Farmacodinamica Flashcards
Cosa studia la farmacodinamica?
Studia gli effetti biochimici dei farmaci e il meccanismo d’azione. Si propone di: identificare i siti d’azione dei farmaci • delineare le interazioni fisiche o chimiche tra farmaco e cellula • caratterizzare la sequenza completa farmaco-effetto • definire le basi per l’uso razionale dei farmaci e per il disegno di nuovi farmaci
Quale differenza c’è tra un meccanismo d’azione specifico o aspecifico?
I meccanismi specifici sono recettoriali, cioè sfruttano l’interazione con uno specifico recettore al massimo della specificità, quelli aspecifici invece non sono diretti necessariamente verso un solo tipo di recettore. Quelli ASPECIFICI dipendono esclusivamente dalle proprietà chimica-fisiche del principio attivo, tutte le strutture con cui vengono a contatto rappresentano dei potenziali bersagli
Quali presidi medici farmacologici hanno un meccanismo d’azione aspecifico?
1)antisettici e disinfettanti (l’azione finale è la denaturazione delle proteine di qualsiasi tessuto incontrino)
2) anestetici generali e inalatori (altamente liposolubili, scompaginano le membrane cellulari, causano un’alterazione degli impulsi a causa di un maggiore ingresso di cloro)
3) sostanze osmoticamente attive (diuretici e purganti)
4) tutti i lassativi
5) emetici riflessi (irritanti)
6) antiacidi (carattere basico si esplica everywhere)
Quale azione ha il dimercaprolo?
Esercita la sua azione di chelante di Hg++, e As++, quindi è un antidoto per l’avvelenamento
Quale farmaco uso nella cura dell’avvelenamento da Pb?
EDTA, chelante ioni Pb
Cos’è un recettore fisiologico?
É un recettore presente normalmente sulle nostre cellule che ricopre il ruolo di trasduttore naturale (es. recettori muscarinici e nicotinici per Ach)
Quali sono i recettori non fisiologici?
- enzimi
- trasportatori
- canali ionici
- DNA
- proteine strutturali
Non nascono prettamente per legare sostanze endogene, ma noi sfruttiamo il legame di queste strutture per modulare risposte
Definizione farmacologica di RECETTORE (in generale)
Dal punto di vista farmacologico si definisce RECETTORE il componente di una cellula che interagisce con un farmaco dando inizio alla catena di eventi biochimici che portano agli effetti farmacologici osservati.
Come divido le azioni di un farmaco in base alla sede in cui si esplicano?
- AZIONE LOCALE (azione si esplica nella sede di applicazione, tipo pomata, antimicotico vaginale, anestetico locale…)
- AZIONE SISTEMICA O GENERALE (azione si esplica in una sede distante da quella di applicazione del farmaco
Quando è necessario che il farmaco venga assorbito?
Quando assumiamo un farmaco ad azione generale, sistemica, non quando ne prendiamo uno locale. in quel caso anzi l’assorbimento mette fine alla azione del farmaco in situ
Classificazione degli effetti farmacologici:
- Locale o sistemica
- Reversibile o irreversibile
- Immediata o ritardata
Azioni principali che i farmaci esplicano sull’organismo umano:
- stimolazione (digitali ci aumentano la forza di contrazione del miocardio)
- depressione
- sostituzione
- eliminazione (antimicotici, antiparassitari, antivirali, antibiotici)
Classificazione dei recettori
- Fisiologici - non fisiologici
- Transmembranari o intracellulari (citoplasmatici , nucleari)
(I transmembrana possono essere:
- recettori legati a canali ionici, Gprotein coupled, RTK)
Cosa determina la maggiore o minore entrata di una molecola farmacologica in una cellula bersaglio?
Sicuramente se di carattere idrofilo avrà bisogno prima di un recettore membranoso per accedervi, se invece ha maggior carattere li profilo allora potrà legarsi al recettore citoplasmatico o nucleare
Quali classi di farmaci hanno dei meccanismi peculiari chimico- fisici?
Antiacidi e tamponi
Chelanti
Diuretici osmotici
Adsorbenti
Acqua ossigenata
Da quale fattore dipende maggiormente il legame del farmaco al suo recettore?
