APP5 (10 premières pages)

Question 1

1. EXPLIQUER LES ÉTAPES DE LA TRANSFORMATION NÉOPLASIQUE (CARCINOGENÈSE)
   PRINCIPES FONDAMENTAUX
   définition et base de carcinogénèse, hypothèse expansion monoclonale, progession tumorale et sélection immunologique des cellules

Answer 1

1) Dommages génétiques non-létaux = base de la carcinogenèse, causés par agents environnementaux ou héréditaires.
2) Hypothèse de l’expansion monoclonale : tumeur se forme par expansion clonale d’une seule cellule précurseur ayant subi des mutations génétiques
3) Carcinogenèse = processus à multiples étapes aux niveaux phénotypique et génétique résultant d’une accumulation de mutations.
4) Progression tumorale : au fil du temps, plusieurs tumeurs deviennent plus agressives et acquièrent un plus grand potentiel de malignité. Progression surtout causée par multiples mutations qui s’accumulent dans les différentes cellules filles Même si les tumeurs malignes sont à la base monoclonale, le temps qu’elles deviennent cliniquement détectables, leurs cellules sont extrêmement hétérogènes
5) Durant la progression, les cellules tumorales sont sélectionnées par l’immunologie : les cellules mutées qui sont très antigéniques sont détruites par les défenses de l’hôte.

Question 2

GÈNES IMPLIQUÉS DANS LA CARCINOGENÈSE
4 classes de gènes régulateurs sont ciblées par les dommages génétiques :
1) Proto-oncogènes et 2) Gènes suppresseurs de tumeur
detail cmt ils donnent un cancer

Answer 2

1) Proto-oncogènes : Promoteurs de la croissance cellulaire.
- Surexpression des proto-oncogènes ou mutation -> transforment en oncogènes -> phénotype transformé lorsqu’exprimé sur la cellule mutée.
- Oncogènes encodent des facteurs de transcription, des protéines régulatrices de la croissance, ou des
protéines impliqués dans la survie de la cellule et les interactions avec d’autres cellules et la MEC.
- Les allèles mutés sont dominants.

2) Gènes suppresseurs de tumeur : Inhibiteurs de la croissance cellulaire.
- Lorsque mutées ou perdues, les cellules peuvent croitre sans aucun contrôle.
- Les allèles mutés sont récessifs, donc besoin d’une mutation des deux allèles pour transformation. Exception lorsque l’atteinte d’un allèle réduit suffisamment le niveau ou l’activité de la protéine produite pour qu’il y ait activation de l’arrêt de la prolifération et de la survie de la cellule
- 2 groupes de gènes suppresseurs de tumeur:
2.1) Gènes GOUVERNEURS : Mutation -> retire un frein important de différenciation cellulaire. (Ex : RB)
2.2) Gènes GARDIENS : Responsables de détecter les dommages nucléiques. Initient réponse de contrôle des dommages-> cessation de prolifération/ apoptose. (Ex : TP53) D’autres gardiens reconnaissent et réparent les dommages à l’ADN. Ces derniers sont mutés dans l’apparition de cancer. La perte des gènes gardiens permet et accélère les mutations des proto-oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeur.

Question 3

nomme les 3 derniers gènes régulateurs ciblés par dommages génétiques

PAS eux:
1) Proto-oncogènes, 2) Gènes suppresseurs de tumeur

Answer 3

3) Gènes régulant l’apoptose : peuvent agir comme proto-oncogènes ou comme gènes suppresseurs de tumeur
4) Gènes régulant les interactions entre les cellules tumorales et les cellules hôtes. Permet de reconnaître (ou non) les cellules tumorales par le système immunitaire.
5) MicroRNAs (miRNAs) : nouvelle classe de molécules qui peuvent agir comme oncogène ou comme gène suppresseur de tumeur

Question 4

MUTATIONS PONCTUELLES
effet sur proto-onco et gènes suppresseurs

Answer 4

Peuvent activer ou inactiver les produits protéiques résultants.

-Chez les proto-oncogènes (RAS, EGFR), il y a une hyperactivité des protéines résultantes
-Chez les gènes suppresseurs de tumeurs (RB, TP53), la protéine encodée sera réduite ou ne fonctionnera pas.

