APP6 (à partir de 8e page)

Question 1

ÉTIOLOGIE DU CANCER : AGENTS CARCINOGÈNES
LES AGENTS CHIMIQUES
distingue carcinogène complet vs incomplet,
action directe vs indirecte
donne le mécanisme d’action courant

Answer 1

Peuvent être carcinogènes complets (initiateur et promoteur à la fois) ou carcinogènes incomplets (un des deux seulement)

• Peuvent être d’action directe : n’ont besoin d’aucune conversion métabolique pour être carcinogénique. En général, ce sont des carcinogènes faibles. Certains sont utilisés comme composants de chimiothérapie ou dans certains médicaments. Ex : Agents alkylants.
• Ou nécessiter une activation métabolique (action indirecte). Rôle majeur est donc joué par les enzymes qui sont typiquement très polymorphiques (cyt P-450). Ex : Hydrocarbures, amines aromatiques.

Mécanisme d’action des agents carcinogènes : carcinogènes chimiques sont souvent mutagènes. Les gènes les plus souvent ciblés sont RAS et TP53. Premièrement, l’initiateur (agent mutagène chimique) doit agir. Une exposition répétée ou longue à un promoteur peut suivre, ce qui augmente la carcinogénicité de ces agents chimiques. Par contre, les promoteurs ne sont pas mutagéniques. Ils induisent par contre la prolifération cellulaire, ce qui favorise l’accumulation de mutations.

Question 2

LES RADIATIONS (UV, RAYONS X, FISSION NUCLÉAIRE, RADIONUCLÉOTIDES)
distingue radiations ionisantes et rayons UV. comment causent-ils du cancer.

Answer 2

Radiations ionisantes : causent des bris chromosomiques, des translocations et des mutations spontanées.

Les rayons UV induisent des dommages à l’ADN en formant des dimères pyrimidines. Normalement, ces dommages
sont réparés par l’excision de nucléotides, mais lors d’une exposition trop abondante, le système de réparation
devient surchargé, ce qui mène au cancer.

Question 3

LES CARCINOGÈNES MICROBIENS OU VIRAUX
Virus à ADN (3) + carcinogénèse de chacun

Answer 3

Virus du papillome humain (HPV)
§ Certains types causent des verrues génitales (papillomes squameux), d’autres sont associés à plusieurs cancers.
§ Carcinogenèse : Produit des gènes E6 et E7 mutés, qui interagissent avec RB et p53. Il y a donc une perte de gènes suppresseurs de tumeurs, une activation des cyclines, une inhibition de l’apoptose et de la sénescence cellulaire.
NOTE : Le gène RAS doit aussi être muté pour qu’il y ait carcinogenèse.

Virus d’Epstein-Barr (EBV)
§ EBV produit du LMP1 (un antigène viral), ce qui induit une prolifération polyclonale des LB. Nécessite par contre une infection concomitante (ex :malaria) qui affaiblit le système immunitaire

Virus de l’hépatite B (HBV) et C (HCV)
§ Amène une inflammation chronique médié immunologiquement. Il y a une perte d’hépatocytes, puis une régénération causant des dommages génétiques. L’activation de NF-kB amène un blocage de l’apoptose. La protéine Hbx peut activer des facteurs de transcription. L’inflammation et les ROS produits par les cellules immunitaires causent des dommages à l’ADN et
stimulent la prolifération.

Question 4

Virus à ARN HTLV-1
provoque quoi, fonctionnement

Answer 4

Virus HTLV-1® atteint les LTCD4+, provoque leucémie/lymphome. HTLV-1 contient, dans la région Px de son génome, le gène TAX : Inactive les gènes suppresseurs de tumeurs. Active plusieurs cytokines et leurs récepteurs, ce qui met en place un système autocrine qui amène
la prolifération cellulaire.

Question 5

Bactéries : Helicobacter pilori
provoque quoi, fonctionnement

Answer 5

Cancers gastriques : Implique une augmentation de la prolifération des cellules épithéliales suite à une inflammation chronique et à la production de ROS qui ont endommagé l’ADN. CagA, un gène dans la bactérie, stimule les facteurs de croissance.

Lymphomes gastriques : Implique l’activation de cellules T qui produisent une prolifération polyclonale des LB. Il
y a émergence d’un LB monoclonale dont les gènes régulateurs de la croissance sont mutés, causant une
tumeur.