Il legame è dipendente dalla [farmaco]
A basse cc un basso numero di recettori è impegnato dal ligando, ad alte cc il farmaco ha una maggior probabilità di legarsi al recettore.
Quale principio seguono i farmaci a lunga durata d’azione?
Quei farmaci instaurano un legame più stabile e forte con jl recettore
In quale ordine decrescente i diversi recettori mediano funzioni nella cellula con tempi differenti?
- Controllo diretto del canale ionico (millisecondi) rec.nicotinico colinergico
- Accoppiamento indiretto (Gprotein delega secondi messaggeri) tempi di secondi [rec. muscarinici]
- Controllo diretto dell’enzima effettore (minuti)
- Controllo della trascrizione del DNA tempi di h (ormoni steroidei)
Caratteristiche dei recettori intracellulari
I recettori sono collocati nel citoplasma e/o nucleo cellulare.
Proteine (400-1000 aa) con una sequenza comune di circa 60 aa
contenente 2 loops di 15 residui di aa noti come “zinc fingers”, in
quanto ogni loop nasce da 4 Cys coordinate a un atomo di Zn.
Esempi di ligandi intracellulari
Ormoni steroidei, ormoni tiroidei, vit. Liposolubili ADEK, , ormone ADH, ormoni glucocorticoidi
Cosa sono le GRE?
Glucocorticoid response elements, sono sequenza specifiche di DNA a monte di promotori di geni specifici che regolano l’attività in senso positivo o negativo riguardo alle proteine che vengono tradotte da quell’info genetica (correlate all’azione dei glucocorticoidi)
Quali sono i ligandi endogeni dei recettori legati a canali ionici?
I neurotrasmettitori (esempio rec. nicotinici per l’Ach o recettori adreneergici per la catecolammine
Caratteristiche dei recettori - canali ionici
Proteine di membrana con le zone C- e N-terminali extracellulari. 4 o 5 subunità intramembrana che circondano un poro centrale. Ciascuna subunità è formata da 20-25 aa in forma di a-elica.
Residui di zuccheri sono attaccati alla catena N-terminale ma non sono coinvolti nell’attività recettoriale.
Quale caratteristica hanno i “voltage- Gated “?
Sono attivati da alterazioni nel voltaggio di membrana
Come funzionano i canali ionici “ligand gated”?
sono attivati dal binding di specifici ligandi o farmaci al recettore. Molti neurotrasmettitori e farmaci attivano i canali ionici Ligand gated, tra cui molti tipi di recettori del glutammato.
Esempi di recettore canale
Recettore nicotinico per Ach
Recettore del GABA
RECETTORE DEL glutammato
Recettore 5HT3 della serotonina
Quali sono le caratteristiche dei recettori accoppiati a proteine G?
Singola catena polipeptidica formata da 400-500 aa.
Parte N-terminale extracellulare, parte C-terminale intracellulare.
La struttura del recettore include un dominio trans-membrana
a 7 eliche raggruppate attorno a un “pocket” centrale che
si pensa contenga il sito attivo del recettore.
Cosa spiega l’effetto ritardato dei farmaci?
Gli effetti farmacologici massimali si osservano quando ormai solo una piccola porzione di recettori è attivata, l’amplificazione del segnale biologico è possibile grazie all’attivazione delle proteine G, che a loro volta, attivano canali ionici o più comunemente altri enzimi
Caratteristiche dei recettori legati ad attività tirosin-chinasica
Caratterizzati da un solo dominio di transmembrana per subunità di proteina. La subunità è legata ad ampi domini extra e intracellulari. I domini extracellulari sono vari e dipendono dalla natura dei ligandi endogeni. Tutti i domini intracellulari contengono un residuo tirosin chinasico come parte integrante della struttura. Per l’espressione dell’attività enzimatica è necessaria la dimerizzazione dei recettori attivati causa del cambiamento conformazionale richiesto. I residui di tirosina fosforilati agiscono come siti di legame per specifiche proteine intracellulari che hanno in comune una sequenza conservata di circa 100 aa, chiamata “SH2 domain”, probabilmente la zona responsabile delle successive risposte intracellulari.
