Clase 3: Esquizofrenia Flashcards
La esquizofrenia es una
enfermedad global
- Efecto negativo en la vida del paciente (discapacidad generalizada), familia, amigos y
cuidadores. - Bajas tasas de empleo y matrimonio, baja calidad de salud y de vida, niveles bajos de
logros académicos y una marcada disminución de la esperanza de vida (12-15 años). - Afecta la actividad de los sistemas de neurotransmisores (dopamina, glutamato, GABA,
etc.). - Produce cambios discretos en la microestructura cerebral, fisiología y conectividad.
- Síntomas afectivos, cognitivos y psicóticos.
- Alteraciones cardiometabólicas (diabetes, sd. metabólico, muerte súbita, etc.)
Epidemiología de la esquizofrenia
- Riesgo de morbilidad a lo largo de la vida: 0,7-1% de la población general.
- Tasas de incidencia de entre 7,7 y 43 (mediana: 15,2) casos nuevos por cada 100.000
habitantes. - Existen pequeñas variaciones en las tasas entre las culturas, y en los subgrupos de
una misma cultura, probablemente por distintos factores de riesgo en las distintas
poblaciones (p. ej., más infecciones en un caso, más consumo de drogas en otro). - Diferencias sexuales. En varones: mayor incidencia, aparición más precoz, peor pronóstico
y respuesta al tratamiento, y mayor número de ingresos hospitalarios. - Inicio entre los 15 y 30 años de edad.
- El inicio precoz se asocia a mayor carga genética, peor evolución y mayor deterioro.
¿Cuáles son los 4 aspectos de un proceso patológico?
- Etiología
- Causas de la enfermedad:
hipótesis de la transducción
de señales, hipótesis del
neurodesarrollo, hipótesis
genética, interacción genambiente - Patogenia
- Respuesta de las células
o los tejido - Cambios moleculares y morfológicos
- Alteraciones
estructurales: cambios
micro o macroscópicos - Manifestaciones clínicas
- Síntomas positivos,
negativos, cognitivos,
afectivos, etc.
¿Qué hipótesis tenemos en la fisiopatología de la esquizofrenia?
- Hipótesis de la
transducción de
señales - Hipótesis del neurodesarrollo
- Hipótesis genética
- Hipótesis inmunológica
¿que dice la hipótesis de la transducción de señales?
- Las alteraciones clínicas en la esquizofrenia se deben
a alteraciones en la transducción de señales
mediadas por receptores provocando los síntomas
clásicos. - La mejoría de los síntomas se podría lograr
normalizando la alteración de señales con fármacos
que tengan como blanco las moléculas del receptor
y postreceptor. - La hipótesis más investigada:
- DOPAMINA: En la esquizofrenia existe un
desequilibrio dopaminérgico córticosubcortical, que origina un estado en el que
coexisten:
–> Una hiperdopaminergia funcional
subcortical mesolímbica
(hiperestimulación de receptores D2
subcorticales; síntomas positivos), y
–> Una hipodopaminergia funcional
mesocortical (hipoestimulación de
receptores D1 corticales; síntomas
negativos y deterioro cognitivo). - Otras: Glutamato, GABA, serotonina,
noradrenalina…
——————— - Los principales puntos de la hipótesis dopaminérgica son:
- Hiperactividad dopaminérgica en la vía mesolímbica : Esto se asocia con los síntomas positivos de la esquizofrenia, como alucinaciones y delirios.
- Hipoactividad dopaminérgica en la vía mesocortical : Se cree que una disminución de la actividad dopaminérgica en esta vía está relacionada con los síntomas negativos (como la apatía, el aplanamiento afectivo) y los déficits cognitivos.
¿Qué dice la hipótesis del neurodesarrollo?
- Las complicaciones en el embarazo y en el parto que afectan el desarrollo
neurológico y las infecciones virales resultan en un riesgo incrementado
para trastornos psicóticos.
+ Dos posiciones
- Lesión cerebral temprana (período pre o perinatal).
- Lesión durante maduración cerebral en la adolescencia o por
alteración en los procesos de plasticidad neuronal.
2 Controversia: enfermedad del neurodesarrollo o neurodegenerativa¿?
- Se hipotetiza que las anormalidades en el desarrollo cerebral y en la
maduración, que continúan a través de la niñez, tienen consecuencias
sobre los circuitos cerebrales y la conectividad:
- Patrón de conectividad aberrante cortical, y córtico-subcortical, y
por ello un procesamiento cognitivo alterado.
- Anomalías en la citoarquitectura del córtex que sugiere una desorganización debido a la interrupción de la migración neuronal
durante el 2do trimestre de la gestación.
- Alteraciones en las redes neuronales temporolímbicas y del
córtex prefrontal, estrechamente interconectadas y básicas para la
integración afectiva, perceptiva e intelectual.
- La alteración de estas redes provocaría una desregulación del
sistema dopaminérgico y otros sistemas de neurotransmisión que
provocarían la clínica y una especial vulnerabilidad al estrés.
