farmacocinetica (AD) Flashcards
definizione di farmacocinetica
insieme dei processi che l’uomo esercita sul farmaco , riassumibili nell’acronimo ADME
Qual è la formula con cui si calcola il volume apparente di distribuzione?
Vd= dose / cc plasmatica
Da quali fattori dipende Vd?
1PKa del farmaco
2Entità del legame alle proteine plasmatiche
3Coefficiente di ripartizione lipidi - farmaco
4 grado di legame con altri tessuti
Quali fattori modificano il Vd di farmaci con piccolo Vd?
1 cambiamenti del volume extracellulare o del pH
2 condizioni cliniche (neonati, anzi i, disidratazione, emoconcentrazione, edema…)
Eliminazione farmaco di ordine 0 e formula
Nel caso in cui le cc di farmaco siano talmente elevate da saturare i siti di legame delle macromolecole implicate nei processi di eliminazione (enzimi bitrasformanti, proteine trasportatrici del fegato e del rene), la velocità di eliminazione diventa costante e indipendente dalla c .
Ve = costante
Nel grafico C- tempo di eliminazione ordine 0, da cosa è rappresenta la velocità?
Dalla pendenza (coefficiente angolare) della curva
Eliminazione di 1º ordine
Per la maggior parte dei farmaci la c le arance è costante entro l’intervallo di cc terapeutico e la velocità di eliminazione del farmaco è direttamente proporzionale alla cc del farmaco.
Ve (no/h) = cl (L/h) x cc (mg/L)
Che significato ha questa formula? ΔD / ΔT = Ve x D
La Ve non è costante , dipende dalla dose di farmaco somministrata, ovvero dalla quantità di esso nell’organismo espressa dalla concentrazione plasmatica Cp.
Quale parametro possiamo considerare costante entro un ampio margine di CpD nel processo di eliminazione?
La drug clearance, rappresenta la velocità di eliminazione attraverso tutte le vie, normalizzata alla cc di un farmaco C in un dato liquido biologico.
Cl = Ve / C (blood or plasma)
Per farmaci con cinetica di eliminazione di 1º ordine la clearance totale sistemica può essere calcolata come:
Cl = dose / AUC
Per farmaci con cinetica di eliminazione saturabile (ordine 0) la clearance totale sistemica sarà:
Cl = Vm / ( Km + Cp)
Dove Vm è la velocità max di e,eliminazione e Km è la cc plasmatica corrispondente a metà Vm
Che significato ha una clearance della creatinina di 130 mL / min?
Significa che in 1 minuto vengono ripuliti dal farmaco 130 mL di sangue
Clearance sistemica
È una portata. Si tratta del volume di plasma depurato dal farmaco nell’unità di tempo.
È uguale alla somma delle clearance specifiche dei singoli organi coinvolti nel processo di eliminazione del farmaco.
Cl = cl renale + cl epatica + cl altre vite
unità di misura della clearance
L/ h oppure mL / min
In cosa consiste il processo di estrazione?
Processo che si realizza durante il passaggio del farmaco attraverso un organo, è particolarmente importante a livello renale ed epatico. Comporta l’eliminazione, se non di tutto, di una parte di esso, presente nel circolo sistemico
Clearance organo
Volume di plasma che viene depurato dal farmaco durante il passaggio attraverso l’organi nell’unità di tempo
Clearance epatica
Calcolabile qualora l’eliminazione del farmaco da parte di altri organi sia trascurabile. Posso calcolarla sottraendo alla cl sistemica quella renale.
È un importante metodo per stabilire l’importanza relativa die due sistemi di eliminazione,
Quali fattori possono modificare la clearance dei farmaci?
1.variazioni della composizione corporea e del Vd
2. Variazioni del flusso ematico e del pH compartimentale
3.variazioni FISIO o patologiche delle vie di escrezione
4. Variazioni del legame farmaco proteico
5. Interazioni tra farmaci in sede dì eliminazione
Emivita di un farmaco definizione
L’emivita plasmatica di un farmaco (t 1/2] è il tempo necessario perchè la cc plasmatica di un farmaco si riduca del 50% durante l’eliminazione
A cosa serve conoscere l’emivita di un farmaco?