Question 6

5 raisons de problèmes causés par tumeurs

Answer 6

Les tumeurs bénignes et malignes peuvent causer des problèmes en raison :
1. De l’emplacement et de l’impact sur les structures adjacentes
2. De leur activité fonctionnelle comme la synthèse d’hormones ou le développement de syndromes
paranéoplasiques
3. Des saignements et infections lorsque la tumeur ulcère à travers les structures adjacentes
4. Des symptômes qui résultent de la rupture ou d’un infarctus
5. De la cachexie ou le gaspillage.

Question 7

EFFETS DE LA TUMEUR SUR L’HÔTE
effet de la localisation, production hormonale et ulcération

Answer 7

La location de la tumeur est cruciale. Toute petite tumeur peut avoir des effets dévastateurs sur certains organes :
o Hypophyse : Insuffisance hypophysaire par compression et destruction des cellules normales
o Artère rénale : Obstruction de l’apport sanguin, causant de l’ischémie rénale et hypertension
o Canaux biliaires : Obstruction

Une production hormonale arrive dans les cas de tumeurs bénignes ou malignes des glandes endocrines. C’est plus
probable dans les tumeurs bénignes, car les cellules néoplasiques sont bien différenciées et fonctionnelles:
o Cellules β des îlots de Langerhans pancréatique ->hyperinsulinémie pouvant être fatal
o Cortex des glandes surrénales : Hyperaldostéronisme -> Rétention sodée, hypertension, hypokaliémie

Une ulcération d’une tumeur peut causer un saignement et une infection (ex : tractus gastro-intestinal)

Question 8

CACHEXIE
définition, cause

Answer 8

La cachexie est la perte progressive de gras corporel et de masse maigre, accompagnée par une faiblesse profonde, de
l’anorexie et de l’anémie.
- Il y a une corrélation entre la taille et l’étendue de la propagation du cancer avec la sévérité de la cachexie.
- Ce n’est pas causé par les demandes nutritives de la tumeur ni pas une réduction de la prise de nourriture, mais
par l’action de facteurs solubles comme les cytokines produites par la tumeur et l’hôte.
o Les patients ont un métabolisme basal augmenté et une forte dépense de calories, malgré la réduction de la prise de nourriture.
- Hypothèse : Les changements métaboliques seraient médiés par TNF (produit par les macrophages de l’hôte ou
la tumeur elle-même). TNF supprime l’appétit et inhibe la lipoprotéine lipase (qui libère les TAG des lipoprotéines)

Un facteur induisant la protéolyse, qui dégrade les muscles squelettiques par la voie ubiquitine-protéasome, a
été retrouvé dans le sérum des patients cancéreux.
D’autres molécules lipolytiques ont aussi été retrouvées.
- Il n’y a pas de traitement satisfaisant contre la cachexie, autre que la suppression de la tumeur.

Question 9

SYNDROMES PARANÉOPLASIQUES

Answer 9

Symptômes présents chez 10 à 15% des patients cancéreux et qui ne peuvent être expliqués par l’invasion locale ou
distante de la tumeur ni par l’élaboration d’hormones qui ne sont pas propres au tissu d’origine de la tumeur.

Sa reconnaissance clinique est importante pour plusieurs raisons :
- Peuvent être les premières manifestations d’un néoplasme
- Peuvent causer de sérieux troubles et même être létales
- Peuvent mimer un stade métastatique et entraîner une confusion pour les traitements.

Les syndromes paranéoplasiques sont divers et sont associés avec plusieurs tumeurs différentes, majoritairement avec les cancers du poumon, du sein et hématologiques.

Question 10

hypercalcémie, Cushing et Endocardite thrombotique non bactérienne par hypercoagulation

explique c’est quoi et le mécanisme

Answer 10

Hypercalcémie
o Mécanismes : Synthèse d’une protéine liée à la parathormone (parathyroid hormone-related protein), TRHrP par les cellules tumorales. Synthèse de facteurs dérivés des tumeurs, comme TGF-α, qui active les ostéoclastes et la vitamine D. Peut aussi venir de métastases osseuses ayant une action ostéolytique sur les os, mais dans ce cas, ce n’est pas un syndrome paranéoplasique.

Syndrome de Cushing
o Production ectopique d’hormone adrénocorticotrope (ACTH) ou d’un polypeptide ACTH-like par les cellules cancéreuses.

