Amyloidos (ej något om diagnostik) Flashcards
I vilket stadie i proteinkonformationen sker aggregering?
I intermediärt veckningsstadium. Flera proteiner i denna konformation stöter på varandra och binder till varandra.
Definition av amyloid
- hur är formen på en amyloid och hur bred är den?
- vilken sekundär struktur består amyloiden av?
- Ganska raka
- fibriller som är ca 10 nm i diameter.
Sekundär struktur
- beta-flak som sitter ihop med vätebindningar mellan backbone i aa-sekvensen
Vilka är dem 2 gamla definitionerna som måste uppfyllas för att kalla ett protein för amyloid enligt patologer?
Vilka ytterligare 3 definitioner har patologerna uppfunnit som idag är ifrågasatta?
Bara nämn kriterierna.
- Fibrill som är 10 nm bred
- Ska ha cross beta-sheet struktur (beta sheets-proteiner som sitter ihop)
Ifrågasatta definitioner
- Bindning till kongorött
- Endast extracellulära
- Måste bildas in vivo pga associerade molekyler i vävnaden
Beskriv hur beta-sheets lägger bildar en amyloid mogen fibrill.
- Protein som är intermediärt veckat bildar beta-sheet.
- flera sådana proteiner går ihop - cross-betasheet och bildar oligomerer genom att binda med vätebindningar som skapas av backbonde i proteinstrukturen
- Flera oligomerer lägger sig jämte varandra och bildar då en mogen fibrill
Hur kommer det sig att oavsett prekursorprotein som bildar amyloid, får de slutligen samma struktur - nämligen fibriller?
Pga att det är backbone i aa-sekvensen som veckas till en sekundär beta-sheet struktur. Alla proteiner har en likadan backbone.
Varför är kriteriet att en amyloid måste binda kongorött förlegat? 2 orsaker
- Andra ämnen binder amyloid-aggregat som uppfyller amyloid-kriterierna, än bara kongorött
- Många aggregat uppfyller alla kriterier, men kan inte binda in kongorött - gäller ffa neurodegenerativa sjukdomar
Varför är kriteriet att en amyloid måste vara extracellulär förlegat?
Man har hittat intracellulära aggregat av amyloid, samt att extracellulära aggregat kan fortsätta aggregera intracellulärt
Vad består kroppens quality control system av för att behålla jämvikt av aggregerade/icke aggregerade proteiner? (Ett av dessa är chaperoner, beskriv på dess 3 sätt hur dem kan bibehålla jämvikten.)
- Vad heter denna jämvikt?
- Vad är en stor riskfaktor till för att bilda amyloid som relateras till QC-systemet?
- chaperoner intra och extracellulära.
- förebyggande - korrekt veckning
- rädda felveckade proteiner till korrekt veckning
- lösa upp mindre aggregat - nedbrytning av aggregat via proteasom eller lysosom
Jämvikten = proteastas.
Proteastasen blir försämrad med ÅLDER. Pga QC-systemet blir mindre effektivt
Vilka faktorer ökar aggregerings-benägenheten (dvs att proteinerna bildar amyloid)?
- hög koncentration av prekursorproteinet
- minskad stabilitet av prekursorproteinet pga mutationer eller felaktig klyvning i prekursorproteinet som gör att en del av proteinet bildar betaflak.
Vilka faktorer motverkar aggregering och upprätthåller jämvikten av felveckat - rätt veckat protein?
- chaperoner och nedbrytning (proteasom, lysosom)
2. att aggregat skickas mellan celler för att minska koncentrationen i ett område.
Vad betyder amyloidos?
sjukdom orsakad av amyloidinlagringar
Vad innebär spontan amyloidos?
Att proteinet som bildar amyloiden är vild typ
Beskriv skillnaderna mellan lokal och systemiska amyloidoser
- var fibrillen finns
- i vilken omfattning av vävnad inlagringen sker
- hur stor mängd som inlagras
- hur vanliga dem är relativt till varandra
- ger sjukdom/inte sjukdom
systemisk
- hamnar inte i CNS pga BBB
Vad innebär loss of function och gain of function relaterat till amyloidos?
Loss of function = förlorad normal funktion av proteinet som bildar amyloid
Gain of function = oligomerer som bildas av amyloidprotein gör en toxisk effekt på normal vävnad
Hur många kända proteiner finns som kan ge lokal amyloidinlagring?
21
Vilka amyloidinlagringar finns alltid i patogenesen för dessa neurodegenerativa LOKALA amyloidsjukdomar:
- AS
- PS
- Prionsjukdom
- Huntingtons sjukdom
- A-beta (extra) och TAU (intra)
- alfa-synuklein
- prionprotein
- Huntigtin
Vad är IAPP?
IAPP = islet amyloid polypeptide = amylin
- IAPP finns hos 95 % av typ 2 diabetiker. Produceras av betaceller.
- är troligen en del i patogenesen.
- är en LOKAL amyloidos
Vad är Medin?
- hur många har denna som amyloid?
- vilken sjukdom är troligen denna en del av i patogenesen?
Medin är ett protein som kan bilda myloid.
- finns hos alla över 50 år
- medin-amyloid finns bla i median i aorta.
- troligen korrelerat till anuerysm
Vad kännetecknar systemiska amyloidoser?
- lokalisation
- deponering
- homogen eller heterogen deponering
- alltid extracellulära
- deponering i alla organ pga prekursorprotein cirkulerar i blodet
- ej homogen deponering - ansamlas mycket i vissa organ
Vad beror deponeringsmönstret på vid systemisk amylodios? 3 faktorer.