- En hallazgos post mortem se observa ausencia de gliosis,
reducciones del neurópilo (compuesto por terminaciones
axodendríticas, glía y vasculatura cerebral) y alteración en la
ubicación de elementos neuronales en una variedad de
estructuras corticales y límbicas.
- La sintomatología se produciría cuando las estructuras alcanzan su
madurez funcional (mielinización, sinaptogénesis, eliminación o
poda de sinapsis redundantes, etc.
¿Cómo es el color del pensamiento?
Las diversas regiones del cerebro están
conectadas por unos 160.000 kilómetros de
fibras (una longitud equivalente a cuatro
veces la circunferencia de la Tierra) que
constituyen la denominada sustancia
blanca. Imágenes como esta, tomada en el
Centro de Imágenes Biomédicas Martinos,
revelan por primera vez las rutas específicas
relacionadas con determinadas funciones
cognitivas. Los haces coloreados en rosa y
naranja, por ejemplo, transmiten señales de
importancia crítica para el lenguaje.
¿Qué dice la hipótesis genética?
- Alta heredabilidad pero no herencia
mendeliana (herencia mendeliana =
transmisión de un único gen mediante un
patrón dominante, recesivo o ligado al
cromosoma X). - Hipótesis: oligogénica/poligénica
+ En la esquizofrenia están implicados
múltiples genes con efectos individuales
moderados (además de otros efectos:
* epistasis ( epistasis hace referencia a
cuando la acción de un gen se ve
modificada por la acción de uno o
varios genes) y,
* la relación gen-ambiente. Ejm: alt. en
canales de calcio, citoesqueleto, etc. - Genes candidatos: susceptibilidad genética a la
esquizofrenia (muy estudiados y sin resultados
concluyentes)
* Disbindina (DTNBP1) * Neuroregulina 1 (NRG1) * Catecol-O-metiltransferasa (COMT) * Regulador de la proteína G de señalización 4
(RGS4)
* Disrupted
-in
-schizophrenia (DISC 1 y DISC 2)
* Receptor metabotrópico de glutamato 3
(GRM3)
* Etc - GWAS (estudios de asociación del genoma
completo): el riesgo genético se da por un gran
número de alelos de “efecto pequeño” detectados
por estos estudios.
Los estudios GWAS (genome wide asociation studies)
¿QUÉ ES?
- Los GWAS son un enfoque utilizado en la investigación genética para
asociar variaciones genéticas específicas (SNPs) con ciertas
enfermedades. - El método implica el análisis de los genomas de muchas personas
diferentes y la búsqueda de marcadores genéticos que se pueden
utilizar para predecir la presencia de una enfermedad. Una vez que
dichos marcadores genéticos son identificados, se pueden utilizar
para entender cómo los genes contribuyen a la enfermedad y
desarrollar mejores estrategias de prevención y tratamiento. - SNP
- Un polimorfismo de un solo nucleótido o SNP (Single
Nucleotide Polymorphism es una variación en la
secuencia de ADN que afecta a una sola base
(adenina (A), timina (T), citosina (C) o guanina (G) de
una secuencia del genoma. También se consideran
cambios de unos pocos nucleótidos, y pequeñas
inserciones y deleciones, siendo entonces más
adecuado el término Polimorfismo de nucleótido
simple.
- Debe darse al menos en un 1% de la población para
ser considerada como un SNP. Si no se llega al 1% se
considera mutación puntual.
diapo 19
…
¿qué es la Desregulación epigenética
?
La epigenética es el estudio de los cambios en la
función de los genes que son hereditarias y que no
se pueden atribuir a alteraciones de la secuencia de
ADN. El término epi significa por encima. Las marcas
epigenéticas cambian la forma como se expresan los
genes.
Edad de aparición
- Edad de aparición : finales de la adolescencia hasta mediados de los 30
- Hombres: generalmente de unos 20 años
- Mujeres: generalmente de veintitantos años
diapo 28
…
¿Qué dice la hipótesis inmunológica?
- Una “hipótesis inmunitaria” actualizada de la esquizofrenia (Fig. 1)
- Esta figura resume los resultados de esta revisión y sugiere cómo estos
hallazgos pueden interactuar y contribuir a la patogenia de la
esquizofrenia.
- Relación entre la esquizofrenia y la región CMH según los GWAS.
- Asociación con el factor del complemento 4 (C4).
- Evidencia limitada de un papel de la microglía y los procesos inmunes
entre variantes de riesgo genético.
- Otros estudios, en particular, de transcriptómica en sangre y tejido
cerebral, apuntan hacia alteraciones en los genes, vías y células
relacionadas con el sistema inmunológico. Esto incluye cambios en la
microglía, así como en las vías de señalización de otros receptores como
el de interferón, NF-κB y de tipo toll.
- Las alteraciones inmunes observadas están mediadas como una respuesta
a cambios en las células no inmunes, por factores ambientales, como
infecciones o traumatismos, o como consecuencia de la medicación o un
estilo de vida alterado.