Question 5

CHANGEMENTS CARYOTYPIQUE
1. Translocations balancées
entraine quoi (2)

Answer 5

Lésions génétiques peuvent être détectées dans le caryotype. Plusieurs anormalités structurelles non aléatoires dans les cancers :

1. Translocations balancées
   - Entraîne surexpression de proto-oncogène, car le gène n’est plus sous l’influence de son régulateur normal, mais d’un promoteur très actif. Ex : t(14-18) dans BCL2 forme un lymphome. T(8-14) dans MYC forme un lymphome de Burkitt.

• Entraîne la fusion de gènes qui encodent des protéines chimériques/de fusion (#anormales). Ex : Le chromosome 22 (Philadelphie) et 9 dans la leucémie chronique myélogène, qui mène à l’apparition d’un gène hybride BCR-ABL.

Question 6

CHANGEMENTS CARYOTYPIQUE
2. Délétions
def, mécanisme, contexte fréquent

Answer 6

2. Délétions
   - Délétion de régions spécifiques de chromosomes -> perte de gènes suppresseurs de tumeurs. Les suppresseurs de tumeurs requièrent une inactivation de leurs deux allèles pour qu’ils puissent contribuer à la carcinogenèse.

-Mécanisme commun : Mutation ponctuelle sur un allèle qui l’inactive, suivie d’une délétion de l’autre allèle non muté.

• Arrive surtout dans les tumeurs solides non hématopoïétiques (les tumeurs hématopoïétiques
  montrent des petites délétions moléculaires qui ne changent pas le caryotype)

Question 7

CHANGEMENTS CARYOTYPIQUE
3) Amplification de gènes
def, 2 modèles

Answer 7

3. Amplification de gènes
   - Les proto-oncogènes peuvent être convertis en oncogènes par amplification, qui est suivie d’une surexpression.

• Deux modèles exclusifs :
  1) Double minute : Structures extrachromosomales petites et multiples de gènes amplifiés

2) HSR (Homogeneously stain region) : Grosse région amplifiée sur un gène. ex. MYC amplifié dans neuroblastome ou HER2/NEU (ERBB2) amplifié dans cancer du sein.

Question 8

CHANGEMENTS CARYOTYPIQUE
4. Aneuploïdie
def, résulte de quoi

Answer 8

4. Aneuploïdie
   - Défini comme un nombre de chromosomes qui n’est pas un multiple de 23.
   - Caractéristique des carcinomes.
   - Résultats d’erreurs ou d’absence de checkpoint mitotique.

Question 9

MICRO-ARNS (ARNMI)
def, 2 possibilités d’actions pro-oncotiques

Answer 9

ARN simple brin non codant (environ 22 nucléotides de long) régulateur négatif de gènes -> inhibent expression post-transcriptionnelle d’un gène en inhibant sa traduction ou en clivant l’ARNmessager.

• Réduction dans la quantité/fonction = ↑expression d’un oncogène
• Hyperactivité = ↓expression d’un gène suppresseur de tumeur

Question 10

MODIFICATIONS ÉPIGÉNÉTIQUES
def épigénétique, différence cel. normales vs cancer

Answer 10

L’épigénétique = changements héréditaires réversibles dans l’expression génique qui arrivent sans mutation
- Implique la modification postranscriptionnelle des histones et la méthylation de l’ADN.

Dans les cellules normales et différentiées, la majeure partie du génome modifié n’est pas exprimée en raison de la modification des histones et de la méthylation de l’ADN.

Dans les cellules cancéreuses: hypométhylation globale -> plus grande expression de gènes, et une hyperméthylation de certaines régions (comme les promoteurs de gènes suppresseurs de tumeurs) ->diminution de leur expression.

Question 11

ALTÉRATIONS ESSENTIELLES À LA TRANSFORMATION MALIGNE
Il y a 6 changements fondamentaux dans la physiologie de la cellule qui caractérise une tumeur maligne et les 5 émergents.