che attività hanno i recettori colinergici, dopaminergici, serotoninergici e adrenergici?
canale o 7TM
sono recettori accoppiati a proteine G
recettori che aumentano l’attività dell’adenilato ciclasi
3
𝛃1,2,3 adrenergici
D1 like dopaminergici
5HT4 serotoninergici
recettori che aumentano la via della PLC
3
M1,M3,M5 colinergici
adrenergici 𝜶1,2
serotoninergici 5HT2
i farmaci possono andare a legare recettori che non si pensava potessero legare
vero o falso
vero
quali sono le variabili da cui dipende l’interazione farmaco - recettore?
3
- dose di farmaco
- cc-dipendente
- relazione di massa azione
“una sola molecola di farmaco occupa un sito recettoriale”
che relazione è?
relazione azione massa
“l’ampiezza della risposta è direttamente proporzionale alla frazione di siti totali del recettore occupati”
qual è il nome di questa teoria?
teoria dell’occupazione, Clark
dal punto di vista teorico il n° di molecole di farmaco odvrebbe essere inferiore al n° di recettori
vero o falso
falso, teoricamente somministriamo sempre più molecole di farmaco in sovrabbondanza rispetto al n° di recettori
il legame del farmaco con il recettore produce una e una sola risposta
vero o falso
vero
un farmaco può legare uno e un solo recettore
vero o falso
falso, un farmaco può legare recettori diversi, in maniera più o meno intensa a seconda della sua affinità
“probabilità che il farmaco leghi il recettore ad ogni istante”
AFFINITA’
SPECIFICITA’ di un farmaco
capacità di andare a creare dei legami nel sito attivo del recettore
capacità di distinguere un ligando tra la moltitudine di altre molecole presenti nell’ambiente
SPECIFICITA’ RECETTORIALE
COMPLEMENTARIETA’ di un farmaco
capacità di modellarsi al recettore stesso e creare i legami
la specificità dell’interazione farmaco-recettore è paragonabile alla complementarietà geomatrica esistente tra una chiave e una serratura
nome della teoria
lock and key
a basse cc di ligando libero quasi tutto il recettore si lega
com’è l’affinità di questo recettore?
ALTA
l’effetto di un farmaco è proporzionale alla formazione del complesso farmaco-recettore moltiplicato per un fattore detto “attività intrinseca”
nome della teoria
teoria di Ariens e Stephenson
definizione di attvità intrinseca di un farmaco
capacità di attivare il recettore modificando la sua conformazione
molecola endogena che legandosi al recettore lo attiva completamente, dando una risposta massimale
agonista puro
DE50
dose efficace, che mostra una risposta positiva, nel 50% della popolazione studiata
curva cc-risposta la uso per le sperimentazioni…
in vitro
curva dose- risposta la uso per le sperimentazioni….
in vivo
risposta farmacologica di cui posso misurare numericamente il valore in maniera graduale
risposta graduale
antiipertensivi, statine
risposte quantali di un farmaco
dicono, ad esempio, se il pz ha avuto la crisi epilettica o no. Tutto o nulla
se ho una sostanza che crea legami covalenti con il recettore si tratta di un’interazione…
irreversibile
tra i vari farmaci vince quello che ha maggiore affinità o che è presente a cc maggiori
vero o falso
vero
farmaci che occupano il recettore ma causano una risposta inferiore a quella massima
agonisti parziali
più un farmaco è potente , maggiore è la cc necessaria per attivare il dato recettore
vero o falso
falso, + il farmaco è potente, meno ne servirà per attivare il recettore
POTENZA di un farmaco
concetto strettamento correlato all’affinità, se un farmaco è più potente significa che potrà essere assunto a dosi inferiori
nella curva dose- risposta i farmaci più potenti hanno la sigmoide maggiormente a …
sx o dx?
sx
richiede meno concentrazione per raggiungere DE50
un farmaco più potente!
