Allmän tumörlära 3 - mekanismer för cancercellens egenskaper Flashcards

1
Q

Vilka är de 6 hallmarks of cancercell?

Vilka av dessa bidrar till okontrollerad celldelning?

A
  1. ständig tillväxtstimulering
  2. upphävd apoptos
  3. förlorad tillväxthämning
  4. invasion och metastaering
  5. oändlig replikation
  6. angiogenes

1,2,3 och 5 = bidrar till okontrollerad och oändlig celldelning

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
2
Q

Vad resulterar antingen ÖKAD CELLDELNING eller/och MINSKAD celldöd till för tillstånd?

A

cancer

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
3
Q

Vilket proto-onkgen är det mest muterade vid cancer?

  • Vad är detta för onko-protein och vad händer vid mutation?
  • vilken Hallmark är denna relaterad till?

Vad är NF1?

A
  1. RAS är ett GTP-bundet protein, som när bundit GTP blir aktiv och aktiverar MAPK-vägen och PI3K-vägen –> cellcykelprogression.
  2. Vid mutation i GTP-bindande domän eller hydrolysdomänen, kan RAS bli konstitutivt aktiv och hyperaktivera signalvägarna.

NF1
- är en RAS-GAP som förstärker GTPas aktiviteten i RAS-GTP. Denna kan också muteras och leda till överaktiv signalering

Hallmark
- ständig tillväxtstimulering

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
4
Q

Beskriv RB-signaleringen stegvis - vilka proteiner som stimulerar vs hämmar vilka.

Vad är RB för typ av gen? Vad händer när denna muteras?

Vilken Hallmark?

A
  1. P16 hämmar CDK/Cyklinkomplex
  2. CDK/Cyklinkomplex fosforylerar RB = RB blir inaktiv
  3. RB aktivt (hypofosforylerat), binder E2F-beroende transkription av S-fasgener = hämmad celldelning

Externa stimui påverkar RB

  • RB hypofosforyleras av TGF-beta och p53
  • RB fosforyleras av RGF och PDGF

RB är en TSG-gen. Muterad RB = förlorad tillväxthämning

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
5
Q

Vad leder förlust av p53 till? Vad är p53 för typ av gen?

Vilket protein är i komplex med p53 och reglerar p53s nivåer? Vad är detta för gen?

Hallmark?

A

Minskad förmåga att gå i apoptos då inte p53 kan övervaka cellens interna status. Är en TSG gen.

Med p53 är MDM2 i komplex. MDM2 är en proto-onkogen. MDM2 binder p53 så att den inte kan vara en transkriptionsfaktor.

P53 som transkriptionsfaktor

  • hämmar celldelning
  • inducerar apoptos och scenecens
  • inducerar DNA-reparation

Hallmark
- upphävd celldöd

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
6
Q

Vad gör p53 när den inte sitter ihop med MDM2? Beskriv hur den verkar på DNA och vilken typ av gener som uppregleras.

På vilket sätt reglerar MDM2 p53? 2 sätt

A

Stoppar celldelning och överlevnad - dvs, när alla funktioner i cellen är intakta, kommer p53 vara inaktivt.

p53 induceras vid stress i cellen

  • p53 tetramiserar –> blir en TF –> uppreglerar gener som medför tillväxthämning (senescens), DNA reparation och apoptos
  • p53 kommer dessutom uppreglera MDM2 -> därmed en negativ feedback loop för aktivering/inaktivering.

MDM2

  • inaktiveras vid stress via MAP-kinasvägen bla. detta leder till att p53 ackumuleras.
  • MDM2 blockerar p53 genom
    1. binda steriskt till p53
    2. MDM2 är ett ubikvitin E3- ligas –> p53 går till proteasomen
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
7
Q

Vad är p14 arf för gen och vad reglerar den för protein?

p14 arf ligger inom ett lokus där en annan viktig gen finns för cellreglering, vilken gen är detta, och vad heter lokuset?

A

P14 arf är en TSG som reglerar MDM2 (som är en proto-onkgen) i p53 vägen.

Lokus CDKN2a

  • innehar TSG P14 arf
  • innehar TSG p16 ink4a, som reglerar Cyklin/Cdk komplex i RB-signalering.
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
8
Q

Vilken är den mest muterade genen i cancer? Hur stor andel av cancrar har mutation i detta protein?

A

p53
- 50 % av cancerfall har muterat p53
= inhiberad apoptos

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
9
Q

Vilka 2 olika sorter av mutationer kan p53 drabbas av? dominanta eller recessiva?

A
  1. Dominant - negativ mutation
    - de flesta mutationer i p53 är denna typ, de flesta är också missense mutationer.
    - haploinsufficient mutation
    - dominant mutation som inakterar den omuterade allelen.
  2. Inaktivering av p53 - nullmutation
    - total förlust av p53 funktion
    - recessiv - man måste ha båda alleler muterade
    - följer därmed two-hit teorin
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
10
Q

p53
- missense punktmutation är vanligast (haploinsufficient och dominant)

Vad leder missense mutationen till för resultat i muterat p53 protein, hur påverkar det p53 som TF?