1)Serve per stabilire l’intervallo di tempo tra le dosi da somministrare. Viene espressa in ore.
2) serve per sapere la durata dell’effetto benefico o tossico
3) per sapere i tempi di sospensione
Da quali fattori dipende T1/2?
È una costante farmacinetica secondaria che dipende dal Vd (L) e dalla Cl(L/h)
Calcolo approssimato valido per reazioni di 1º ordine del T1/2
T1/2= 0,693 x (Vd/cl)
Data la formula di t1/2 per una cinetica di 1ª ordine, se Cl aumenta..
T1/2 decresce
Data la formula di t1/2 per una reazione di 1º ordine , se cl diminuisce..
T1/2 aumenta
Data la formula di t1/2 per una reazione di 1º ordine, se Vd aumenta…
T1/2 aumenta
Data la formula di t1/2 per una reazione di 1º ordine, se Vd diminuisce allora t1/2:
T1/2 diminuisce
Quali fattori possono portare a variabilità nell’emivita dei farmaci?
- alterazioni patologiche degli organi di eliminazione portano a un aumento di t1/2
- difetti nei processi di eliminazione
Quando avviene la principale eliminazione del farmaco nella scala dei tempi di emivita?
Più del 90% del farmaco viene eliminato tra il 3º è il 4º tempo di emivita
Quante emivita sono necessarie per eliminare il 99,9% del farmaco?
10 emivita
Dopo quanto tempo dalla somministrazione del farmaco si raggiunge lo stato stazionario (steady state)?
ad esempio un farmaco che ha un’emivita di 2 ore arriverà allo steady state dopo 8-10 ore).
Si raggiunge dopo un tempo pari a 4-5 volte l’emivita di un farmaco.
Quando si dice un sistema in “steady state”? (Stato stazionario)
Dopo un certo numero di somministrazioni la quantità di farmaco eliminata corrisponde a quella introdotta per ogni somministrazione
In quale fase farmacocinetica si effettua il TDM? (Therapeutic drugs monitoring)
Si effettua durante lo steady state, in cui la quantità eliminata di farmaco corrisponde a quella introdotta per ogni somministrazione
Dopo quante emivita circa di raggiunge lo steady state?
Dopo 5 o più
Come definiamo questa condizione: “condizione di equilibrio in cui, a seguito di una infusione continua o di somministrazioni ripetute, la cc terapeutica del farmaco si mantiene costante (Css) all’interno della finestra terapeutica”
Stato stazionario (steady state)
Cosa indica Css?
Concentrazione plasmatica di farmaco allo steady state
Tra quali valori oscilla la finestra terapeutica?
Cc tossica minima e cc minima efficace
fattori che condizionano l’assorbimento di un farmaco per diffusione semplice
5
- gradiente di cc
- area/spessore superficie assorbente
- coefficiente di diffusione
- liposolubilità /idrosolubilità
- frazione di ionizzazione
da quali variabili dipende la frazione di ionizzazione di un farmaco?
2
- pH dell’ambiente in cui dissocia
- pKa del farmaco
a parità di pH extracellulare, molecole differenti attraversano meglio la membrana con un’efficienza tanto maggiore quanto più pKa e pH sono vicini
vero o falso
vero
la formula non ionizzata di un farmaco in genere non è liposolubile
vero o falso?
FALSO! La forma non ionizzata in genere è lipofila
somministro per via orale un farmaco che è una base debole con pKa 4,4. Nella mucosa gastrica lo troverò più in forma ionizzata o non ionizzata?
ionizzata
nel plasma con pH 7,35-40 circa, un farmaco acido debole con pKa 4,4, si troverà maggiormente in forma ionizzata o non ionizzata?
ionizzata
un farmaco con pKa 3,5 nello stomaco con pH 1 ai troverà maggiormente nella forma ionizzata
vero o falso
falso
“se la frazione ionizzata nel citoplasm è maggiore di quella che era nel comparto di somministrazione, il farmaco resterà intrappolato nel citoplasma e non potrà retrodiffondere verso il comparto dal quale è stato assorbito”
come si chiama questo fenomeno?
