Aula 4 – Hipersensibilidade, Doenças Auto-Imunes e Rejeição Transplantes Flashcards
Hipersensibilidade
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Hipersensibilidade
- resposta patológica desencadeada pela exposição repetida a alguns antigénios
- mecanismo de lesão mediada p SI
Tipo I (anafilática) - Típica alergia.
- estim p alergenios
Ativação de células Th2 e produção de IgE
a) Th2 secretam citocinas Il 4 (estim cels B, prod IgE), 5 (recruta eosinofilos) e 13 (atua cels epiteliais estim secrecao de muco)
Sensibilização de mastócitos pela IgE
- mastocitos c recetor alta afinidade p IgE (FcRI)
- mastocitos c IgE ficam sensibilizados p se ligar moleculas do ag se ligarem ao IgE
Ativação de mastócitos e libertação de mediadores
- indi exposto novamente ao Ag
- libertacao de
a) HISTAMINA: vasodilatacao, aum perm, contracao m liso e aum secrecao de muco
b) PROSTAGLANDINA: broncoespasmo e secrecao de muco
c) Citocinas: TNF, quimiocinas, Il-4, IL-5 e IL-13: leucocitos etc p aumentar resp inf
Tipo II (citotóxica ou mediada por anticorpos)
Opsonização e fagocitose
- Ig marcam cels p fagocitose p cels fagocitarias como macrofagos
Inflamação
- complexos imunes podem depositar se nos tecidos ou vasos desencadeando resposta infl aguda (p ativacao do compl) levando a lesao tecidular
Disfunção Celular mediada por Anticorpos
- Ig podem ligar a recetores cel causando alt funcionais sem causar lesao cel
PENFIGO
- ex de HS2
- bolha q rebentou expondo a epiderme ou mais fundo
Tipo III (imunocomplexos):
- imuncomplexos na circulacao q se depositam (rins, artic, vasos…)
- inflamacao nos locais de deposicao c ativ complemento
- aum permeabilidade vascular e quimiotaxia neutrofilos, monocitos…
aparência morfológica
- vasculite necrosante
- microtrombos
- necrose isquémica
- inflamação dos órgãos afetados
- parede vaso necrotica com aspeto eosinofilico borraod chamado necrose fibrinoide p deposito ptn
Tipo IV (retardada ou mediada por células T)
- respostas imunológicas celulares
- Cels t causam lesao tecidual p prod de citocinas
Hipersensibilidade retardada (HR):
- exposicao Ag proteico
- estim cd4
- diferencia em Th1
- exposicao de novo ao Ag c secrecao citocinas
(IFN p estim macrofagos e TNF p resp inf)
- HR + MO persistentes pode dar em infeção granulomatosa
(infiltrado cd4 subst p macrofagos q se tornam cels epitelioides q se fundem sob influencia de citocinas formando cels langhans q sao gigates multinucleadas e q rodeadas p linfocitos denominam se granulomas
oq tem um granulomas
- macrofagos, cels epiteliais, cels langhans, linf e fibroblastos
Citotoxicidade mediada pela célula T
- t cd8 citotoxicos reconhecem cels q expressam ag especifico e destroi
Doenças Autoimunes
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Tolerancia
Tolerância Central
- linf imaturos que reconhecem auto Ag sofrem apotpose
- nas cels B alguns podem trocar os seus recetores
Tolerância periférica:
(as T auto reativas q escapam seleção negativa timo controladas por…)
ANERGIA
- desativação funcional dos linfócitos induzida pelo encontro com antigénios
- T anergica qnd sinais co estimuladores não forem fornecidos ou um recetor inibidor na célula T for ligado quando a célula encontra auto-ag
- cel B anergica se encontrar auto ag sem cels T auxiliares
SUPRESSAO CELS T REGULADORAS
- expressam cd25 e um factor de transcrição único (FoxP3)
- Secretam citocinas imunossupressoras
MORTE CEL INDUZIDA P ATIVAÇAO
- apoptose dos linfócitos maduros resultante do reconhecimento do ag
- morte do recetor FAS
Auto -Imunidade
- destruição do self p ativação dos linfócitos autorreativos
- saudavel n tem Ig q atacam self
- doenca autoimune pode ser sistemica ou c tropismo p determinado orgao