Answer 11

1. Autosuffisance face aux signaux de croissance : capacité de proliférer sans stimuli externes suite à l’activation d’un oncogène.
2. Insensibilité aux signaux inhibiteurs de croissance : ne répondent pas aux TGF-β et CDKIs
3. Évitement de l’apoptose : inactivation de p53/ activation de gènes anti-apoptotique.
4. Potentiel de réplication illimité : évitent la sénescence et la catastrophe mitotique.
5. Angiogenèse de soutien : induisent angiogenèse.
6. Habilité à l’invasion et à métastaser : dépendent de processus intrinsèques à la cellule et sont initiées par des signaux provenant du tissu environnant.
7. Reprogrammation des métabolismes énergétiques (émergent)
8. Évitement du système immunitaire (émergent)
9. Systèmes de réparation de l’ADN défectueux : mènent à instabilité génomique et mutations dans proto-oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeur.
10. Instabilité génomique (catalyseur)
11. Inflammation propice aux tumeurs (catalyseur)

Question 12

Prolifération cellulaire Normale régulée par : (5)

Answer 12

Prolifération cellulaire Normale régulée par :
1. Liaison d’un facteur de croissance à son récepteur sur la membrane de la ȼ

2. Activation transitoire et limitée des récepteurs, qui active des protéines qui transduisent le signal.
3. Transmission du signal transduit dans le cytosol jusqu’au nucléus par des seconds messagers ou une cascade de
   transduction.
4. Induction et activation de facteurs nucléaires régulateurs qui initient et régulent la transcription de l’ADN.
5. Entrée de la cellule dans le cycle cellulaire, puis division cellulaire.

Question 13

FACTEURS DE CROISSANCE (GF)
cel. normale vs cancer.

Answer 13

FACTEURS DE CROISSANCE (GF)
Dans une ȼ normale : GF solubles sont produits par une cellule et agissent sur cellules avoisinantes pour stimuler leur prolifération (action paracrine). Elles ne peuvent pas produire de GF autocrine.

Les cellules cancéreuses acquièrent l’habileté à synthétiser GF autocrines-> boucle autocrine. Ex. : Plusieurs sarcomes produisent transforming growth-factor α (TGF-α) ainsi que son récepteur. D’autres produisent le platelet-derived growth factor (PDGF) ainsi que son récepteur.

Les cellules cancéreuses peuvent aussi interagir avec le stroma normal : ils envoient des signaux pour activer les cellules normales du stroma, qui sont stimulés à produire GF qui vont agir sur les cellules cancéreuses.

Effets sur la création de néoplasme :
- L’augmentation de la production de GF n’est pas suffisante pour la transformation néoplasique, elle augmente le risque de mutations spontanées ou induites dans la population de cellules proliférantes.

Question 14

RÉCEPTEURS DES FACTEURS DE CROISSANCE (GFR)
version mutante et 2 exemples

Answer 14

RÉCEPTEURS DES FACTEURS DE CROISSANCE (GFR)

Les versions mutantes des GFR peuvent délivrer continuellement des signaux mitogènes aux cellules, même en l’absence du GF. Les versions surexprimées des récepteurs vont pousser les cellules cancéreuses à répondre à des niveaux faibles de GF qui n’entraîneraient pas normalement la prolifération.

Exemples de surexpression des GFR:
- ERBB1, le récepteur d’EGF (Epidermal growth factor), est surexprimé lors de certaines néoplasies.
- HER2/NEU (ERBB2) est un récepteur codé par le gène HER2/NEU. Le gène HER2/NEU est amplifié dans 25 à 30% des cancers du sein, des adénocarcinomes des poumons, ovaires et glandes salivaires. Le gène étant amplifié, il y a une surexpression du récepteur, résultant à une très grande sensibilité aux facteurs de croissance. Il est possible de bloquer le domaine extracellulaire de ce récepteur avec dans anticorps anti- HER2/NEU.

Question 15

PROTÉINES DES SIGNAUX DE TRANSDUCTION
mod. permet quoi, 2 manières de send signaux, 2 prot. importantes.

