APP5 - À partir de la 11ème page Flashcards
Quelles sont les caractéristiques des nouveaux vaisseaux soutenu par le cancer et leur utilité?
L’angiogenèse est nécessaire aux tumeurs. Celles-ci ont besoin de recevoir de l’oxygène, des nutriments et d’éliminer leurs déchets. Sans vascularisation, la tumeur ne peut pas croître au-delà de 1 à 2 mm.
Néovascularisation
Les ȼ cancéreuses peuvent stimuler la néoangiogenèse à partir de :
- Précurseurs de ȼ endothéliales
- Vaisseaux existants
Les vaisseaux sanguins tumoraux sont différents de la normale → tortueux, de forme irrégulière et exsudatif (VEGF ↑)
La néovascularisation amène des nutriments et oxygène, mais aussi des facteurs de croissance comme insuline- like growth factor (IGFs), PDGF et granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (qui stimulent la croissance de nouvelles ȼ tumorales).
La néovascularisation est aussi nécessaire pour les métastases (permet l’accès à la vascularisation)
Quels sont les facteurs inhibiteurs de l’angiogénèse?
TSP-1, produit par p53, ou les fibroblastes du stroma en réponse à des signaux des ȼ tumorales.
Angiostatine, endostatine et vasculostatine (produit respectivement par le clivage du plasminogène, du collagène
et de la transthyrétine)
VIH reconnait HIF-1α et le détruit.
Quels sont les facteurs angiogéniques?
Les facteurs angiogéniques sont produits par les ¢ tumorales ou les ¢ inflammatoires ou d’autres ȼ du stroma
VEGF
- Crée un gradient angiogénique qui stimule la prolifération de cellules endothéliales et guide la progression de la croissance des vaisseaux
- VEGF augmente l’expression de ligands activant la voie de signalisation de Notch (régule embranchement et densité des nouveaux vaisseaux)
Protéases, impliquées dans production de basic FGF (bFGF)
HIF1α (facteur de transcription sensible à l’oxygène) est stimulé par l’hypoxie et active des cytokines
proangiogéniques comme VEGF et bFGF
Comment se développe l’angiogénèse?
- Au début de leur développement, plupart des tumeurs ne font pas d’angiogenèse (restent petits ou in situ pour des années) jusqu’à ce que le switch angiogénique s’active (par ↑ facteurs angiogéniques et ↓ inhibiteurs)
a. La switch angiogénique est contrôlé par des stimuli physiologiques, comme l’HYPOXIE.
b. La perte d’oxygène stimule l’activation de l’hypoxia inducible growth factor 1α (HIF-1α).
- L’activation de HIF-1α se fait lorsque le manque d’oxygène empêche sa reconnaissance par VHL, qui l’aurait détruit.
- HIF-1α se déplace jusqu’au noyau et active la transcription de ses gènes cibles, comme VEGF.
- Production d’une variété de cytokines proangiogénique, comme VEGF et bFGF.
c. VEGF augmente l’expression de ligands qui active la voie de signalisation de Notch, ce qui régule la ramification et la densité des nouveaux vaisseaux.
Quelle est la première phase de la cascade métastatique?
Invasion de la matrice extracellulaire
L’organisation structurale et fonctionnelle d’un tissu normal est grandement déterminée par la MEC. La MEC est constituée de membranes basales et de tissus de connexion interstitiels. La tumeur interagit avec la MEC a plusieurs étapes du processus de métastase. L’invasion de la MEC débute la cascade métastatique
Quelle est la première étape de l’invasion de la matrice extracellulaire?
Loosening up : changement des interactions cellulaires
Le détachement des cellules est le résultat d’altérations des molécules d’adhésion intercellulaire : les cadhérines
La fonction normale des E-cadhérines dépend de la liaison de leur partie cytoplasmique avec des β-caténines. Les E-cadherines peuvent transmettre des signaux inhibiteurs de croissance en séquestrant les β-caténines.
La fonction d’E-cadherine est perdue dans presque tous les cancers épithéliaux, soit par une mutation qui inactive les gènes d’E-cadherine, soit par une activation des gènes de β-caténines, soit par une expression inappropriée des facteurs de transcription SNAIL et TWIST, qui suppriment l’expression d’E-cadherine.
Quelle est la deuxième étape de l’invasion de la matrice extracellulaire?
Dégradation locale de la membrane basale et du tissu connectif interstitiel
Les cellules tumorales sécrètent des enzymes protéolytiques ou induisent l’élaboration de protéases par les cellules du stroma (fibroblastes et cellules inflammatoires)
Protéases impliquées dans l’invasion des cellules tumorales:
- Cathépsine D
- Urokinase activatrice du plasminogène
- Métalloprotéinases matricielles (MMPs) : remodelage des
composants insolubles de la MEC et libération de facteurs
de croissance séquestrés par MEC → les produits de la
dégradation du collagène et des protéoglycanes ont des effets chemotactique, angiogénique et promouvant la croissance
Par exemple, MMP-9 est une gelatinase qui clive le collagène IV des membranes basales de l’épithélium et des parois vasculaires. Il stimule aussi la relâche de VEGF (qui étaient séquestrés par la MEC).
