Aula 5 - Neoplasias

Question 1

Neoplasias

Answer 1

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Question 2

neoplasias

Answer 2

neoplasma

• coleção de celulas e estroma composto por “novos crescimentos”

neoplasia (atualmente)

• desregulação genética (mutações adquiridas ou herdadas) de crescimento celular
• vantagem de crescimento e sobrevivência às células neoplásicas

2 componentes do tumor

• cels neoplasicas (parenquima do tumor)
• estroma reativo
  a) tecido conj, vasos, cels SI
  b) sustentem e determinam crescimento do tumor

OU SEJA
- classificação do tumor e do seu comportamento biológico são baseados primariamente no componente PARENQUIMATOSO
- crescimento e disseminação são criticamente dependentes do seu ESTROMA

Question 3

Tumores Benignos

Answer 3

• permanecem local de origem e normalmente recetivos a remocao cirurgica

nomenclatura de tumores cels mesenquimatosas:
- tipo celular que originou + oma (fibroma, condroma, angioma)

nomenclatura de tumores cels epiteliais
- baseados com base na sua célula de origem, outros na sua aparência microscópica e ainda outros com base na sua arquitetura macroscópica
- ADENOMA p neoplasias epiteliais benignas derivadas de tecidos glandulares
- PAPILOMAS: emitem projeções em forma de dedo das suas superfícies epiteliais
- CISTADENOMAS: formam grandes massas císticas
(cistadenomas papilares se produzem projeções papilares que fazem protusão para espaços quisticos)
- POLIPO: produz uma projeção visível a olho nu acima da superfície da mucosa

Question 4

Tumores malignos

Answer 4

• podem invadir estruturas adjacentes e metastizar p locais distantes
• SARCOMAS: origem em tecidos mesenquimatosos sólidos
• LEUCEMIA: origem em cels sang
• CARCINOMA: origem epitelial
  a) carcinoma de cels escamosas, cels tumor c epitelio escamoso
  b) adenocarcinoma: cels epit padrao glandular

Question 5

Tumores mistos

Answer 5

• evidente mais de uma linha de diferenciação, criando subpopulações de células distintas

tumor misto da glândula salivar
a) contem componentes epiteliais disperso por um estroma mixoide que pode conter ilhas de cartilagem ou osso

teratoma
- tecidos pertencentes a mais de uma linha germinativa (e por vezes todas as 3)
- origem em cels germinativas totipotenciais q se conseguem diferenciar em qq tipo de tecido

Question 6

Características de Neoplasias Benignas e Malignas
(pg 59)

Answer 6

malignos
- crescem muito mais rapidamente
(mas taxa de crescimento nao sera o melhor discriminador)

benignos

Question 7

Alterações Morfológicas nas Neoplasias

Answer 7

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Question 8

Diferenciação e Anaplasia

Answer 8

• Diferenciação: até que ponto as células parenquimatosas neoplásicas se assemelham às células parenquimatosas normais correspondentes
  (morfologica e funcionalmente)
• anaplasia: Falta de diferenciação
• nos BENIGNOS
  a) bem diferenciados
  b) mitoses são usualmente raras e são de configuração norma
• nos MALIGNOS
  a) alterações morfológicas que traem o seu potencial para comportamento agressivo
  b) em tumores bem diferenciados estas caract podem ser subtis e natureza maligna apenas se revelar p invasao e capacidade de metastizar
  c) nos tumores anaplasicos (extremo oposto), sao mt pouco diferenciados c aparencia morfologica altamente preditiva de comportamento maligno

Question 9

caract cels neoplasicas alem da anaplasia

Answer 9

pleomorfismo
- variação em tamanho e forma celular
- cels mm tumor n uniformes
(pequenas ate gigantes, 1 nucleo polimorfico outras com 2 ou + hipercromatico…)

Morfologia nuclear anormal
- nucleos mt grande
(pode chegar racio1:1 com citoplasma)
- forma nuclear variavel
- cromatina pode estar agregada e distribuída ao longo da membrana nuclear ou mais corada do que o normal

mitoses
- indiferenciados por vezes contêm muitas células em mitose
(elevada taxa de proliferação)
- mitoses nao e equivaente a malignidade
- alteração morfológica de malignidades são as figuras mitóticas atípicas e bizarras

perda de polaridade
- orientação das células anaplásticas entre elas e para estruturas de suporte como a membrana basal é marcadamente perturbada
- massas de células tumorais crescem de maneira desorganizada