A

Mutation sker i DNA-bindande region av p53 på en av monomererna. Det räcker med att en p53-monomer är muterad i en tetramer för att tetramerens funktion inte ska fungera - dvs vara en TSG som främjar bl.a. apoptos. Därmed blir också p53 mutationer dominanta då det räcker med en muterad monomer.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
11
Q

p53
- missense punktmutation är vanligast (haploinsufficient och dominant)

Vad leder missense mutationen till för resultat i muterat p53 protein, hur påverkar det p53 som TF?

A

Mutation sker i DNA-bindande region av p53 på en av monomererna. Det räcker med att en p53-monomer är muterad i en tetramer för att tetramerens funktion inte ska fungera - dvs vara en TSG som främjar bl.a. apoptos. Därmed blir också p53 mutationer dominanta då det räcker med en muterad monomer.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
12
Q

Varför är p53 ofta överuttryckt i en cancercell?

A

Eftersom p53 som är muterat inte kan agera som transkriptionsfaktor, bildas inget MDM2. MDM2 kan därmed inte ubikvitinera p53, därmed ansamlas ofu nktionellt p53 i cellen.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
13
Q

Vad innebär senescens?

A

Cellcykelhämning

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
14
Q

Ett ofunktionellt p53. Hur bidrar detta till att cancer kan utvecklas?

A

Eftersom p53 hindrar G1-fas vid stress i cellen som t.ex. DNA-skada, kommer cellen kunna dela på sig även om den är skadad.

P53 kommer normalt sett
att uppreglera gener som
- orsakar senescens
- uppreglera p21 som inhiberar CDK (g1-arrest)
- uppreglera DNA-reparationsgener
- BAX - apoptosgen

Därmed ökar risken markant för att mutationer ska kunna ansamlas och att cellen då delar sig med dessa mutationer.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
15
Q

Telomeras och telomer

  • vad är det?
  • vilka celler uppreglerar ofta detta?
  • bekriv mekanismen för normal cell som har förkortade telomerer och vad som händer vid cancer.
A

Telomeras är ett enzym som förlänger telomerer som gör att replikation kan fortgå, och att en cell inte begränsas i hur många gånger den kan dela sig därmed. Cellen går i senescens när telomererna blir för korta. Hos cancerceller uppregleras TELOMERAS ofta.

Telomererna skyddar kromosomer från att fusera –> brytas ner.

Mekanism
1. telomer blir kort –> uppfattas som ds-brott –> p53 och RB aktiveras och gör att cell går i senescens

  1. Om inte p53 aktiveras -
    - -> ändarna fogas samman därmed till di-centriska kromosomer. Detta gör att i en normal cell sker mitos med dessa kromosomer
    - kromosomal instabilitet –> telomeras aktiveras inte –> mitotisk katastrof -> apoptos

Cancer
- telomeras uppregleras även vid di-centriska kromosomer –> mutationer ansamlas i dem instabila kromosomerna -> immortal cell som kan dela sig oändligt med mutationer.

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
16
Q

Vad är den angiogena switschen?

Vilka typet av mutationer leder till denna?

A

Angiogen switch = tumörkärl initieras

  1. Pro-angiogena faktorer uppregleras t.ex. av stromaceller eller cancerceller i tumören.
    - sker genom onk-genstimulering som RAS
    - eller hypoxi som inducerar HIF1-alfa som inducerar transkription av VEGF-A
  2. Nedrelgering av antiangiogena faktorer
    - inaktiverande mutationer i t.ex. p53 (TSG gen)
    - ex. trombospondin-1
17
Q

Hur ser uppbyggnaden av tumörkärl ut och varför bidrar dessa till svårare att behandla tumören?

A

Tumörkärl är läckiga med dålig pericyttäckning. Därmed dilaterande kärl som som möjliggör metastasering (EMT ut från kärl) och att ett högt interstitiellt tryck skapas pga läckiga kärl, som gör att kärl pressas ihop och att läkemedel får svårt att nå in i tumören.

18
Q

Beskriv processen lokal invasion och metastasering av en primärtumör. Beskriv också vad EMT innebär för en cell.

A
  1. cancercell har expanderat, angiogenes har skett i cellen med läckiga kärl.
  2. en klon genomgår EMT och gör en LOKAL INVASION i omgivande vävnad.

EMT = förlorad cellkontakt och polaritet, minskad proliferation och ökar mobilitet, mer reistent för apoptos

  1. Cellen når sedan blodet, lymfan eller kroppshåla - intravasering
  2. Systemisk transport
  3. Extravasering, kolonisering –> mikrometastas genomgår MET –> makromeastas
19
Q

Vad innebär organtropism?

A

Att en cancerform t.ex. bröstcancer, har preferens för vissa organ att metastasera i

20
Q

Vilka 4 ytterligare egenskaper föreslår man ska ingå i hallmarks of cancer?

A
  1. Genomisk instabilitet
  2. Energimetabolism = cancerceller använder aerobisk glykolys för att skapa byggstenar
  3. Undgå Immunförsvaret = tumörspecifka ag som immunceller känner igen. Under progression av cancer kan t.ex. cancerceller uttrycka CTLA-4, CD8+ eller PDL-1.
  4. Tumörbefrämjande inflammation = cancerceller under progression av tumör, uttrycker anti-inflammatoriska signaler som svar på inflammatoriska signaler initialt från immunceller i tumören. Detta gör att immunceller attraheras som främjar tillväxt.