Un second mode d’invasion existe : Migration amiboïde par déformation à travers les espaces de la matrice (sans dégradation). Plus rapide, ȼ tumorales utiliseraient les fibres de collagène comme des trains pour leur voyage
Quelle est la troisième étapes de l’invasion de la MEC?
Changement dans l’attachement des cellules tumorales aux protéines de l’ECM.
Les cellules épithéliales normales ont des récepteurs (intégrines), pour les laminines et le collagène de la membrane basale. Ces récepteurs aident à maintenir les cellules dans un état différencié, de repos.
La perte d’adhésion dans les cellules normales mène à l’apoptose. Les ȼ tumorales sont résistantes à cette forme de mort cellulaire. De plus, la matrice est elle-même modifiée de sorte à promouvoir l’invasion et la métastase
o Par exemple, un clivage des protéines de la membrane
basale, du collagène IV et de la laminine par les MMP-2 et
MMP09 génère des nouveaux sites qui peuvent se lier aux récepteurs sur les cellules tumorales et stimuler la migration.
Quelle est la quatrième étape de l’invasion de la MEC?
Les cellules s’attachent à la matrice par leur extrémité en tête, se détachent de la matrice à l’extrémité postérieure et contractent leur cytosquelette d’actine pour se propulser vers l’avant
o Chimiotactisme par des facteurs de croissance et des produits du clivage de la matrice (laminine et collagène)
o Facteurs de motilité autocrine (cytokines dérivées des
cellules tumorales) potentialisent et dirigent le mouvement
o Production d’effecteurs paracrines de la motilité cellulaire (ex : hepatocyte growth factor/scatter factor (HGF/SCF)) par les cellules du stroma supporte la motilité en se liant à
des récepteurs à la surface des cellules tumorales
Le stroma et la MEC ne sont pas des barrières efficaces contre les cellules tumorales, mais plutôt des environnements variés dans lesquels des signaux entre les cellules tumorales et les cellules stromales peuvent promouvoir ou prévenir la tumorigenèse et/ou la progression tumorale
Cellules stromales interagissant avec tumeur :
- Cellules de l’immunité innée et adaptative
- Fibroblastes
Quelle est la deuxième phase de la cascade métastatique?
Dissémination vasculaire, homing des cellules tumorales et colonisation
Une fois dans la circulation, les ¢ sont particulièrement vulnérables aux défenses immunitaires innées et acquises Les ȼ tendent à s’agglomérer : adhésion entre les ¢ tumorales et avec les ¢ sanguines (plaquettes)
- Peut améliorer survie et implantation de la cellule
- ȼ tumorales peuvent aussi se lier et activer des facteurs de coagulation → formation d’une embolie
- Arrêt et extravasation de l’embolie dans sites distants implique l’adhésion à l’endothélium et la sortie de la
membrane basale.
- Une fois que les cellules tumorales ont atteint leur cible de métastase, ils doivent être capables de coloniser le site
(par des facteurs qui régulent la colonisation).
* Les cellules tumorales sont dépendantes d’un stroma réceptif pour la croissance.
Le site des métastases dépend de la localisation de la tumeur primaire
- La plupart se formant dans premiers lits capillaires disponibles (mais pas toujours) - Explication des exceptions :
o Les ȼ tumorales pourraient avoir des molécules d’adhésions dont les ligands sont exprimés sur l’endothélium de l’organe cible
o Récepteurs à chimiokines exprimés principalement dans certains tissus Exemple : retrouvé dans le cancer du sein
- Les ȼ tumorales expriment récepteurs à chimiokines CXCR4 et CCR7
- Ces chimiokines sont fortement exprimées dans les tissus où le cancer du sein métastase
- Certains tissus ne permettent pas la croissance des tumeurs (muscles)
Quelles sont les hypothèses de la génétique moléculaire du développement métastatique?
Modèle de l’évolution clonale
Suggère qu’alors que les mutations s’accumulent dans les cellules cancéreuses génétiquement instables et que la tumeur devient hétérogène, un sous-ensemble de sous-clones de cellules tumorales développe la bonne combinaison de produits de gènes pour compléter les étapes impliquées dans la métastase
Les métastases ne sont pas dépendantes de génération stochastique de sous-clones métastatiques
La métastase serait le résultat de multiples anormalités se déroulant dans plusieurs, peut-être la plupart des cellules d’une tumeur primaire et peut-être tôt dans le développement de la tumeur.
- Ces anormalités donneraient à la plupart des cellules de la tumeur une prédisposition générale pour la métastase → signature de la métastase
- Signature peut impliquer propriétés intrinsèques des cellules cancéreuses, mais aussi les caractéristiques de leur microenvironnement (composantes du stroma, présence de cellules immunitaires infiltrées, angiogenèse)
Discuter des gènes au niveau du développement métastatique.