+ alt
- cels multip, precisam mais aporte sang, estroma pode n ser necessario e desenvolvem areas de necrose isquemica

nos tumores bem dif…
- cels c grande probabilidade de reter as capacidades funcionais dos seus homólogos normais
(pe, tumor bem dif gland endocrina pode segregar hormonas caract do tecido, send o detetadas e quantificadas p diagnosticar e seguir resposta tumor ao tratamento

nos tumores indiferenciados altamente anaplástico
- perdem tipicamente as ativ funcionais especializadas do seu tecido de origem
- podem ter funcoes novas

Question 10

Metaplasia, Displasia e Carcinoma in situ

Answer 10

Metaplasia

• substituição de um tipo de células por outro tipo celular
  (novo tipo celular geralmente mais adequado p sobreviver ao novo ambiente)
• quase sempre em associação com dano tecidular, reparação e regeneração
• pe. esofago barret, refluxo fastro esofagico danifica epit escamoso esofago logo alt p epitelio glandular q sobrevive melhor ao acido
• propicio a transf maligna

Displasia

• crescimento desordenado
• podem exibir um pleomorfismo considerável, grandes nucleos hipercromaticos e elevado racio nucleo/citoplasma
• superf epiteliais displasicas c desarmonia arquitetural e perda diferenciacao

Carcinoma in situ

• displasia severa, envolve total espessura do epitelio mas lesao NAO PENETRA NA MEMB BASAL
• tem todas as caract citológicas de malignidade e, a menos que sejam tratadas, têm uma ELEVADA PROBABILIDADE DE PROGRESSAO P CANCROS INVASIVOS
• é freq preceder o cancro (mas nem sempre)
• c remocao causas estimuladoras ate displasia mais severa pode ser revertida
• displasia ocrre freq em epitelio metaplasico mas nem todo epit metaplasico é displasico

Question 11

INVASAO LOCAL

Answer 11

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• crescimento de cancros c invasao, destruicao tecido envolvente e disseminacao sistemica
• tumores benignos crescem c massa expansiva e permanecem local de origem sem capacidade p metastizar

benignos

• freq desenv um bordo de tecido fibroso (capsula) q separa dos tecidos envolventes
• capsula consiste matriz extracel depositada p cels do estroma ativ p dano hipoxico resultante da pressão do tumor
• discreto, movivel e removivel p cirurgia
  (excecoes, como hemangiomas q quando extensos podem n ser excisados)

malignos

• pobremente demarcados do tecido normal envolvente e não têm planos de clivagem bem definidos
• podem desenvolver uma aparente capsula fibrosa e emperrar estruturas normais adjacentes
• histologia mostra células tumorais a penetrar na margem e infiltrando-se estruturas adjacentes

maligno vs benigno

• desenvolvimento de metástases
• capacidade de invasão (+ fiavel)
  (maioria malignos n conhece fronteiras anatomicas normais)

Question 12

METASTASE

Answer 12

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Question 13

Metástase

Answer 13

• disseminação do tumor para locais que são fisicamente descontinua com o tumor primário
• entrada vasos sanguíneos, linfáticos ou cavidades corporais, uma opurt p disseminar
• todas neoplasias malignas podem metastizar mas uns fazem no pouco freq
• propriedades de invasão e metastização são separáveis
• 30% dos tumores sólidos apresentam-se como doença metastática
  (prob de metastese correlaciona-se com outras características de malignidade)
• tumores liquidos quase sempre disseminados e semrpre considerados malignos
• processo imprevisível e complexo que envolve muitos fatores relacionados tanto com o
  tumor como com o hospedeiro
• reduz fortemente a possibilidade de cura

Question 14

Vias de metastização

Answer 14

Contacto direto com superfícies ou cavidades corporais

• neoplasia maligna penetra num “campo aberto” natural sem barreiras físicas
• cavidade peritoneal + freq
• freq, carcinomas do apêndice produtores de muco ou os carcinomas ovários preenchem a cavidade peritoneal com uma massa neoplásica gelatinosa referida como
  PSEUDOMIXOMA PERITONEAL

