Aula 8 – Doenças Genéticas Flashcards
doenças genéticas podem ser
- hereditarias ou de novo
- no padrao mendeliano, aut domin ou recessivo
Fibrose Quística/Muscovisidade
- AR
- Distúrbio do transporte de iões afetando secreção de fluidos nas glândulas exócrinas e no revestimento epitelial tratos resp, gastrointestinal e reprodutivo
- secreções anormalmente viscosas
- defeito primario é transporte anormal de iões cloreto e bicarbonato mediado p canal codificado p CFTR
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VIAS RESP
- normalmente, CFTR permite a saída de cloreto (Cl⁻) cel p o lumen, Na segue por forcas eletrostaticas e agua segue por osmose e secrecoes ficam hidratadas
- ENAC, canal onde Na é abs, esta inibido p CFTR
GLAND SUODRIPARAS
- CFTR reabsorveria o cloreto e Na segue, atraves do ENAC que esta ativo
FIBROSE
- CTFR mutado logo nem cloreto nem sodio nem agua sai p lumen (logo espesso) e ENAC ativo ainda reabs Na do lumen
- nas gland sudoriparas ENAC inativo logo suor vai ficar c Na e Cloreto logo fica salgado
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- prejudica abs intestinal, sindrome ma abs impedindo desenvolvimento e crescimento pos natal
- defeito secrecao muco, obstrucao bronquios e bronquiolos, infecoes pulmonares fatais
Síndrome de Ehlers – Danlos
- todos os padroes mendelianos
- grupo geneticamente heterogêneo de distúrbios
- mutacoes genes codificam e modificam o colagenio e outras ptn matriz
clinica
- pele fragil e hiperextensivel
- ariticulacoes hipermoveis
- cicatrizacao def
- rutuaras colon, cornea, grandes arterias
Hemocromatose
- AR
- 1aria hereditaria e 2ndaria nao hereditaria
- mais ferro em cels nobres
tipo 1 (adulto)
- acumulacao de ferro p aumento absorcao mucosa gastrointestinal
- aumento hemoglobinas, leucocitos, hematocrito
- alt enzimas hepaticas
- aum bilirrubina p degradacao do ferro
- gene HFE liga ao recetor da transferrina inib sua lib do ferro unido a transferrina, estando mutadoo ferro vai se acumular nos tecidos sob forma ferritina
tipo 2 (juvenil)
- mutacao HFE2 q esta relacionado com metabolismo do ferro
2, 3, 4
- raras
MICROSCOPIA
- ferro acumula se cels do sistema mononuclear fagocitario
- coloracao perris o ferro fica a azul e HE surge castanho no hepatocito
MACRO
- orgaos negros
alr organicas
- Deposição tecidular de hemossiderina em órgãos fígado, pâncreas, miocárdio,
glândula pituitária, glândula adrenal, glândula tireoide e paratireóide, ligamentos e pele
(mts detalhes pg 109/110 mas caguei, le)
sintomas
- + cedo masculino pq menstrucao atrasa deposicao ferro
- freq entre 50/60
- muitos assintomaticos
consequencias possiveis (mt geral)
- Figado: hepatomegália, insuficiência hepática, cirrose e hepatocarcinoma
- Pancreas: diabetes melitus
- Coracao: cardiomiopatia dilatada e arritmias
- Derme: Hiperpigmentação
- Sinovite aguda
- testículos (+ raro): amenorreia e hipogonadismo
(sintomas mais cedo homens pq sangramento menstrual limita a acumulação de ferro até a menopausa)
Doença de Wilson
- AR
- Mutação do gene ATP7B
- normal
a) cobre livre abs p hepatocitos
b) incorporado em apoceruloplasmina p formar ceruloplasmina, secretada no sangue sendo resp p 90% cobre plasmatico
c) cobre excesso nos hepatocitos transp p bilis onde e excretada pelas fezes - patologia
a) mutacao gene c excreção prejudicada do cobre na bilis e falha na incorporação do
cobre na ceruloplasmina - acumulo exagerado cobre principalmente olhos, figado e cerebro
alt hepaticas
- esteatose
- insuficiência hepática aguda
- possivel cirrose
Lesão cerebral tóxica
- maioria desenvolve lesões oculares: anéis de KayserFleischer
(depositos cobre membrana descemet)
Doença Poliquística Renal
NO ADULTO
- AD
- doenca bilateral
- Heterogeneidade alélica (pkd1 e pkd2, menos grave, q codificam policistina 1 e 2)
- múltiplas expansões de cistos
MORFOLOGIA
- rins aumentados bilateralmente
- superficie é uma massa de cistos (podem ser preenchidos p liquido)
NA INFANCIA
- AR
- geneticamente dif