Les gènes activateurs ou suppresseurs de métastases seraient rares. Ce sont des gènes dont la perte/l’expression entraîne le développement de métastases sans effet sur la tumeur primaire.
Oncogènes métastatiques :
SNAIL, TWIST : code pour des facteurs de transcription dont la première fonction est de promouvoir un processus appelé transition épithélium à mésenchyme (EMT)
- Les cellules des carcinomes régulent à la baisse certains marqueurs épithéliaux (E-cadherine) et à la hausse certains marqueurs mésenchymaux pour favoriser le développement d’un phénotype promigratoire essentiel pour les métastases.
o Perte de l’expression de E-cadhérine = événement clé dans EMT. EMT documenté surtout pour cancer du sein.
Qu’est-ce que l’effet Walburg?
Même en présence d’O2, les ȼ cancéreuses changent leur métabolisme énergétique de façon à ne plus faire de phosphorylation oxydative par les mitochondries, pour faire de la glycolyse aérobique, ce qui est appelé l’EFFET WALBURG.
Quel est l’avantage de l’effet Walburg?
o Permet la survie en hypoxie dans le microenvironnement de la tumeur (l’angiogenèse ne fait pas de beaux vaisseaux)
o La glycolyse normale produit du pyruvate qui sera ensuite envoyée dans la chaîne OXPHOS. Dans les cellules à réplication rapide, le pyruvate est plutôt envoyé dans les voies anaboliques pour former des lipides et des acides nucléiques nécessaires à la formation de membranes et d’ADN qu’on a besoin en grande quantité pour former de nouvelles cellules par division cellulaire.
- TP53, PTEN et Akt (un intermédiaire de signalisation de Ras) stimulent la consommation de glucose en affectant les protéines transporteurs de glycose et en favorisant la glycolyse aérobique.
Quels sont les mécanismes d’évitement du système immunitaire par les tumeurs?
Élimination des cellules tumorales fortement antigéniques (immunogéniques).
Perte ou réduction de l’expression des molécules du CMH (MAIS, elles ne sont pas protégées des NK)
Immunosuppression : Suppression de la réponse immunitaire par des produits des cellules tumorales.
- Les agents oncogéniques (chimiques, radiation ionizantes)
- Les produits des tumeurs : TGF-β
- La reconnaissance des cellules tumorales peut amener à l’engagement des récepteurs inhibiteurs des LT (CTLA-4) ou à l’activation des LTreg qui supprime la réponse immune.
- Certaines cellules tumorales expriment FasL qui se lie à Fas des cellules immunitaires et induisent leur apoptose
Masquer les antigènes : production d’une couche plus épaisse de molécules de glycocalyx à la surface de la ȼ.
Régulation négative des molécules de costimulation.
Expliquer la nomenclature des tumeures bénigme.
Nomenclature :
En général, on attache le suffixe -ome au type cellulaire dans lequel la tumeur se pose.
Ex : Fibrome, Chondrome
La nomenclature des tumeurs bénignes épithéliales est plus complexe. Ils peuvent être classifiés sur la base de leur modèle microscopique, ou macroscopique ou sur la base des cellules auxquelles ils sont originaire.
- Adénome : Produits des patterns glandulaires, ils sont dérivés des glandes.
- Papillome : Croit dans n’importe quelle surface, produits des doigts/verrues.
- Polype : Masse qui projette au-dessus de la muqueuse pour former une structure visible macroscopiquement.
- Cystadénome : Forme de larges masses kystiques typiquement dans les ovaires.
Expliquer la nomenclature des tumeurs malignes.
® Sarcome : Croit dans le tissu mésenchymateux solide
Ils sont désignés par le type de cellules qui les composent (ex:fibrosarcome)
® Leucémie/Lymphome : Croit dans les cellules mésenchymateuses du sang
® Carcinome : Dans les cellules épithéliales. Nommés de la même façon peu importe le tissu d’origine (mésoderme, ectoderme, endoderme)
Quelles sont les exceptions à la nomenclature des tumeurs?
o Lymphome, mésothéliome, mélanome et seminome sont des tumeurs malignes.
§ Mélanome : Mélanocytes
§ Séminome : Testicules
§ Hépatome : Foie
o Hamartome : Masses désorganisées composées de ȼ indigènes de plusieurs sites
o Choristome : Anomalie congénitale consistant en reste hétérotopiques de cellules.
Qu’est-ce que le profil d’expression des tumeurs, comment es-il obtenu?
Le processus commence par l’extraction d’ARNm à partir de deux sources. Il y a ensuite synthèse d’ADN complémentaires de ces ARNm et ils sont étiquetés de nucléotides fluorescents. Ces ADNc sont hybridés à des sondes d’ADN de séquences spécifiques. Les signaux fluorescents sont ensuite détectés. L’intensité de la fluorescence est proportionnelle au niveau d’expression de l’ARNm original utilisé pour synthétiser l’ADNc hybridé.