Causas
- transm de genes suscetiveis
- fatores exogenos (pe. ambientais) ou endogenos (pe infecoes)
LES
(lúpus eritematoso sistémico)
- doença multissistémica
- mts autoanticorpos, sobretudo antinucleares (ANAS)
- início agudo ou sinuoso
- comum. + freq no fem
Causa
- deposição de imunocomplexos causando vasodilatação, o edema, necrose fibrinóide e destruição tecidual
- ligação de anticorpos a várias células e tecidos
Diagnóstico
- sobretudo clinico
- amostra sangue p ident imunocomplexos e ANAs
Envolvimento renal
- comum
- maioria das vezes demonstra anormalidade à microscopia eletrónica e imunofluorescência
- lesoes diversas, relacionadas com deposição dos imunocomplexos no glomérulo
CLASSES DE DOENCA GLOMERULAR
(envolvimento messangial, gloremulo, parede capilar)
(1 menos comum e 4 mais)
1 ———– minimal mesangial lupus nephritis
- deposição dos imunocomplexos no mesângio
2 ———— mesangial proliferative lupus nephritis
- proliferação das células mesangiais
- freq c depósitos granulares de Ig e complemento na matriz mesangial
3 ——————– focal lupus nephritis
- envolvimento inf 50% glomerulos
- afeta todo ou apenas uma porcao do glomerulo
- glomerulos podem exibir edema e prolif cels endoteliais e messangiais relacionado com acumulacao de leucocitos etc etc
- doente pode ter hematuria, proteinuria a insuf renal aguda e pode haver evolucao p glomerulonefrite difusa
- hemacias no sangue indica doenca ativa
- lesoes inf ativas podem cicatrizar compl ou cicatrização glomerular global ou cronica
4 ———————— diffuse lupus nephritis
- semelhante a 3 mas 50% ou mais envolvidos
- proliferação das células endoteliais, mesangiais e epiteliais
- cels epiteliais vao prod crescentes celulares q vao preencher espaco Bowman
- imunocomplexos detetaveis p microscopia eletrônica e imunofluorescência
- estruturas “wire-loop” (microscopia): deposição dos imunocomplexos a nível subendotelial c espessamento circuferencial da parede do capilar
- doente c hematuria, proteinuria, possivel hipertensao e insuf renal
5 —————————- membranous lupus nephritis
- Espessamento difuso das paredes dos capilares
- aum prod material semelhante a memb basal
- doentes c proteinúria grave ou síndrome nefrótico
- mais grave
6 —————————— advanced sclerosing lupus nephritis
- estagio terminal doenca renal (+ 90% glomerulos com esclerose)
- tratamento é o transplante
- (caguei um bcd, pg 46)
Envolvimento Cardíaco
- pode ter endocardite nas valvulas
- pode ter vegetacoes nas valvulas
(normal isenta de MO mas n excluir infecoes)
(podem colonizar memb serosas como pericardio causando, pe, pericardite)
Envolvimento da Pele
- comum
- marca de borboleta rosa na cara associada a esta doença
Lupus localizado Vs Disseminado
- na imunohistoquimica ou a microscopia, se for sistemicom temos imunocomplexos depositados não so no local da lesao
Síndrome de Sjogren
- doenca cronica c olhos e boca seca p lesao imunoe das glands lacrimares e salivares devido a infiltração linfocitária
primario
- isolado
secundario
- concomitantemente com outras doenças autoimunes
ETIOLOGIA
PREDIPOSICAO GENETICA
- talvez certos alelos associados ao MHC
FATORES AMBIENTAIS
- agentes infeciosos q estimulam prod de auto Ig p mimica molecular
FATORES HORMONAIS
- pode existir uma correlação entre a deficiência de estrogénios e desenvolvimento desta doença
Fisiopatologia
1) desregulação das células epiteliais glandulares
2) lib quimiocinas e molec de adesao
3) migração de células dendríticas e de linfócitos B e T p gland
4) cels dend prod interferoes q levam a fixacao dos linf e sua ativacao e estim prod de BAFF
5) BAFF leva irreg maturacao cels B e formacao auto Ig nivel local
Diagnostico