Endocardite thrombotique non bactérienne par hypercoagulation
o Mène aussi à thrombose veineuse, hippocratisme digital et ostéo-arthropathie hypertrophique.

Question 11

GRADE
c’est quoi

Answer 11

o Estime l’agressivité ou le niveau de malignité d’une tumeur basé sur la différenciation cytologique des cellules
tumorales et sur le nombre de mitoses.
o Grade I, II, III et IV par ordre d’anaplasie croissante
§ Les critères des grades varient pour chaque cancer
o Les difficultés à établir des critères clairs ont mené dans certains cas à des descriptions caractéristiques

Question 12

STADE
Def
TNM vs AJC

Answer 12

o Estimation de la taille de la tumeur primaire, la colonisation des noeuds lymphatiques (N) et la présence ou
l’absence de métastases (M). Basée sur des examens cliniques et radiographiques, parfois sur des explorations
chirurgicales.

o Système TNM :
§ Taille de la lésion primaire : T1 à T4
§ Invasion des noeuds lymphatiques : N0 à N3
§ Métastases : M0 et M1

o Système AJC (plus de valeur clinique) :
§ Incorpore les 3 critères du système TNM dans des stades de 0 à IV.
§ C’est un wrap up du système TNM transformé en un seul chiffre

Question 13

POLYPE
def, 2 types

Answer 13

Masse qui projette au-dessus de la muqueuse pour former une structure visible macroscopiquement. Les polypes peuvent avoir un pédoncule, ou en être dépourvus.

® Polype sessile : Polype sans pédoncule. Ils élargissent.
La prolifération des cellules adjacentes au polype et l’effet de traction sur la protrusion luminale peuvent combiner pour créer un pédoncule.

® Polype pédonculé : Polype avec pédoncule.
Les polypes intestinaux peuvent être qualifiés en néoplasiques ou non néoplasiques.
- Les polypes intestinaux non néoplasiques peuvent être divisés en polypes inflammatoires, hamartomateux ou
hyperplasiques.
- Les polypes intestinaux néoplasiques sont majoritairement des adénomes, qui ont le potentiel de devenir
cancéreux.

Question 14

ADÉNOMES
def

Answer 14

Toute lésion de masse néoplasique dans le tractus gastrointestinal peut produire une protrusion muqueuse, nommée polype. Les plus communs sont les adénomes coloniques, qui sont des polypes bénins qui peuvent, ou pas, évoluer en adénocarcinomes.

Les adénomes colorectaux sont caractérisés par la présence de dysplasie épithéliale. Ces croissances vont de petits
polypes, souvent pédonculés, à de gros polypes sessiles.

Question 15

MORPHOLOGIE des adénomes

Answer 15

Les adénomes typiques vont de 0.3 à 10 cm de diamètre et peuvent être pédonculés ou sessiles. Leur surface ont une
texture ressemblant à une framboise, dû à la croissance épithéliale anormale. Histologiquement, ils ont un noyau
hyperchromatique, allongé et stratifié.

® Les adénomes pédonculés ont un pédoncule fibromusculaire mince, contenant des vaisseaux sanguins dérivés de la sous-muqueuse. Le pédoncule est normalement couvert par un épithélium non néoplasique.

Question 16

classification des adénomes (3)

Answer 16

Les adénomes peuvent être classifiés en :
Ø Adénome tubulaire : Tendent à être de petits polypes pédonculés, composés de petites glandes rondes et
tubulaires.
Ø Adénome villeux : Souvent plus larges et sessiles, ils sont recouverts de minces villosités. Les foyers d’invasions
y sont plus fréquents, mais les villosités ne suffisent pas à augmenter le risque de cancer.
Ø Adénome tubulovilleux : Mixte d’éléments tubulaires et villeux.

NOTE : Les adénomes dentelés sessiles ressemblent aux polypes hyperplasiques (non néoplasiques), et les
caractéristiques cytologiques typiques de la dysplasie manquent. Ce qui les distingue des polypes hyperplasiques est la présence d’une architecture dentelée sur toute la longueur de la glande, y compris la base de la crypte, associée à la dilatation de la crypte et à la croissance latérale.