Via linfática

• mais comum p disseminação inicial de CARCINOMAS
• disseminação segue as rotas naturais de drenagem linfática
• Pode haver um bypass dos gg linfáticos locais- “skip metastasis”- talvez pq n há metástases microscópicas ou devido a variações no padrão normal de drenagem linfática
• gg linf sentinela e definido como “o primeiro ganglio de um grupo linfático regional que recebe o fluxo linfático do tumor primário
• (ex cancro mama vao 1 p gg axilares, pulmao 1 p gg traqueobrônquicos

Via Hematogénea

• típica de SARCOMAS
• evidência histológica da penetração de pequenos vasos no local da neoplasia primária
• vasos envolvidos são usualmente pequenas veias
• na invasao venosa, cels tumorais permanecem freq no 1 leito capilar LOGO figado e pulmoes sao locais mais frequentes envolvidos na disseminação hematogénea
  (drenagens area portal p figado e da veia cava p pulmoes)
• localização do tumor primário e as vias de drenagem venosa não explicam na totalidade os padrões observados na metastização, que são freq específicos do cancro
• Certos cancros têm uma propensão curiosa para crescer dentro de veias grandes

Question 15

EPIDEMOLOGIA DO CANCRO

Answer 15

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Question 16

+ comuns

Answer 16

HOMEM: CCR, pulmao, prostata
MULHER: CCR, pulmao, mama

Question 17

Fatores ambientais

Answer 17

(o fator de risco dominante para a maioria dos cancros)
Agentes infeciosos
FUMAR
- cancro da boca, faringe, laringe, esófago, pâncreas, bexiga e PULMAO
ALCOOL
- carcinoma de orofaringe, laringe e esófago
- desenc cirrose alcoolica e carcinoma hepatocelular
DIETA, OBESIDADE
HISTORIA REPRODUTIVA
- Exposição duradoura acumulativa a estimulação por estrogénios, sem combinacao c progesterona aumenta risco cancro da mama e endometrio
Carcinogéneos ambientais

Question 18

Idade

Answer 18

• maioria dos carcinomas ocorre em adultos com idade superior a 55 anos
• cancro lider de morte no homens entre 60 e 79 e mulheres entre 40 a 79
• aum mutacoes somaticas com envelhecimento cel e declinio competencia imunitaria
• tipos de cancro pediatricos dif pois + associados a causas de mutacao herdada

Question 19

Condições predisponentes adquiridas

Answer 19

INFLAMACAO CRONIA

• mais CARCINOMAS
• doenca acompanhadas de proliferacao compnesadora das cels p reparar dano
• aumento steem cels tecidulares q podem ser suscetiveis a transformacao
• cels SI prod especies reatives de 02 q danif DNA e mediadores inflamatorios q promovem sobrevivencia cel

LESOES PRECURSORAS

• alterações morfológicas localizadas que identificam um campo de epitélio que está em risco de transformação maligna (alt p hiperplasia, metaplasia ou displasia)(pe, hiperplasia endometrial)

IMUNODEF E CANCRO

• especialmente deficiência na imunidade mediada por células T
• risco aumentado especialmente p cancro causados por vírus oncogénicos

Question 20

Bases moleculares do cancro: Papel das alterações genéticas e epigenéticas

Answer 20

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Dano genético não letal reside no coração da carcinogénese

• mutacao inicial p exposicao amb( mutação adquirida causada por agentes exógenos c potencial p danif DNA ou alt exp genetica p mecanismo epigenetico), hereditaria ou espontanea

Um tumor é formado por expansão clonal de uma célula precursora única que sofreu dano
genéticos (ex: tumores são clonais)

• alt dna herdadas p cels filhas
• cels de um tumor ind c mm genero mutacoes

protooncogenes, genes supressores tumorais, genes reguladores apoptose e genes reparacao DNA

• principais mutacoes causadoras de cancro

PROTOONCOGENES
- mutacao pode aumentar funcoes normais do produto do gene codificado que promove tumorogénese
- aparecimento nova funcao oncogenica
- oncogenes dominantes em relacao aos seus homónimos normais
( transf cels mm na presenca de outro alelo normal)
-

GENES SUPRESSORES TUMORAIS
- perda de funcao e geralmente tem de afetar os dois alelos p ocorres transformacao
(comportamento recessivo) (ha excessoes, casos de haploinsuf, onde mut 1 alelo reduz ptn o sufuciente)
-

GENES REGULADORES DA APOPTOSE
- anormalidades resultam em menos mortes e maior sobrevivencia
- ganho funcao em genes q suprimem apoptose e perda nos que promovem