farmaci che occupano e provocano cambiamenti nel recettore, ma non causano alcuna risposta recettoriale
antagonisti
sposta a dx la curva dose-risposta di un agonista
farmaco antagonista competitivo
effetto di un antagonista competitivo nella curva dose- risposta
sposta a dx la curva, il che vuol dire che servirà una dose maggiore di farmaco agonista, che competa e che vinca con l’antagonista per ottenere l’effetto desiderato
antagonismo non competitivo
- farmaco antagonista si lega in una zona diversa da quella del sito recettoriale
- irreversibile / insormontabile
tipo di antagonismo reversibile / sormontabile
competitivo
non importa quanto grande sia la dose dell’agonista, se c’è questo tipo di antagonismo rimane irreversibile
non- competitivo
bloccano un recettore impedendo il legame di un agonista (endogeno o esogeno)
antagonisti farmacologici
farmaci che agendo su recettori diversi da quelli dell’agonista hanno effetti opposti rispetto a quest’ultimo
antagonisti chimici
diminuzione del n° di recettori per avere un effetto farmacologico
down regulation
desensibilizzazione
fenomeno che riguarda direttamente la diminuzione della risposta farmacologica nel tempo
meccanismi di antagonismo
4
- antagonismo competitivo
- antagonismo non competitivo
- down regulation
- desensibilizzaione
indice terapeutico
è un indice della sicurezza di un farmaco
per osservare degli effetti tossici devo somministrare quantitativi abbondanti
di che indice terapeutico si tratta?
ALTO
minore l’indice terapeutico di un farmaco, minori le dosi che devo somministrare poichè sono poco maneggevoli e hanno maggior rischio di tossicità
vero o falso
vero
come si calcola l’indice terapeutico?
DT50% / DE50%
formula del margine di sicurezza di un farmaco
DT1% / DE99%
Un qualsiasi effetto non intenzionale di un farmaco che insorge alle dosi normalmente impiegate e che è connesso alle proprietà del farmaco
EFFETTO collaterale
classificazione reazioni avverse
T-A-M-I
tossica
allergica
malattia iatrogena
idiosincrasica
reazione avversa provocata dalla somministrazione di un farmaco e determinata da un’alterazione genetica dell’individuo
reazione avversa idisosincrasica, avviene a normali dosi terapeutiche
cronologia della reazione allergica indotta da farmaci
1° contatto sensibilizzazione
7-14 giorni elaborazione risposta immunitaria
2° contatto comparsa sintomi caratteritsici della reazione allergica
esempi di farmaci in grado di provocare malattie iatrogene
7
- rifampicina > epatite acuta
- diuretici tiazidici > glomerulo nefriti
- ACE inibitori > sindrome nefrosica
- FANS > ulcera peptica
- ANTRACICLINE > miocardiopatia
- aminoglicosidi > ipoacusia
- cortisonici > ipertensione, diabete
malattia iatrogena provocata da rifampicina
epatite acuta
malattia iatrogena provocata da antracicline
miocardiopatia
malattia iatrogena provocata da cortisonici
ipertensione, diabete, sindrome di cushing
malattia iatrogena provocata da diuretici tiazidici
glomerulonefriti
malattia iatrogena provocata da ACE-inibitori
sindrome nefrosica
malattia iatrogena provocata da FANS
ulcera peptica
reazione avversa nella quale il trattamento con un farmaco provoca la comparsa di sintomi e disfunzioni organiche identifici a quelli provocati da una malattia nota
reazione - malattia iatrogena
reazione avversa TIPO A
dose - dipendente, bassa mortalità
effetto anticolinergico dei TCA
reazione avversa TIPO B
non dose dipendente , imprevedibile, alta mortalità
shock anafilattico da penicilline
reazione avversa TIPO C
dose e tempo dipendente, asscoiata ad accumulo del farmaco
sordità da aminoglucosidi
reazione avversa TIPO D
tempo dipendente, si manifesta a distanz di tempo dalla sospensione del farmaco
teratogenesi, carcinogenesi
reazione avversa tipo E
sospensione, astinenza da oppiacei, ischemia caridaca da sospensione dei 𝛃-bloccanti
reazione avversa TIPO F
fallimento della terapia, spesso correlata ad un’interazione tra farmaci. Antiepilettici, anticoncezionali