Même si la majorité des adénomes colorectaux sont des lésions bénignes, une petite proportion peut contenir un cancer invasif au moment de la détection. La grandeur est la caractéristique la plus importante pour évaluer le risque de
malignité (40% des lésions plus larges que 4 cm contiennent des foyers de cancer). Aussi, la dysplasie de haut grade est
un facteur de risque pour un cancer dans un polype individuel.

Question 17

POLYPES ADÉNOMATEUX FAMILIAUX (FAP)

Answer 17

• Désordre autosomique dominant marqué par l’apparition de plusieurs adénomes colorectaux à l’adolescence (plus
  de 100 polypes).
• Causé par des mutations du gène APC (gène adénomateux de la polyposis coli).
• Morphologiquement, ils ne sont pas distinguables des adénomes sporadiques.
• La colectomie prophylactique est un traitement standard pour les patients porteurs de cette mutation. Néanmoins,
  ils restent à risque pour des manifestations extraintestinales.
• Les mutations APC spécifiques sont aussi associées avec le développement d’autres manifestations de polypes
  adénomateux familiaux.

Question 18

mutations APC spécifiques associées avec le développement d’autres manifestations de polypes
adénomateux familiaux.
Garner, turcot.
explique les

Answer 18

Les mutations APC spécifiques sont aussi associées avec le développement d’autres manifestations de polypes
adénomateux familiaux et expliquent ces variantes:

o Syndrome de Gardner : En plus des polypes intestinaux, les caractéristiques cliniques de ce syndrome peuvent
inclure des ostéomes de la mandibule, du crâne et des os longs, des kystes épidermiques, des tumeurs desmoidiennes et thyroïdiennes ainsi que des anomalies dentaires (dents surnuméraires et non rompues)

o Syndrome de Turcot : Caractérisé par des adénomes intestinaux et des tumeurs du SNC. Le 2/3 des patients atteints du syndrome de Turcot ont des mutations du gène APC et développent des médulloblastomes. Le 1/3 restant a des mutations dans l’un des gènes impliqués dans la réparation de l’ADN et développent des glioblastomes.

o Certains patients qui ont FAP sans perte du gène APC ont des mutations du gène de réparation d’excision de
base MUTYH.

Question 19

CANCER COLORECTAL HÉRÉDITAIRE SANS POLYPOSE (HNPCC), AUSSI APPELÉ SYNDROME DE LYNCH
c’est quoi, sites, âge, causés par quoi.

Answer 19

• Regroupement familial de cancer à plusieurs sites incluant le colorectum. Tendent à se produire à un plus jeune âge que pour les cancers du côlon sporadiques. Sont souvent localisés dans le colon droit.
• Causé par des mutations germinales héréditaires dans les gènes codant pour les protéines responsables de la détection, l’excision et la réparation des erreurs se produisant pendant la réplication de l’ADN. Mutation de MSH2 ou MLH1
• Les patients atteints de HNPCC héritent d’un gène de réparation de l’ADN muté et d’un allèle normal. Une
  mutation sporadique du second gène amène les défauts de réparation des mésappariements, ce qui conduit à
  l’accumulation rapide de mutations, surtout dans les microsatellites (régions contenant de courtes séquences
  d’ADN répétitives), ce qui amène l’instabilité des microsatellites.

Question 20

CARCINOGENÈSE de ADÉNOCARCINOMES

Answer 20

La combinaison d’événements moléculaires conduisant à l’adénocarcinome colique est hétérogène et comprend des
anomalies génétiques et épigénétiques. Au moins deux voies génétiques distinctes, la voie APC/β-catenine et la voie
d’instabilité des microsatellites sont décrites. En d’autres termes, les perturbations conduisent à l’augmentation de la
signalisation WNT et à l’instabilité des microsatellites (associée à des défauts dans la réparation des mésappariements de l’ADN).

Les deux voies impliquent l’accumulation progressive de plusieurs mutations. Les événements épigénétiques (gène
silencieux induit par la méthylation) augmentent la progression des deux voies.

Question 21

LA VOIE APC/Β-CATENINE carcinognèse de l’adénocarninome
étapes (5)

Answer 21

*Les mutations des gènes suppresseurs de tumeurs sont souvent causées par des délétions, ce qui amène une instabilité chromosomale, ou ils peuvent être rendus silencieux par la méthylation des îlots CpG.

