Biología del cáncer Flashcards
Fundamento de las bases genéticas del cáncer
- Predisposición familiar
- Anomalías cromosómicas en células tumorales
- Relación alteración reparación ADN - Cáncer
- Asociación carcinogénesis - mutagénesis
Etapas de la carcinogénesis
- Iniciación
- Promoción
- Progresión
Carcinogénesis: iniciación
Alteración del DNA por diversos agentes: primer daño del material genético
Carcinogénesis: promoción
Daño no detectado por mecanismos reguladores (reparación/apoptosis) se transmite en la división celular: teoría clonal
Carcinogénesis: progresión
Daño aumenta en severidad y se produce tumor que crece, invade tejidos locales y establece mtx
Cáncer deriva de anomalías estructurales/funcionales en
- Oncogenes +: AD
- Genes supresores de tumores -: AR
- Genes reparadores de DNA (-)
Protooncogenes regulan
- Crecimiento
- Diferenciación
- Supervivencia
Fármacos oncogenes vs supresor de tumor
Fármaco vs oncogen > Fármaco active gen supresor de tumores
Mecanismos de activación de oncogenes
- Mutación: C-RAS, K-RAS
- Traslocación: neo hemato-linfoides
- Amplificación: >nº copias. Sólidos - sarcomas. Erb B
C-ras en cáncer vesical
codón 12: valina-glicina
Mecanismos de alteración de genes supresores
- Mutación: p53
- Delección: Rb familiar (Cr 13)
- Silenciamiento epigenético (hipermetilación): p16 - melanoma
Trastorno hereditario asociado a ca de piel
Xerodermia pigmentaria (AR)
Trastorno hereditario asociado a Feocromocitoma y CMT
MEN 2A y 2B (AD)
Trastorno hereditario asociado a neurofibrosarcomas
NF 1 y 2 (AD)
Trastorno hereditario asociado a ca colorrectal
Poliposis adenomatosa familiar AD
Trastorno hereditario asociado a nefroblastoma
Tumor de Wilms (AD)
Tipos de carcinógenos
- Químicos
- Agentes físicos
- Agentes biológicos
Carcinógenos químicos
- Hidrocarburos aromáticos policíclicos: combustión materia orgánica
- Agentes alquilantes: QT
- Aminas aromáticas y colorantes azo: hígado, vejiga
- Nitrosaminas: GI
- Metales:níquel, plomo, cadmio, asbesto
La mayoría de carcinógenos, para producir daño al DNA, requieren
Biotransformación enzimática
Metabolismo de tóxicos
Fase 1: citocromo P450
Fase 2: UDP glucoronosiltransferasa
Agentes carcinogénicos físicos
- Rad UV: dímeros de pirimidinas
- Rad ionizante: leucemia, mama, tiroides
- Cuerpos extraños
Agentes carcinogénicos microbiológicos
- HTLV-1: Leucemias T
- VPH: cx
- VHB, VHC: ca hepatocelular
- VEB: linfomas Hodgkin, Ca nasofaríngeo
- VHH8: Sarcoma de Kaposi
- VHS 2: Cx
- VIH: Sarcoma de Kaposi
- H pilory: MALT gástrico
- Borrelia burgdorferi: Linfoma No hodgkin
- Esquistsoma haematobium: Ca epidermoide de vejiga (Egipto)
Hallmarks of cancer (6)
- Señalización sostenida de proliferación
- Evasión de supresores de crecimiento
- Activación de invasión y metástasis
- Potencial replicativo
- Inducción angiogénesis
- Resistencia a la apoptosis
Señalización sostenida de proliferación
- Producción de sus propios F cto
- Sobre expresión de F cto
- Alteración componentes de vías de señalización intracelulares
Incidencia de mutaciones Ras en cáncer
- Páncreas: 90% ki-ras
2. Tiroides y colon: 50%
Mutación 50% melanomas
B-raf
90% tumores pancreáticos
Ki-ras
MEF
5 vías de señalización de RAAS
- BRAF-MEK-ERK: proliferación
- PI3K-PDK1-Akt: supervivencia
- TIAM1- Rac: organización de citoesqueleto
- RAL-PLD: transporte de vesículas
- PLC- PKC: calcio
Cáncer con PTEN >% alterado
Ca próstata
Ciclina D1 frec mutada en
Melanoma
Evasión de supresores de crecimiento
Transición G1 - S
Genes supresores de tumores: p16, p53, pRB, ARF, PTEN
ProtoOncogenes: ciclina D1, Mdm2, myc, ras
Angiogénesis
Hipoxia: HIF: VEGF, FGF, PDGF, EPO
IL8, TNF alfa
Invasión de tejidos y metástasis
Inactivación de E-cadherinas
Transición epitelio-mesénquima
Potencial replicativo ilimitado
Activación de la telomerasa
Vía carcinogénica en inflamación crónica
Activación vía IL-11 - gp130
STAT 3
Ca colon en Colitis ulcerosa
Ca gástrico en H.pilory
Nueva generación de hallmarks of cancer
- Disregulación energética celular
- Evasión inmune
- Promover inflamación
- Mutación e inestabilidad genética
Efecto Warburg
Células tumorales captan más glucosa: dependen > de metabolismo anaerobio
Hallmarks of cancer and their farmacological targets
- Señalización sostenida de proliferación - inhibidores EGFR
- Evasión de supresores de crecimiento: inhibidores de CDK1
- Activación de invasión y metástasis: inhibidores de HGF/c-Met
- Potencial replicativo: Inhibidores de telomerasa
- Inducción angiogénesis: inhibidores de VEGF
- Resistencia a la apoptosis: Miméticos proapoptóticos BH3
- Disregulación energética celular: inhibidores de glicolisis anaeróbica
- Evasión inmune: Ac anti CTLA-4, anti PD1, Anti PDL
- Promover inflamación: anti inflamatorios selectivos
- Mutación e inestabilidad genética: inhibidores PARP