TRAPPING
fattori che conferiscono direzionalità al processo di diffusione
- gradiente di concentrazione tra i compartimenti
- fenomeno del trapping
- gradiente elettrochimico
“quantifica l’efficienza con cui un farmaco può essere assorbito attraverso una specifica via di somministrazione e viene paragonata rispetto alla via e.v.”
BIODISPONIBILITA’ ASSOLUTA
utile per capire la correzione della dose con un’altra via non e.v.
Come si calcola la biodisponibilità assoluta nella pratica?
formula
AUC curva cc plasmatica /tempo
tempo di eliminazione totale
“__________ paragona 2 vie di somministrazione che non comprendono quella venosa”
biodisponibilità relativa
fattori che influenzano la biodisponibilità orale
2
- acidità gastrica
- interazione nel lume intestinale con farmaci diversi o cibo
effetto di 1° passaggio epatico
l’insieme dei fenomeni di metabolizzazione e/o eliminazione a cui vanno incontro i farmaci assunti per via orale prima di raggiungere il circolo sistemico
“Si tratta di un fenomeno in grado di influenzare la biodisponibilità orale poiché la flora batterica residente nell’intestino è in grado di staccare il residuo di acido glucoronico rigenerando quindi il farmaco originario che a questo punto può essere riassorbito e tornare al fegato dove subirà un nuovo effetto di primo passaggio. Si crea una situazione in cui il farmaco di, continuamente tra fegato e intestino anche se in concentrazioni sempre minori”
di che si tratta?
RICIRCOLO ENTEROEPATICO: rigarda molti dei farmaci metabolizzati dal fegato ed escreti con la bile
segno grafico del ricircolo enteroepatico
2 picchi di concentrazione a distanza di tempo, man mano più bassi
fase profondamente influenzata dal legame del farmaco alle proteine plasmatiche
DISTRIBUZIONE
Possibili conseguenze dell’accumulo del farmaco anche in tessuti in cui non esercita alcun effetto terapeutico
2
- sottrazione al circolo di una quota di farmaco che va persa e non potrà mai esercitare i suoi effetti biologici
- accumulo del farmaco in depositi da cui potrà essere rilasciato gradualmente in modo da prolungarne l’azione
- possibilità del farmaco di raggiungere distretti dove potrà esercitare effetti tossici
com’è il Vd di un farmaco che arriva all’osso, ai tessuti muscolare e adiposo?
Vd> 1000L
Vd < 20 L
dove arriva il farmaco?
farmaco arriva al sangue, organi vascolarizzati e spazi extracellulari
Vd circa 0,05 L/kg
attività del farmaco dove
plasma
eparina
Vd circa 0,25 L/Kg
attività del farmaco dove
plasma e liquidi extracellulari
mannitolo
Vd 0,65 L/kg
attività del farmaco dove
farmaco in tutti i comparti liquidi dell’organismo
litio
oltre quale Vd il farmaco inizia ad accumularsi?
Vd > 0,65 L/kg
fattori che condizionano la distribuzione tissutale dei farmaci
3
- vascolarizzazione. tissutale
- caratteristiche del circolo capillare
- affinità del farmaco per i tessuti
è la differenza relativa tra quanto farmaco entra nel tessuto e quanto ne esce
affinità del farmaco per il tessuto
condizioni che alterano il Vd
4
- variazioni del flusso ematico
- variazioni della permeabilità capillare
- variazioni del volume dei compartimenti liquidi dell’organismo (neonati, anziani, pz neoplastici)
- variazioni del legame farmaco-proteico
quali sono le particolarità farmacocinetiche del pz pediatrico?
