Allmän tumörlära 2 - grundläggande tumörbiologi Flashcards
Vad är en drivermutation?
- vad är 3 kriterier för en drivermutation?
Mutationer (som ackumuleras) som uppkommer i en cell som driver cellen mot att bli en cancercell
Kriterier
- bidrar direkt till cancerutvecklingen
- spontan eller ärtflig mutation
- mutationen ska finnas hos flera patienter med cancer
Vad är en passengermutation?
Vad är både positivt och negativt med sådana mutationer?
Mutationer som uppstår slumpmässigt eller redan finns i en cell som redan har drivermutationer.
- dessa mutationer är neutrala.
Passengermutationer kan antingen vara en selektiv fördel för behandling mot cancer, eller ge behandlingsresistenta tumörceller.
Vad är en proto-onkgen?
- Vad är en onk-gen?
- Vad är ett onk-protein?
Proto-onkgen = normal gen som STIMULERAR celltillväxt och överlevnad t.ex. MYC, RAS. När dessa gener överuttrycks eller muteras kallas dem = onk-gener.
Mutationer i onk-gener är DOMINANTA och AKTIVERANDE.
Onk-gener producerar onk-proteiner.
Ge exempel på en viral onkgen från HPV-virus.
E6 och E7 från HPV-virus.
Vad är en tumörsupressorgen (TSG)?
- inaktiverande mutationer är ofta recessiva i dessa gener, vad menar man med det?
- vad menar man med att en tumörsupressorgen också kan vara haploinsufficient?
TSG är en gen som ger en genprodukt som begränsar celltillväxt och överlevnad. T.ex. RB.
TSG är ofta recessiv, dvs mutation i båda alleler krävs för att den TSG ska bli inaktiverad. Fenotypiskt är en cell med endast en mutation normal. När båda TSG-genenra har muterats har man fått “loss och heterozygocity” LOH. TSG gener följer den klassiska two hit teorin
En TSG-mutation som är dominant kallas för haploinsuffucient mutation. Detta innebär att fenotypen ändras redan vid en muterad allel och att graden av fenotyp-förändring blir dosberoende = gradvis effekt som ökar ju fler mutationer du har.
Hur kan dosreglering ske av en haploinsufficient TSG-gen? Dvs, vilka faktorer kan bidra till genuttrycket och inaktiverad gen? 4 mekanismer
- Antal DNA-kopior som cellen gör. Ju mer friska alleler - ju mer TSG-gener uttrycks
- Epigenetisk/transkriptionell relgering
- Icke kodande RNA
- Translationell reglering (mRNA-> protein)
samt posttranslationell modifiering av proteinet
- Vad menar man med att haploinsufficienta TSG kan vara kontextberoende?
- Ge exempel på haploinsuffucicienta TSG.
Beroende på celltyp och kombination av andra mutationer i cellen, kan olika grad av haploinsufficiens leda till olika ökad risk att cellen blir en cancercell.
T.ex. PTEN. Normalt PTEN som uttrycks till 80 % ökar risken för bröstcancer, men för prostatacancer krävs att PTEN uttrycks till 30 % av normalt (100%)
Vad är en övervakningsgen?
- ge exempel på sådan
- vilka mutationer orsakar cancer i sådana här gener?
Gen som indirekt har effekt på celltillväxt och överlevnad, t.sk. från TSG som direkt har påverkan på att begränsa tillväxt och överlevnad
Dessa gener övervakar genomet och lagar DNA, t.ex. BRCA 1/2, P53.
Inaktiverande mutation ofta recessiv ökar risken för ärtflig predisponerad cancer.
På vilket sätt kan miRNA vara en protoonkgen eller TSG?
TSG = tsmiRNA
- har proto-onkgen som mål (t.ex. RAS)
- vid cancer nedregleras dessa pga hypermetylering eller mutation
= –> överuttryck av proto-onkgener
proto-onkmiRNA = proto-onkgen
- uppregleras och har TSG som mål –> = nedreglerat uttryck av TSG-proteiner
Vilken orsak bidrar till att celler inom en tumör kan vara mycket heterogena om man ser till klonal expantion?
Bland cancerceller som uppstått genom drivermutationer, kommer ytterligare drivermutationer uppstå i de olika klonerna från den ursprungliga cancercellen som initierade allt. Därmed kommer olika cancerceller inom en tumör ha olika mutationer, därmed kommer olika celler ha olika egenskaper inom samma tumör.
Förutom klonal expantion av cancerceller som ansamlar olika mutationer och i sin tur expanderar i olika cellinjer, vilka andra orsaker finns till att en tumör kan vara mycket heterogen? 2 st orsaker till
- Mikromiljön runt cellen i tumören bidrar till heterogeniteten inom tumören. T.ex. kan vara skillnader i syretryck inom tumören beroende på var blodkärl finns i tumören, eller tillgång till tillväxtfaktorer.
- I många cancertumörer finns cancerstamceller. Dessa kan dela sig oändligt många gånger och är också vanligen mer resistenta än tumörceller som deriverar från den.
- ofta en kombination av alla 3 orsaker till heterogenitet
På vilket sätt bidrar heterogenitet och progression av en cancer till att metastasera och att den blir mer svårbehandlad med tiden?
Cancerceller i senare stadie lär sig utnyttja friska celler för att driva tillväxten.
Under progression av en tumör kan invasera andra vävnader –> därmed anpassas till en ny mikromiljö. Den kan i sin tur också metastasera.
De kloner som överlever den nya mikromiljön kan driva fram ytterligare heterogenitet hos cancercellerna och därmed blir metastaserande avancerad cancer anpassningsbar och svårbehandlad, pga stor heterogentiet = hög risk för resistenta kloner.
Varför är det viktigt att man utvecklar biomarkörer som kan ge indiktation på att man har en cancer?
Cancer upptäcks inte kliniskt försen den innehåller 100 miljoner celler. Viktigt att ställa diagnos så tidigt som möjligt pga tidig diagnos är starkt kopplad till god prognos.
En senare diagnos innebär
- ökad risk för heterogenitet -> ökad risk för resistenta tumörceller -> ökad risk för metastasering.