GENES REPARACAO DO DNA
- perda de funcao
- cel deixa de reconhecer e reparar danos geneticos
- cels adquirem mutacoes ritmo acelerado: FENOTIPO MUTADOR

A carcinogénese resulta de uma mutação de mutações complementares de forma gradual ao longo do tempo

• MUTACAO DRIVER: contribuem para a aquisição dos hallmarks do cancro
• MUTACAO INICIAL: primeira mutação driver que leva a célula no caminho para a malignidade
• nenhuma mutacao é 100% transformadora logo desenvolver um cancro refere mais mt drivers
• tempo p ocorrer é longo e persistência de cels iniciadas no longo periodo pródromo preclinico é consistente com a ideia q os cancros originam de céls c propriedades tipo células tronco, as CELS TRONCO CANCERIGENAS, q têm capacidade p autorenovação e persistência a longo-termo

MUTACOES PERDA FUNCAO GENES Q MANTEM INTEGRIDADE GENOMICA

• passo precoce comum no caminho para a malignidade
• mais tumores solidos
• mais prob mutacoes driver e aumentam freq MUTACOES PASSENGER (n tem conseq fenotipica, n conduzem ao tumor)
• ate atingir todas mutacoes driver necessarias, tera imensas mut passenger

EVOLUCAO E SELECAO NATURAL

• pressão da seleção Darwiniana: sobrevivem cels + competentes durante crescimento tumor
• inicio todas cels geneticamente ident a cel fundadora
• quando clinicamente imp, cels tum passaram p replicacoes e adquiriram mutacoes adicionais aleatorias logo cels vao ser extremamente heterogéneos geneticamente mm com a origem clonal
• PROGRESSAO TUMORAL: tumor torna se mais agressivo c o tempo pois dif subclones competem entre si, sobrevivem os q se adaptam melhor, dominando eles a massa tumoral
• tumor q recidiva depois de terapia sao quase sempre resistentes ao mm tratamento pq este selecionou os subclones c genotipo melhor p o resistir

EPIGENETICA

• METILACAO
  a) silenciamento da expressão génica,
  b) modificação das histonas
• freq passam p cels filhas
• potencialmente reversíveis por drogas que inibem a modificação do DNA ou fatores modificadores de histonas
  (ao contrario das mut do dna)

Question 21

Hallmarks moleculares e celulares do cancro

Answer 21

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Question 22

1- Autossuficiente em sinais de crescimentos

Answer 22

• oncogenes q causam crescimento celular excessivo mesmo na ausencia de fatores de crescimento
• versoes mutadas de protooncogenes

Question 23

2- Insensibilidade a sinalização de sinais de inibição de crescimento

Answer 23

• mutacoes genes supressores tumorais levam insuf da inibicao de crescimento

Question 24

3- Alteração do metabolismo celular

Answer 24

• forma distintiva de metabolismo celular
  a) altos níveis de captação de glicose
  b) aumento da conversão de glicose a lactose p via glicolitica
• METABOLISMO DE WARBURG
  a) pro-crescimento
  b) glicólise em vez da fosforilação oxidativa
  c) induzida em células normais pela exposição a fatores de crescimento
  d) fixa nas células cancerosas através da ação das mutações driver

Question 25

4- Evasão à apoptose

Answer 25

• mutacao genes p maior resis a morte cel
• 2 mecanismos imp
  a) perda TP53
  b) sobreexpressão de membros anti apoptoticos da família BCL2
• apoptose ativada p vias ext e intrinseca e nos cancros + comum lesar a intrinseca

Question 26

5- Imortalidade (potencial replicativo ilimitado)

Answer 26

3 fatores interrelacionados críticos para a imortalidade desta células:
* Evasão da senescência;
* Evasão da crise mitótica;
* Autorenovação.

