Allmän tumörlära 3 - mekanismer för cancercellens egenskaper Flashcards
Vilka är de 6 hallmarks of cancercell?
Vilka av dessa bidrar till okontrollerad celldelning?
- ständig tillväxtstimulering
- upphävd apoptos
- förlorad tillväxthämning
- invasion och metastaering
- oändlig replikation
- angiogenes
1,2,3 och 5 = bidrar till okontrollerad och oändlig celldelning
Vad resulterar antingen ÖKAD CELLDELNING eller/och MINSKAD celldöd till för tillstånd?
cancer
Vilket proto-onkgen är det mest muterade vid cancer?
- Vad är detta för onko-protein och vad händer vid mutation?
- vilken Hallmark är denna relaterad till?
Vad är NF1?
- RAS är ett GTP-bundet protein, som när bundit GTP blir aktiv och aktiverar MAPK-vägen och PI3K-vägen –> cellcykelprogression.
- Vid mutation i GTP-bindande domän eller hydrolysdomänen, kan RAS bli konstitutivt aktiv och hyperaktivera signalvägarna.
NF1
- är en RAS-GAP som förstärker GTPas aktiviteten i RAS-GTP. Denna kan också muteras och leda till överaktiv signalering
Hallmark
- ständig tillväxtstimulering
Beskriv RB-signaleringen stegvis - vilka proteiner som stimulerar vs hämmar vilka.
Vad är RB för typ av gen? Vad händer när denna muteras?
Vilken Hallmark?
- P16 hämmar CDK/Cyklinkomplex
- CDK/Cyklinkomplex fosforylerar RB = RB blir inaktiv
- RB aktivt (hypofosforylerat), binder E2F-beroende transkription av S-fasgener = hämmad celldelning
Externa stimui påverkar RB
- RB hypofosforyleras av TGF-beta och p53
- RB fosforyleras av RGF och PDGF
RB är en TSG-gen. Muterad RB = förlorad tillväxthämning
Vad leder förlust av p53 till? Vad är p53 för typ av gen?
Vilket protein är i komplex med p53 och reglerar p53s nivåer? Vad är detta för gen?
Hallmark?
Minskad förmåga att gå i apoptos då inte p53 kan övervaka cellens interna status. Är en TSG gen.
Med p53 är MDM2 i komplex. MDM2 är en proto-onkogen. MDM2 binder p53 så att den inte kan vara en transkriptionsfaktor.
P53 som transkriptionsfaktor
- hämmar celldelning
- inducerar apoptos och scenecens
- inducerar DNA-reparation
Hallmark
- upphävd celldöd
Vad gör p53 när den inte sitter ihop med MDM2? Beskriv hur den verkar på DNA och vilken typ av gener som uppregleras.
På vilket sätt reglerar MDM2 p53? 2 sätt
Stoppar celldelning och överlevnad - dvs, när alla funktioner i cellen är intakta, kommer p53 vara inaktivt.
p53 induceras vid stress i cellen
- p53 tetramiserar –> blir en TF –> uppreglerar gener som medför tillväxthämning (senescens), DNA reparation och apoptos
- p53 kommer dessutom uppreglera MDM2 -> därmed en negativ feedback loop för aktivering/inaktivering.
MDM2
- inaktiveras vid stress via MAP-kinasvägen bla. detta leder till att p53 ackumuleras.
- MDM2 blockerar p53 genom
1. binda steriskt till p53
2. MDM2 är ett ubikvitin E3- ligas –> p53 går till proteasomen
Vad är p14 arf för gen och vad reglerar den för protein?
p14 arf ligger inom ett lokus där en annan viktig gen finns för cellreglering, vilken gen är detta, och vad heter lokuset?
P14 arf är en TSG som reglerar MDM2 (som är en proto-onkgen) i p53 vägen.
Lokus CDKN2a
- innehar TSG P14 arf
- innehar TSG p16 ink4a, som reglerar Cyklin/Cdk komplex i RB-signalering.
Vilken är den mest muterade genen i cancer? Hur stor andel av cancrar har mutation i detta protein?
p53
- 50 % av cancerfall har muterat p53
= inhiberad apoptos
Vilka 2 olika sorter av mutationer kan p53 drabbas av? dominanta eller recessiva?
- Dominant - negativ mutation
- de flesta mutationer i p53 är denna typ, de flesta är också missense mutationer.
- haploinsufficient mutation
- dominant mutation som inakterar den omuterade allelen. - Inaktivering av p53 - nullmutation
- total förlust av p53 funktion
- recessiv - man måste ha båda alleler muterade
- följer därmed two-hit teorin
p53
- missense punktmutation är vanligast (haploinsufficient och dominant)
Vad leder missense mutationen till för resultat i muterat p53 protein, hur påverkar det p53 som TF?
Mutation sker i DNA-bindande region av p53 på en av monomererna. Det räcker med att en p53-monomer är muterad i en tetramer för att tetramerens funktion inte ska fungera - dvs vara en TSG som främjar bl.a. apoptos. Därmed blir också p53 mutationer dominanta då det räcker med en muterad monomer.
p53
- missense punktmutation är vanligast (haploinsufficient och dominant)
Vad leder missense mutationen till för resultat i muterat p53 protein, hur påverkar det p53 som TF?
Mutation sker i DNA-bindande region av p53 på en av monomererna. Det räcker med att en p53-monomer är muterad i en tetramer för att tetramerens funktion inte ska fungera - dvs vara en TSG som främjar bl.a. apoptos. Därmed blir också p53 mutationer dominanta då det räcker med en muterad monomer.
Varför är p53 ofta överuttryckt i en cancercell?
Eftersom p53 som är muterat inte kan agera som transkriptionsfaktor, bildas inget MDM2. MDM2 kan därmed inte ubikvitinera p53, därmed ansamlas ofu nktionellt p53 i cellen.
Vad innebär senescens?
Cellcykelhämning
Ett ofunktionellt p53. Hur bidrar detta till att cancer kan utvecklas?
Eftersom p53 hindrar G1-fas vid stress i cellen som t.ex. DNA-skada, kommer cellen kunna dela på sig även om den är skadad.
P53 kommer normalt sett att uppreglera gener som - orsakar senescens - uppreglera p21 som inhiberar CDK (g1-arrest) - uppreglera DNA-reparationsgener - BAX - apoptosgen
Därmed ökar risken markant för att mutationer ska kunna ansamlas och att cellen då delar sig med dessa mutationer.
Telomeras och telomer
- vad är det?
- vilka celler uppreglerar ofta detta?
- bekriv mekanismen för normal cell som har förkortade telomerer och vad som händer vid cancer.
Telomeras är ett enzym som förlänger telomerer som gör att replikation kan fortgå, och att en cell inte begränsas i hur många gånger den kan dela sig därmed. Cellen går i senescens när telomererna blir för korta. Hos cancerceller uppregleras TELOMERAS ofta.
Telomererna skyddar kromosomer från att fusera –> brytas ner.
Mekanism
1. telomer blir kort –> uppfattas som ds-brott –> p53 och RB aktiveras och gör att cell går i senescens
- Om inte p53 aktiveras -
- -> ändarna fogas samman därmed till di-centriska kromosomer. Detta gör att i en normal cell sker mitos med dessa kromosomer
- kromosomal instabilitet –> telomeras aktiveras inte –> mitotisk katastrof -> apoptos
Cancer
- telomeras uppregleras även vid di-centriska kromosomer –> mutationer ansamlas i dem instabila kromosomerna -> immortal cell som kan dela sig oändligt med mutationer.