- Dado que se ha demostrado que muchos de los genes y vías inmunes
asociados con la esquizofrenia tienen una influencia potencial sobre el
desarrollo neurológico y el funcionamiento neuronal, estos cambios
inmunitarios podrían contribuir a la disfunción neuronal subyacente a la
sintomatología de la esquizofrenia.
Desregulación que veremos en los neurotransmisores
- ↓ La dopamina en la vía cortical prefrontal puede causar síntomas negativos de psicosis .
- ↑ La dopamina en la vía mesolímbica puede provocar síntomas positivos de psicosis .
- ↑ Actividad serotoninérgica
- ↓ Ramificación dendrítica
- ↓ La neurotransmisión glutamatérgica puede provocar psicosis .
- ↓ GABA conduce a ↑ actividad de dopamina .
¿Cuáles son los factores de riesgo de la esquizofrenia?
- No genéticos (ambientales)
* Infecciones y carencias nutricionales
* Durante el desarrollo encefálico especialmente la gripe, tras la exposición en la primera mitad de la gestación, rubéola, toxoplasma gondii y carencias nutricionales, como
concentraciones maternas bajas de folato y elevadas de homocisteína.
* Complicaciones obstétricas (p. ej., incompatibilidad Rh, preeclampsia, hipoxia)
* Nacimiento en invierno
* Nacimiento y residencia urbana
* Inmigración
* Traumatismo craneal
* Consumo de drogas (p. ej., LSD, cannabis, anfetaminas).
* El consumo premórbido frecuente de cannabis (es decir, más de 50 consumos) multiplica por seis el riesgo de desarrollar esquizofrenia. - Genéticos
* Antecedentes familiares (familiares de primer y segundo grado).
* En los gemelos monocigóticos el riesgo de desarrollar esquizofrenia se acerca al 50% para el gemelo no afectado si el otro tiene esquizofrenia. Tener hermanos o padres
(es decir, familiares de primer grado) con esquizofrenia multiplica aproximadamente por 10 el riesgo de una persona respecto al de la población general.
* La edad paterna aumenta el riesgo de esquizofrenia de forma lineal.
* Comparado con los hijos de padres menores de 25 años, el riesgo relativo para los hijos aumenta progresivamente con la edad paterna, a cerca de 2 (para los padres de
45 a 49 años), y casi 3 (en aquellos mayores de 50 años).
* Síndromes genéticos (p. ej., SVCF, 22q11 o DiGeorge – , síndrome de Klinefelter)
* Genes de susceptibilidad específicos.
* Muchas variantes frecuentes y distintas de los genes realizan de forma individual una contribución pequeña como muestran los estudios GWAS, a la vulnerabilidad a la
enfermedad.
——————— - Factores genéticos : el riesgo aumenta significativamente si también hay familiares afectados
- Un padre esquizofrénico: ∼ 10%
- Dos padres esquizofrénicos: ∼ 40%
- Tasa de concordancia en gemelos monocigóticos : 30-40%
- Tasa de concordancia en gemelos dicigóticos : 10-15% - Factores ambientales
- Estrés y factores psicosociales
- Uso frecuente de cannabis durante la adolescencia temprana (asociado con una mayor incidencia y peor evolución de los síntomas positivos)
- Entorno urbano
- Edad paterna avanzada en el momento de la concepción
El estado UHR (Ultra-High Risk) o riesgo ultra alto se refiere a una categoría utilizada en psiquiatría para identificar a personas que tienen un mayor riesgo de desarrollar un trastorno psicótico, como la esquizofrenia, pero que aún no han tenido un episodio psicótico completo. . Este estado se define mediante tres criterios principales de inclusión:
- síntomas psicóticos atenuados (APS),
- síntomas psicóticos intermitentes breves y limitados (BLIPS) y,
- síndrome de riesgo y deterioro genético (GRD).
relación con los factores de riesgo y los procesos de desarrollo
afectados por el trastorno
(ver gráfico de la diapo 36)
✓ El diagnóstico de psicosis, que operacionalmente corresponde al
primer episodio de psicosis, generalmente se realiza en adultos
jóvenes.
✓ El diagnóstico generalmente se da luego de una fase de UHR en
la que se presentan síntomas psicóticos atenuados, alteración
funcional y búsqueda de ayuda.
✓ Una vez diagnosticada la psicosis sigue un curso fluctuante
marcado por una exacerbación aguda de episodios psicóticos
superpuestos a un trasfondo de síntomas cognitivos negativos,
neurocognitivos y sociales.
✓ Muchos factores de riesgo ambiental se han incriminado tanto
durante el período perinatal (primera ola) como durante la
adolescencia (segunda ola), además de la carga genética inicial.
✓ A lo largo del trastorno, los eventos ambientales pueden
desencadenar crisis (golpes de refuerzo).
✓ Los recuadros en rosa representan los supuestos factores de
riesgo de psicosis asociados con un estado de UHR según lo
identificado por esta revisión sistemática y metaanálisis.
✓ No se asumió que estos factores de riesgo fueran de naturaleza
causal o que todos fueran independientes entre sí.
✓ Además, ciertos impactos de la segunda ola pueden representar
en realidad los resultados de los impactos de la primera ola
(flechas azules).