Question 27

6- Angiogénese sustentada
7- Habilidade de invadir e metastizar

Question 28

8- Habilidade de evasão à resposta imunitária do hospedeiro

Answer 28

• variantes sem antigenios
• perda ou reducao exp MHC
• vias q inibem cels T
• secrecao fatores imunosupressores
• inducao cels T reg

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- mecanismo de inibcao checkpoint p contrariar estes mecanismos POREM pode levar a auto imunidade ou dano inflamatorio aos orgaos

Question 29

Aspetos clínicos da neoplasia

Answer 29

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Question 30

Efeitos locais e hormonais

Answer 30

• localização é um determinante critico dos efeitos clínicos

exemplos

• tumor benigno hipofise pode comprimir e destruir tecido glandular causando hipopituitarismo
• dentro ou metastáticos numa glândula endócrina podem causar uma insuficiência endócrina por destruição
• no intestino podem causar obstrucao
• adenoma benigno de células beta dos ilheus pancreáticos pode produzir insulina suficiente para provocar uma hipoglicemia fatal

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CAQUEXIA ONCOLOGICA
- estado hipercatabolico definido por perda de massa muscular n explicada p diminuicao de consumo alim
- altamente debilitante ( perda de peso extrema, fadiga, atrofia muscular, anemia, anorexia e edema)
- mortalidade relacionada c atrofia diafragma e outros musc resp

Question 31

Sindromes Paraneoplásicas

Answer 31

• sinais e sintomas que não conseguem ser explicados pela distribuição anatómica do tumor ou pela elaboração de hormonas indígenas ao tecido do qual o tumor surgiu
• em cerca de 10% dos doentes com cancro

SUA IMPORTANCIA
1) Podem ser a manifestação mais precoce de uma neoplasia oculta
2) podem causar problemas clínicos significantes e podem até ser letais;
3) podem mimetizar doença metastática e levarem a um tratamento incorreto

EXEMPLOS ————————————–
ENDOCRINOPATIAS

• cancros responsáveis não são de origem endócrina
• atividade secretora de tais tumores é referida como uma produção hormonal ectópica
• sindrome de cushing (+ comum)
  a) produção excessiva de corticotropina (prod hipofise estimula suprarrenal a prod cortisol, isto normalmente)
  b) em 50% doentes cancro do pulmao

HIPERCALCEMIA

• 2 processos envolvidos em hipercalcemia no cancro
  1) osteolise induzida p cancro (primario ou metastatico p osso)
  2) produção de substâncias humorais calcémicas por neoplasias extraosseas (ESTE É PARANEOPLASICO)
• fator humor mais associado é proteína relacionada com a hormona paratiroideia (PTHRP). c estutura parcial homologa a hormona paratiroide PTH e partilha algumas ativ biologicas (aumenta a reabsorção óssea e a captação renal de cálcio) levando aumento calcio no sangue sendo prod p trecidos normais
• tumores mais associados: mama, pulmão, rim e ovário

OSTEOARTROPATIA HIPERTROFICA

(1% a 10% de pacientes com carcinoma pulmonar)
- caracteristicas
1) formação de novo periósteo
2) artrite de articulações adjacentes
3) dedos em baqueta de tambor
- causa desconhecida

MANIFESTACOES HEMATOLOGICAS E VASCULARES

• tromboflebite migratória (síndrome de Trousseau)
  a) associação com cancros profundos
  b) pulmao, pancreas…
• coagulação intravascular disseminada
  a) leucemia promielocitica aguda e o adenocarcinoma prostático
• endocardite trombótica não bacteriana
  a) vegetações fibrinosas não bacterianas nas válvulas cardíacas
  b) indivíduos com adenocarcinomas secretores de mucina

Question 32

Classificação e Estadiamento de tumores

Answer 32

Classificação

• baseado no grau de diferenciação das células tumorais
• numero de mitoses ou características arquiteturais (alguns)
• 2 a 4 categorias
• prática comum caracterizar um neoplasia particular em termos descritivos p evitar quantificacoes falsas

p o carcinoma epidermoide…

• Grau de Broders: Bem diferenciado >75%; Moderadamente Diferenciado 25-75%; Pouco diferenciado <25%; Indiferenciado

Estadiamento

SOLIDOS
- tamanho da lesão primária
- se metastizou para gg
- presença ou ausência de metástases no sangue

CLASSIFICACAO TNM (tumor primario, nodulos/gg, metasases)
- T1 a t4: aumento do tamanho
- N0 a N3 (envolvimento ganglionar)
- M0 a M1 (metastases a distancia)

Question 33

Diagnóstico laboratorial do cancro

Answer 33

Técnicas de recolhas de amostras:
(1) Excisão ou biopsia
(2) Aspiração por agulha fina - Menos invasiva e técnica realizada mais rapidamente que as biópsias por agulha, diminuindo os riscos cirúrgicos.
(3) Esfregaço citológico- são depois tratadas como citobloco através da colocação em parafina.