1. Mutation du gène suppresseur de tumeur APC. APC est un régulateur négatif de β-catenine. Les deux copies du gène APC doivent être inactivées par mutation ou par l’épigénétique. Normalement : La protéine APC se lie et promeut la dégranulation de β-catenine. Mutation d’APC : β-catenine s’accumule et il y a translocation au noyau, où il active la transcription de gènes comme ceux codant MYC et la cycline D1, ce qui stimule la prolifération.
2. Mutation d’un proto-oncogène qui active KRAS, qui stimule aussi la croissance et prévient l’apoptose. La mutation activant KRAS est présente plus fréquemment lorsque la tumeur est grosse.
3. Mutations dans d’autres gènes suppresseurs de tumeurs, comme ceux encodant SMAD2 et SMAD4, qui sont des
   effecteurs du signalement TGF-β. Puisque le signalement par TGF- β inhibe normalement le cycle cellulaire, la perte de ces gènes peut permettre une croissance cellulaire sans frein.
4. Mutation dans le gène suppresseur de tumeur TP53 (dans 70 à 80% des cancers du côlon ainsi que dans l’adénome)
5. L’expression de télomérases augmente aussi.

Question 22

LA VOIE DE L’INSTABILITÉ DES MICROSATELLITES carcinogénèse de l’adénocarcinome

explique

Answer 22

Lorsqu’il y a une perte des gènes réparant les mésappariements, il y a une déficience dans le système de réparation des mésappariements. En conséquence, les mutations s’accumulent dans les répétitions des microsatellites, amenant ainsi une instabilité des microsatellites.

• Ces mutations sont généralement silencieuses parce que les microsatellites sont localisés dans des régions non
  codantes.
• D’autres microsatellites sont localisés dans les régions codantes ou les régions promotrices de gènes impliqués dans la régulation de la croissance cellulaire :
  o Gène encodant le récepteur TGF-β de type II. Normalement, TGF-β inhibe la prolifération des cellules
  épithéliales du colon. Les mutants peuvent contribuer à une croissance cellulaire incontrôlée.
  o Gène encodant la protéine proapoptotique BAX. La perte de BAX peut augmenter la survie des clones génétiquement anormaux.
  o Les mutations de l’oncogène BRAF et le silence de groupes de gènes distincts dû à l’hyperméthylation des îlots CpG sont communs dans les cancers qui se développent par les défauts du système de réparation des mésappariements.
  o KRAS et TP53 ne sont PAS mutés

Question 23

MORPHOLOGIE des adénocarcinomes (2)

Answer 23

Les adénocarcinomes sont distribués également dans tout le côlon :

® Les tumeurs dans le colon proximal se développent souvent sous forme de masses polypoïdes (constitué de
polypes), exophytiques (apparaissent vers l’extérieur). Ces tumeurs ne causent que rarement de l’obstruction.

® Les tumeurs dans le colon distal tendent à être des lésions annulaires qui produisent des constrictions ‘’napkin rings’’ et un rétrécissement luminal, allant jusqu’à l’obstruction.

La majorité des tumeurs sont composées de cellules cylindriques longues qui ressemblent à l’épithélium dysplasique observé dans l’adénome. La composante invasive de ces tumeurs provoque une forte réponse desmoplasique stromale, responsable de leur consistance ferme caractéristique. Certaines tumeurs peu différenciées forment peu de glandes. D’autres peuvent produire une mucine abondante qui s’accumule dans la paroi intestinale, et celles-ci portent un mauvais pronostic. Les tumeurs peuvent également être composées de cellules de ‘’signet ring cells’’.

Question 24

CARACTÉRISTIQUES CLINIQUES des cancers du colon
colon D vs G
2 facteurs pronostiques d’importance

Answer 24

Les cancers du côlon droit (et caecum) sont souvent portés à l’attention à cause de l’apparition de fatigue et de faiblesse due à une anémie ferriprive.

Les cancers du côlon gauche peuvent produire des saignements occultes, des changements dans les habitudes
intestinales ou des crampes (inconfort du quadrant inférieur gauche)

Les deux facteurs pronostiques les plus importants sont la profondeur de l’invasion et la présence ou l’absence de
métastases ganglionnaires.
- La mauvaise différenciation et le schéma histologique mucineux sont associés à un mauvais pronostic.
- Les métastases peuvent aller dans les nodules lymphatiques régionaux, dans les poumons, dans les os, mais surtout dans le foie, en raison du drainage de la veine porte.