(mutações no gene PKHD1 q cofigica fibrocistina)
MORFO
- rins aumentados mas com aparencia externa lisa
- vários pequenos cistos no córtex e medula dão ao rim uma aparência de esponja
Neurofibromatpse
- AD
- mutacao NF1e NF2
TIPO 1 (NF1)
- doença sistêmica associada com manifestações não neoplásicas e uma variedade de
tumores, incluindo neurofibromas de todo o tipo
- NF1 envolvido prod neurofibroma e atua como supressor tumoral
TIPO 2 (NF2)
- NF2 prod ptn Schwannomina e regulas vias de sinalizacao q controlam forma, crescimento e adesao cel
- mutacoes levam a tumores sistema nervoso
(mais frequente é schwannomas vestibulares bilaterais)
Schwannomas
- massas contíguas a um nervo
- áreas de Antoni A e B
- A (células fusiformes organizadas em paliçadas intercaladas com zonas anucleadas, sendo o conjnto corpos de Verocay)
Esclerose tuberosa
- AD
- TSC1 e TSC2
- desenvolvimento de hamartomas e neoplasias benignas no cérebro e noutros locais
- areas firmes em comparacao com cortex + macio
Polipose Adenomatose Familiar
- AD
- mutação no gene APC q codif ptn pertencente via sinalizacao WNT q inibe b catenina de migrar p nucleo e atuar como fator transcricao (supressor tumoral)
Padrões de manifestação
FAP (classica)
- mais 100 polipos
AFAP (atenuada)
- menos 100
GAPP ((Gastric Adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach)
- menos 100 no corpo e fundo gastrico
polipos
- hiperplasicos, adenoma serreado ou adenoma tubular
complicacoes
- Adenocarcinoma colorretal (em todos doentes n tratados)
ASOCIADAS AO X
(quase todas recesisvas)
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ver pg 113
Doenças Associadas a defeitos Enzimáticos
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Deficiência de alfa1- Antitripsina
- AR
- Ausência congênita de uma antiprotease pulmonar primária, alfa-1 antitripsina (AAT)
AAT
a) funcao AAt inibir enzimas proteoliticas, como elastase de neutrofilos, a tripsina; principal funcao proteger pulmao de destruicao tecidual p neutrofilos
b) prod p hepatocitos e monocitos - ausencia leva destruicao de tecidos, inflamacao, necrose
CLINICA - NIVEL HEPATICO
a) acumulacao no RE de AAT mutada
b) apoptose e a inflamação celular - NIVEL PULMONCAR
a) dim niveis AAT q conduz a enfisema pulmonar e pode originar DPOC, asma e bronquiectasias
Defeitos no Armazenamento Lisossomal
- contem enzimas hidroliticas q catalisam a quebra de uma variedade de macromoléculas complexas
consequencia de deficiencia de enzima lisossomal
1)
- catabolismo substarto incompleto, que acumulua
- lisossomas aumentam o suf p interferir funcoes da cel
2)
- mts organelos degradados p autofagia, sendo essencial p renovacao de mitocondrias
. defeito logo mitoc disfuncionais permanecem ativas q geram radicais livres e libertam moléculas que desencadeiam a via intrínseca da apoptose
Doença de Gaucher
- AR
- mutações no gene que codifica a glicocerebrosidase - uma enzima que normalmente cliva o resíduo de glicose da ceramida
- defeito enzima, aumento glicocerebrosideios nos macrofagos (cels gaucher)
Tipos de Gaucher:
TIPO 1
- forma crônica não neuronopática
- armazenamento dos glico… so nivel fagocitos mononucleares p todo o corpo sem cerebro
- nivel residual de ativid de glicocerebrosidade
- envolvimento esplenico e esqueletico dominam
TIPO2
- neuronopática aguda
- padrão cerebral infantil agudo
- sem ativ de glicocerebrosidase
- envolvimento progressivo do SNC c morte progressiva do doente
TIPO 3
- entre 1 e 2
-envolvimento sistêmico (1) + doença progressiva do SNC (2)
MACRO
- baco aumentado
- acumulo cels GAUCHER na medula prod erosao ossea
- qnd ha envolvimento neuronal, células de Gaucher são vistas nos espaços de Virchow-Robin
- sem armazenamento lipidos neuronios mas estes estao enrugados e destruidos
MICRO
- acumulo de glicocerebrosideos em cels fagociticas encontradas figado, baco, medula..
- cels gaucher c citoplasma tipo fibrilar
- coloração de Schiff com ácido periódico geralmente é intensamente positiva