- barriera placentare
- ↓legame proteine plasmatiche
- barriera BBB
- metabolismo epatico ↓
- escrezione renale
perchè la frazione di farmaco libera in un bambino o in un neonato sarà più elevata?
e che accortezza è bene adottare?
poichè i livelli di albumina nei pz pediatrici sono più bassi
diminuzione del dosaggio
come mai è aumentata l’emivita di alcuni farmaci con metabolismo epatico nei bambini?
effetto sulla clearance?
primo mese di vita in infanzia si ha una ridotta attività del CYP450, ridotte soprattutto le reazioni di fase 2
la CL diminuisce
nel pz pediatrico sono ridotte soprattutto le reazioni di fase 1
vero o falso?
falso, soprattutto quelle di fase 2
la glucuronazione è possibile nei neonati
vero o falso
falso, gli enzimi maturano dopo diversi anni
farmaci con emivita maggiore nei neonati
teofillina
fenitoina
fenobarbitale
caffeina
paracetamolo
a cosa sono dovuti i cambi del Vd nei bambini?
variazioni del total body weight
variazioni nella fase A della PK per un bambino
4
↑ pH gastrico
↑ svuotamento gastrico
↓ sali biliari
cambi della flora batterica intestinale
variazioni nella fase D della PK di un bambino
3
↑TBW
↑ECW
↓albumina
variazioni nella fase M della PK di un bambino
2
↓CYP450 activity
↓UDP glucoronil transferasi
variazioni nell’eliminazione dei farmaci per i pz pediatrici
↓ funziona renale
variazioni nella fase A per l’anziano
2
↑pH gastrico
↓ flusso ematico splancnico, superficie di assorbimento, motilità
variazioni nella fase D per l’anziano
↑grasso corporeo
↓ massa magra, acqua corporea, abumina sierica
variazioni nella fase M per l’anziano
↓ flusso ematico epatico
↓ massa epatica
variazioni fase E nell’anziano
↓ flusso ematico renale
↓ filtrazione glomerulare
” la tossicità può manifestarsi lentamente poichè le cc di farmaci assunti cronicamente può aumentare l’emivita di 5-6 volte fino al raggiungimento di livelli stazionari più elevati”
in che setting di pz?
anziano
farmaci con elevato rischio di tossicità quando i livelli di albumina sierica si riducono
2
Fenitoina
Warfarin
in linea teorica, di quanto vanno diminuite le dosi di farmaci con metabolismo epatico se somministrati in un anziano?
30-40%
quali sono le più importanti mdoificazioni farmacocinetiche rispettivamente nei bambini e negli anziani?
bambini: incompleto sviluppo epatico
anziani: ridotta funzione di filtrazione renale
differenze consistenti nella PK di genere
- massa donne < massa uomo (sia per fegato 1800g ♂︎, massa rene, massa grassa, massa magra)
- suscettibilità alle infezioni donne > uomini
- considerazione della teratogenicità
- profilo PK donna influenzato dalle variazioni cicliche ormonali
- volume plasmatico e Vd donna in gravidanza
- pH gastrico M > F > gestante
- motilità intestinale M > F> gestante
- GC M > gestante > F
aspetti importanti PK che cambiano nella gestante
2
↑ Vd!! soprattutto per i farmaci idrofili
↓ proteine plasmatiche ([free drug]»)
Cc basale subito prima di una nuova somministrazione
C through
Picco di cc massima del farmaco nel sangue
C max
Quant’è l’esposizione del nostro organismo al farmaco nel tempo. Si calcola sommando l’area di ciascun trapezoide che si crea nel profilo farmacocinetico. È il miglior predittore dell’esposizione giornaliera al farmaco.
AUC
momento in cui abbiamo la fine degli effetti terapeutici
quando la cc scende al di sotto le punto più basso del range terapeutico
RANGE TERAPEUTICO
dose max tolerata / dose minima efficace
