de la molécule active au médicament: optimisation (1) Flashcards
la molécule de cette étape est appelée
hit to lead
modifications chimiques de la molécule active “hit to lead”
- accroitre l’activité pharmacologique
- réduire les interactions avec les autres cibles
- améliorer les propriétés pharmacocinétique
- diminuer la toxicité
la méthodologie est toujours la même peu importe la molécule ou la cible
VRAI
l’optimisation de la molécule active est le + souvent
longue et laborieuse
la méthodologie est relativement simple à mettre en oeuvre
VRAI
différentes étapes de la méthodologie
1.les pharmacochimistes vont simplifier la molécule de tête afin de la rendre plus facilement modifiable tout en conservant les fragments moléculaires
2. évaluer de l’activité pharmacologique, pharmacocinétique
3.études des relations structure-activité
fonctions chimiques de la molécule responsables
-intéractions sélectives avec la cible visée = propriétés pharmacologiques
-aptitude de la molécule à atteindre sa cible = propriétés pharmacocinétiques
un groupement pharmacophorique est
un groupement chimique fonctionnel de la molécule qui est responsable des interactions sélectives avec la cible visée et son aptitude à l’atteindre
si l’activité de la molécule est définie sur un organisme entier, le pharmaco chimiste aura de nombreuses informations du point de vue
pharmacocinétique
si l’activité de la molécule est définie sur un organisme entier, les résultats seront peu significatifs vis à vis de
l’activité intrinsèque
si l’activité de la molécule est définie sur un organe, alors la mesure
fera abstraction de l’accès de la molécule à ce niveau
si l’activité de la molécule est définie sur un organe, alors la mesure sera plus spécifique du point de vue
pharmacologique donc aucune info sur la distribution de la molécule
si l’activité de la molécule est évaluée directement au niveau de la cellule/cible, alors la mesure de l’activité intrinsèque sera
hautement significative mais on aura aucune info sur l’aptitude de la molécule à l’atteindre
on peut définir les pharmacophores soit
- à partir de l’étude topographique 3D de la cible
- soit en comparant des molécules criblées
caractéristiques permettant de relier un pharmacophore à l’activité intrinsèques
- nature des fonctions chimiques
- chaines et/ou cycles
- géométrie et position
- répartition électronique
tous les caractères sont reliés à la cible par
des liaisons faibles
toutes modifications des pharmacophores modifient l’activité
pharmacologique
toutes modifications externes modulent l’activité avec la cible
VRAI
quand on a plusieurs groupes pharmacophoriques sur la même molécule on réalise une
hiérarchisation
une même fonction chimique en fonction de ses caractéristiques, des fragments moléculaires peuvent avoir des activités pharmacologiques différents
VRAI
3 molécules qui sont des dérivés de sulfamides mais qui n’ont pas le même environnement chimique
-sulfadoxine
-tolbutamide
-hydrochlorothiazide
les effets peuvent être différents d’un groupe pharmacophorique sur un type de récepteur appartenant à des systèmes physiologiques fonctionnels différents
VRAI
les récepteurs alpha-adrénergiques se localisent
au niveau périphérique mais aussi au niveau du SNC
médicament agoniste des récepteurs alpha-adrénergiques qui diminue l’activation du SNC
la clonidine
la clonidine a des propriétés ….. au niveau périphérique
hypertensives
les caractères ….. et …. ont le + d’impact sur
hydrophilie/ hydrophobie
-aptitude d’une molécule à atteindre sa cible
-aptitude à traverser les membranes cellulaires
-absorption, distribution, métabolisme, élimination
le caractère hydrophobe permet d’évaluer
la tendance d’une molécule organique à minimiser ses interactions polaires dans un milieu
le caractères hydrophobe est défini par
le coefficient de partition P
P= concentration de la molécule M dans un milieu organique / concentration de la molécule M dans l’eau
le modèle expérimental est
le modèle octanol/eau
le modèle octanol/eau est un solvant
stable, accessible, non volatil, n’absorbe pas dans l’UV
le modèle alternatif est
éther, benzène ou chloroforme