- criterios clinicos com xerostomia, xeroftalmia e aumento gland parotidas
- analise de auto Ig (mas sao pouco especificos)
- histopatologia através de uma biópsia das glândulas salivares minor p detetar focos multiplos de linfocitos
Evolução Clínica
- xeroftalmia e xerostomia e aum gland parotidas (+freq)
- mas ha mts sintomas dos mais diversos sistemas
- sem cura mas prognostico bom
Artrite reumatoide
notas
- envolvimento principal artic (inflamcao artic)
- cd4 + Ig anticitrulinas
- formacao pannus
(lesao sinovial c edema, infiltrado pulmonar, tecido de granulacao e fibrose)
Sarcoidose
- multissistemica
- etiologia desconhecida
- granulomatosa nao necrotizante
- mais CD4
- assintomatico – fadiga – sintomas depend orgao
- orgaos : pulmao, gg ling, baco, MO, figado, pele, olho, musc
(info aula 2 qdd 18)
Escleroderma
- Doença crónica
- lesão generalizada de pequenos vasos, fibrose perivascular e intersticial progressiva da pele e múltiplos órgãos
- fibrose excessiva em todo o corpo
- mts doentes pode parecer confinada a pele mas na maioria profride p envolvimento visceral com morte por insuficiência renal, cardiaca, pulmonar ou ma absorcao intestinal
- DIFUSA: amplo envolvimento cutâneo no início, com rápida progressão e envolvimento visceral precoce
- LIMITADA: pele costuma ficar confinado aos dedos, antebraços e face e envolvimento visceral ocorre tardiamente
- CREST: calcinose (deposito calcio) + fenomeno Raynaud + dismotilidade esofago + esclerodactilia + telangiectasia
Vasculites
- doenças que envolvem a inflamação de vasos sanguíneos
- as de causa imune…
a) deposicao complexos imunes
b) Ig anti neutrofilos citoplasmaticos ou anti cels endoteliais
c) cels T autorreativas
Rejeição Transplante
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rejeicao transplante
- rejeição pode ser hiperaguda, aguda ou cronica
- dependem de aloantigénios: HLA (principal MHC), ABO, antigéneos histocompatibilidade minor
rejecao mediada por…
CElULAR
- mediada p cels T
- cels T citotoxicas destoirem cels parenquima e endotelio
- CD4 secretam citocinas, levam a resposta hipersensibilidade c aum perm vascular e acumulacao cels mononucleares
HUMORAL
- Ig anti molec MHC orgao transplantado e outros antigenios
- ligam endotelio e causam lesao
Histopatologia da Rejeição Aguda
- dias ou semanas
- mediada por células T e Ig ativados por aloantigénios no enxerto
- REJEICAO CEL AGUDA
a) cd8 destroiem cels do enerto
b) cd4 secretam citocinas, inflamacaom danific tecido - REJEICAO MEDIADA POR ANTICORPOS AGUDA
a) Ig ligam se ao endotélio vascular e ativam o complemento pela via clássica
Rejeição hiperaguda
- presença de anticorpos antidoadores pré-formados
- ACONTECE…
a) mulher multipara com Ig anti hla paterno do feto
b) transfusoes sang
c) rejeicao previa de transpla - QUADRO HISTOLOGICO
a) arterite, arteriolite agudas disseminadas
b) trombose vascular e necrose isquémica e fibrinoide devido à ligação de Ig
(ligação de anticorpos preformados ao endotélio do enxerto)
Histopatologia da Rejeição crónica
- meses ou anos após (perda progressiva de função do enxerto)
- fibrose intersticial e um estreitamento gradual dos vasos sanguíneos do enxerto
- responsaveis serao cels T q reagem contra alo - antigénios do enxerto
Transplantação Cardíaca
pg 50 e 51
(kinda caguei)
Rejeição
(imagens pg 51 e 52)
CELULAR
GRAU 0
- sem rejeicao
GRAU 1
- rejeicao ligeira
- infiltracao inflamatoria cels mononucleares nivel perivascular e intersticial e ATE 1 foco lesao miocitos
GRAU 2
- rejeicao moderada
= mas 2 ou mais focos lesao miocitos
GRAU 3
- severa
- infiltrado inflamatorio misto ou difuso mononuclear, multifocos, edema, vasculite, hemorragia
HUMORAL
- mediada p Ig
