stor andel av nyfödda barn har en missbildning?
- vilka är dem 4 vanligaste missbildningarna?
3 %
Vanliga missbildnignar
- hjärtfel
- hypospadi (urinrörsmissbildning)
- gomspalt
- tarmhinder
Vad innebär genetisk mossaicism?
- vad har tidsförloppet för inträffande för betydelse för klinisk bild?
- vad beror den kliniska effekten av?
= förvärvad somatisk mutation som inträffar kontinuerligt efter befruktning hos fostret
Tidig embryonal fas
- mutationerna sker, desto fler celltyper och vävnader i kroppen kommer drabbas. Om mutationen sker senare under fosterutvecklingen kommer en mindre andel av differentierade celler i kroppen att ha mutationen.
Sen prenatal eller postnatal fas
- mutationerna blir vävnadsspecifika
Klinisk effekt beror på
- när mutationen inträffar
- vilka funktioner som påverks, dvs. vilka proteiner som muteras
- vilka vävnader som har fått mutationen
Hur många kända monogena sjukdomar finns?
8000
Familjär hyperkolesterolemi
- nedärvningsmönster
- genetisk orsak
- fenotyp
- vad innebär haploinsufficiens?
Vanligaste orsak
- heterozygot mutation, autosomalt dominant.
- om personen har endast 1 muterad genkopia reduceras funktionen till hälften = haploinsufficiens
- monogen mutation i LDL-receptorn
Fenotyp
- högt LDL och kolesterol i blod
- risk för arterioskleros
- xantom - inlagringar i leder och ögon av kolesterol
Ehlers Danlos syndrom
- nedärvningsmönster
- orsak
- kliniska symtom
- autosomalt dominant
Mutation
- i någon av generna för kollagen (vanligast)
- ger en DOMINANT NEGATIV EFFEKT - eller mutation i någon av de enzymerna som processar kollagen posttranslationellt efter syntes i cellen
- ger en LOSS OF FUNCTION
Symtom
- kärlskörhet med risk för dissektion
- elastisk hud
- överrörliga leder
Marfan syndrom
- orsak
- symtom
- nedärvningsmönster
Autosomalt dominant
- heterozygot mutation i Fibrillin-1 genen.
- Fibrillin-1 bildar fibriller extracellulärt som binder tilläxtfaktorer. Vid mutation frisätts t.ex. TGF beta mer och påverkar därmed ECM att bilda glatt muskulatur och skelett och andra vävnader.
Symtom
- strior
- aortadilatation
- aneurysm
- skelettdeformiteter (skolios, långa extremiteter, pectus excavatum)
- ectopia lentis (linsluxation)
Marfan syndrom
- mutationen kan ge två olika effekter, vilka?
Mutation - fibrillin 1
Dominant negativ effekt
- en mutation i fibrillin 1 som stör bildningen
- fibrillin 1 sitter i en dimer. När vildtypen bildar dimer med en muterad så störs fibrillbildningen.
Haploinsufficiens
- muterad allel kan inte transkiberas –> ger minskad mängd av mRNA och Fibrillin 1
Fragilt X syndrom
- nedärvning
- orsak
- symtom
- vilket kön drabbas värst?
X-bunden dominant
- expansion av tri-nukleotid CGG. Detta leder till metylering av promotor –> utebliven transkription. expansion ökar mellan generationer
- symtom fås vid 200 expansioner och uppåt
- pojkar får mest symtom pga har 2X
Orsak
- FMR1 proteinet kan inte bildas.
- FMR1 hämmar normalt translation av protein.
- man får ökad proteinsyntes i glutaminerga neuron
Symtom
- utvecklingsstörning
- dysmorfa ansiktsdrag
Williams syndrom
- orsak
- symtom
Strukturell kromosomavvikelse
- kromosom 7, p-armen deleterad
Symtom
- låg födelsevikt
- dysmorfi i ansikte
- utvecklingsstörning
- aortastenos
- etc
Vilken är den vanligaste mekanismen bakom strukturella kromosomavvikelser?
Icke homolog rekombinering vid meios
- homologa kromosomer byter inte gensegment när dem är helt paralella brevid varandra
- Detta leder till att den ena kromosomen får en duplikation av ett segment (leder till partiell trisomi vid befruktning)
- Och den andra kromsomen får en deletion (leder till partiell monosomi vid befruktning)
Vad innebär balanserad translokation hos en frisk bärare?
- hur stor risk är det att avkomman får en partiell trisomi med samtidig monosomi
- vad leder ofta strukturella avvikelser till ofta för barnet?
= att icke homologa kromosomer har bytt segment med varandra hos frisk individ
50 % risk att avkomman får partiell monosomi + partiell trisomi.
Detta leder ofta till tidig abort eller missbildning
Akut lymfatisk leukemi hos barn
- orsak
- symtom
- vilken effekt får mutationen på fenotyp?
Orsak
- translokation mellan 9:22
- fusion av onkoproteiner t.ex. BCR fuserar med ABL1
Effekt
- detta ger en GAIN of function
- flera signalvägar aktiveras för proliferation etc.
Hur ställer man diagnos för fusionsprotein som orsakar t.ex. ALL?
- benmärgsbiopsi
FISH-analys
- man tillsätter en fluorescerande prob riktad mot DNA för respektive gen (ABL och BCR). de olika generna har antingen röd eller grön färg
- om det är ett fusionsprotein kommer man se en gul signal, pga grön + gult fuserat och ger en annan signal
Neuroblastom orsakas ofta av mutationer i ALK.
- vilka mutationer och effekter får det?
- vilka signalvägar aktivereas
- Mutationer som innefattar ALK-genen (anaplastiskt lymfom kinas)
- Fusionsprotein som leder till att extracellulär del försvinner. Intracellulär del hyperfosforyleras och signalerar ständigt
- Amplifierande mutationer - för mycket receptorer
- aktiverande mutation (signalering utan inbindning)
I samtliga fall aktiveras JAK-STAT/ERK signalering som leder tilla tt cMYC aktiveras –> cellväxt och neurblastom
Wilms tumör
- orsak
- symtom
Embryonal tumör
- stor tumör i njuren
Orsak
- WT1-genen (kromosom 11) är inaktiverad i båda alleler (recessiv sjukdom)
- kan bero på germ line mutation i en allel, och en nedärvd mutation från andra förälderns allel eller att en allel har förvärvats hos embryot
Mekanism
- behövs för att reglera ureter buds. Onormal tillväxt fås av dessa
Symtom
- tumör i njure
- ibland genitala avvikelser, utvecklingsstörning, aniridi (retina saknas helt eller delvis)
Analysmetoder DNA
- Helgenom sekvensering med NGS
- när görs en sådan?
Hela genomet analyseras.
- kriterie - oklar genetisk mutation
- ger också information om deletioner och duplikationer