- vilket prekursorprotein som bildar amyloid
- vilken mutation som finns (vid heriditär amyloidos)
- deponeringsmönstret varierar mellan individer med samma amyloidossjukdom trots samma mutation
Hur många proteiner idag är kända, som kan ge en systemisk amyloidos?
Villka är de 3 vanligaste systemiska amyloidoserna?
17 olika proteiner
AL, ATTR och AA amyloidos
Vad är AL-amylodios?
- beskriv vilket protein, vad proteinet kommer från och vilken annan sjukdom som associeras tillsammans med AL
- En del av den varibala delen av den lätta kedjan i en monoklonal AK bildar amyloid och i sin tur amyloida fibriller
- En plasma-cellsklon som är grunden till AK. Denna flyttar sig ofta till benmärgen och genomgår klonal expansion där och producerar AK i mängder. Därmed är samtidigt AL en följd av MYELOM eller MGUS
Vad innebär MGUS som är grunden för AL amyloidos?
- vilken annan sjukdom kan ge AL amyloidos?
- hur många i den äldre populationen har MGUS?
- Vad bildas bid MGUS?
MGUS = monoklonal gammopathy of unknown significance.
- Är en normal BC-klon som är normal, blir en plasmacell och genomgår klonal expantion i benmärgen.
- Vid MGUS bildas mindre M-komponent än vid myelom.
- 3-5 % av äldre har MGUS
- Kan utvecklas till myelom
Både vid myelom och MGUS produceras M-komponent - fria lätta kedjor från AK i serum och urin.
MGUS eller Myelom är kriterium för att bilda AL (amyloid light chain)
Varför är deponeringsmönstret olika mellan patienter som har AL?
- Vilken är medianöverlevnad för aggressiv AL?
- Incidens?
- Vilka vävnader är vanligast att få deponering i vid AL?
Eftersom prekursorproteinet är den lätta variabla delen av en monoklonal antikropp.
Medianöverlevnad - 1 år efter diagnos. 6 månader vid hjärtpåverkan. Incidens 3-8/miljon invånare/år
Vanligt deponeringsmönster
- tunga
- lever
- njure
- berver
- hud
- hjärta
- ögon
Behandling vid AL? 3 möjliga
- cytostatika - för att minska på myelomet (B-cellsklonen som producerar prekursorproteinet.- för att minska fria lätta kedjor i blodet –> kroppen kan då bryta ner aggregaten)
- glukokortikoider (samma anledning)
- stamcellstransplantation - om inte hjärtat är engagerat. För att ta bort BC-klonen.
ATTR
- vilket protein orsakar sjukdomen?
- vad är skillnaden på heriditär och spontan ATTR?
Transtyretin (TTR) produceras i levern. är normalt transportprotein för vitamin A bla.
TTR går ihop till en homotetramer normalt. Men om den blir instabil kan monomerer aggregera
Hereditär - mutation i TTR.
Spontan - ?
ATTR - hereditär
- autosomal eller dominant?
- antal mutationer som finns kända idag i TTR?
- vilken är den vanligaste mutationen i Sverige?
ATTR
- autosomalt dominant nedärvning.
- 140 kända mutationer. Nästan alla ger amyloidos
- Val30Met är vanligaste mutationen - dvs missense mutation. Met ist för norm. Val.
Vilka är de två vanligaste deponeringsvävnaderna vid hereditär ATTR?
- vad ger detta för klinisk bild?
Nerver och hjärta
- ger polyneuropati och kardiomyopati
Kardiomyopati
- restriktiv
- kan ge problem i retledningssystemet
Polyneuropati
- sensorisk och motoriskt bortfall. Börjar proximalt och kryper närmre bålen.
- störd ANS - svimning pga postural hypotension, MTK
Hereditär ATTR
- hur lång överlevnad utan behandling?
- behandling? 3 olika
10-15 års överlevnad utan behandling
Behandling
1. levertransplantation (= normalt TTR)
- Tetramerstabiliserande läkemedel
- Tafamidis (nytt) lägger sig inom tetrameren och stabiliserar. DYR.
- eller diflunisal (NSAID) - gör typ samma som Tafimidis - ASO och RNAi - Antisense oligonucleotid och RNA inteferens
- RNA snuttar som binder komplementärt till TTR-mRNA. = 70-90 % av TTR försvinner.
ATTR spontan
- vilka drabbas?
- symtom?
- vilket kön drabbas mest av hjärtkomplikationer?
Äldre över 80 år drabbas. Ofta förstorat hjärta. Ofta feldiagnosticerat pga högt BT också ger detta.
- 25 % av alla över 80 år har denna sjukdom. Dvs, VANLIGASTE AMYLOIDOSSJUKDOMEN. - ofta asymtomatiska dock.
Kvinnor får mer hjärtproblematik
Behandling spontan ATTR?
Ingen.
- levertransplantation icke relveant pga viltyps TTR som bildar amyloiden.
AA amyloidos
- prekursorprotein?
- varför har prevalensen minskat i västvärlden av denna sjukdom?
SAA1 = serum amyloid A. Är ett akutfasprotein.
- inga mutationer kända
Vid infektion ökar proteinet mycket, upp till 1000 gr. En hög koncentration ökar risken för amyloid-bildning. I väst har man bra behandling mot inflammatoriska tillstånd t.ex. kronisk inflammation, som också kan ge höga SAA - därmed minskad prevalens.
AA amyloidos
- symtom vanligast?
Särskilt njurar
- proteinuri
- njursvikt - vanlig dödsorsak
- systemisk inlagring sker dock förutom CNS.
AA amyloidos
- behandling?
- ta ner koncentrationen SAA
Genom att bryta
- kronisk inflammation!
- Steroider, cytostatika och antikroppar mot pro-inflammatoriska cytokiner (IL-6 och TNF)