- Ig anti ptn do MHC, complemento e recrutamento de cels
- lesao cens endoteliais, lesoes microvasc e tromboses
- edema perivasc e cels inf intravasc
- confirmado por coloração imuno-histoquímica para o fragmento C4d do complemento
- latente, silenciosa ou subclinica (assintomatica)
- AMR (rejeicao mediada por anticorpos) é cAMR se detetada na clínica ou pAMR se avaliada na anatomia patológica
Síndrome de Imunodeficiência
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Síndrome de Imunodeficiência
PRIMARIA: determinda p genes
SECUNDARIA ou ADQUIRIDA: contexto de cancro, infeção, malnutrição (…)
causas do estado de imunodef
- Maturação deficiente de linfócitos
(pe. MO danificada p radiacao, quimio, envolvida num tumor) - Síntese inadequada de Ig´s
(pe, manutricao) - Depleção de Linfócitos
(uso de drogas ou de infeções severas)
Síndrome de imunodeficiência Adquirida
(SIDA)
- retrovírus da imunodeficiência humana (HIV)
- profunda imunossupressão
- alvo principal é sistema imunológico (e SNC, apesar de virus afetar mts outros tecidos)
transmissao
- SEXUAL
a) mais comum - TRAUMA
a) inoculação direta na corrente sanguínea - PARENTERAL (pe, utilizadores de droga) ou
- VERTICAL
HIV NO ORGANISMO
- entra no corpo através dos tecidos da mucosa e do sangue
- infeta cels T, dend e macrofagos
- instala se nestas cels ao nivel dos tecidos linfoides ou fica latente
- replicação viral ativa = mais infeção de células e a progressão para AIDS.
- Ig anti hiv no orgaos linfoides controlam replicacao
CICLO DE VIDA
- INFECAO CELS
1) usa a molécula CD4 como recetor
2) tropsimo p CD4, monocito/macrofagos e cels dend (CCR5 e CXCR4, recetores de quimiocinas, com papel imp)
3) M-trópicas (CCR5 ) infectam preferencialmente células da linhagem monócito / macrófago
4) T-trópicas (CXCR4) infectam preferencialmente células T - INTEGRACAO DO PRO VIRUS NO GENOMA
1) Ligação da glicoproteína do envelope gp120 ao CD4
2) mudança conformacional que produz um novo local de reconhecimento, CCR5 ou CXCR4 (co recetores)
3) ligação aos coreceptores induz mudanças conformacionais na gp41 levando exposição de peptídeo de fusão na ponta da gp41
4) peptido ins na memb cels alvo e virus funde se c memb cel alvo, seu genoma entra na cel - REPLICACAO
1) RNA do vírus sofre transcrição reversa
2) síntese de DNA complementar
3) cDNA circulariza-se, entra no núcleo e integra o genoma
4) DNA pro-viral pode ser transcrito, com a formação de partículas virais completas
FASE AGUDA
(ver fig pg 55)
- infeção de células CD4
- disseminação e resposta imune do hospedeiro
- replicacao virus nodulos linfaticos
- viremia aumenta
- inicio respost aantiviral humoral e mediada p Ig o que leva a descida da virémia
(carga viral é um bom marcador da evolução da doença e um preditor do ratio de decline de CD4)
FASE CRONICA
- Não há praticamente manifestações clínicas = latencia clinica
- cels T a diminuir mas ritmo mais lento
Crise – Fase Final
- Breackdown das defesas do hospedeiro
- dramático aumento da carga vira
- manif clinicas severas
Amiloidose
(condição associada a uma série de doenças hereditárias e inflamatórias nas quais os depósitos extracelulares de proteínas fibrilares são responsáveis por danos nos tecidos e comprometimento funcional)
- doenca sistemica
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amiloide
- fibrilas anormais
- prod pela agregação de proteínas mal dobradas
- depositada no espaço extracelular, no interstício de vários tecidos e órgãos
Causas de deposicao
- Produção excessiva de proteínas normais
- Mutações que produzem proteínas que não se podem dobrar adequadamente e tendem a se agregar
- Degradação proteolítica defeituosa ou incompleta de proteínas extracelulares