Answer 15

PROTÉINES DES SIGNAUX DE TRANSDUCTION
Mutations dans les gènes qui encodent plusieurs composantes des voies de signalisation = façon d’acquérir l’autosuffisance de la croissance cellulaire. Ces composantes reçoivent des signaux des GFR et l’envoient aux cibles nucléaires de deux façons : par des seconds messagers ou par une cascade de phosphorylation et l’activation de signaux de transduction.

Deux importants membres de cette catégorie sont RAS et ABL.

Question 16

Mécanisme normal de RAS (4 étapes)

Answer 16

RAS fait partie de la famille des protéines G couplées à des GFR.

Mécanisme normal de RAS
1) La RAS est inactive lorsqu’elle est liée au GDP
2) Activation par échange de GDP et GTP
3) La RAS activée stimule les régulateurs de la prolifération par deux voies différentes qui convergent au noyau pour amener la prolifération cellulaire. La GTPase est stimulée par des protéines GAPs (GTPase-activating proteins) qui se lient à la RAS active.
4) Inactivation de la RAS et fin du signal de transduction

Question 17

Mutation des RAS dans cellules cancéreuses, 3 possibilités

Answer 17

Mutation des RAS dans cellules cancéreuses : Une mutation permettant l’activation d’un des messagers va mimer les effets d’une activation de RAS. (3 mutations)

1) Mutation affectant le site de liaison du GTP ou la région enzymatique essentielle à l’hydrolyse du GTP : réduction de l’activité de la GTPase au niveau de la protéine RAS, conservant ainsi la RAS dans un état activé lié au GTP et plaçant la cellule dans un état de prolifération continue.
2) Mutation des GAPs : GAPs échoue à activer la GTPase.
3) Mutation des cascades de signalisation de la RAS (RAS/RAF/MAP kinase)

Question 18

ABL
exemple.

Answer 18

Les mutations peuvent toucher des tyrosines kinases dont la fonction contribue aux voies des signaux de transduction qui régulent la croissance cellulaire.

Dans la leucémie myéloïde chronique et la leucémie lymphoblastique aiguë, le gène ABL est transloqué du chromosome 9 au 22 où il se lie au gène BCR. Il y a formation d’une tyrosine kinase BCR-ABL constitutivement active.

Question 19

FACTEURS DE TRANSCRIPTION NUCLÉAIRES
role avec cancer

Answer 19

FACTEURS DE TRANSCRIPTION NUCLÉAIRES
Toutes les voies de signaux de transduction convergent vers le noyau. L’autonomie de croissance peut être induite par mutations au niveau des gènes régulant la transcription

Question 20

ONCOGÈNE MYC
def oncogène, mutation MYC entrainte quoi (2)

Answer 20

ONCOGÈNE MYC
Proto-oncogène : facteur de transcription qui active des gènes de la prolifération, il est exprimé rapidement quand la cellule quiescente reçoit un signal de division.

Une mutation de MYC promeut la tumorogenèse en augmentant l’expression de gènes qui stimulent la progression jusqu’au cycle cellulaire et en réprimant les gènes qui ralentissent ou inhibent l’entrée dans ce cycle cellulaire.

MYC est aussi un régulateur du métabolisme, en activant les gènes qui stimulent la glycolyse , et en augmentant l’utilisation du glutamine.

Question 21

KINASES CYCLINES-DÉPENDANTES
rôle, mutations (3)

Answer 21

Le dénouement de la stimulation cellulaire par un facteur de croissance est l’entrée de la cellule dans le cycle cellulaire

KINASES CYCLINES-DÉPENDANTES
La progression ordonnée de la cellule à travers les phases du cycle est orchestrée par des kinases cyclines- dépendantes (CDKs) activées par liaison à des cyclines
Les complexes CDK-cycline phosphorylent des protéines cibles cruciales qui dirigent la cellule dans le cycle

Mutations:
- Surexpression du gène de la cycline D
- Amplification du gène de CDK4.
- Mutations affectant cyclines B et E, ainsi que d’autres CDKs, existent, mais sont moins fréquentes

Question 22

INHIBITEURS DE CDKS
role, familles (2) et mutation

Answer 22

INHIBITEURS DE CDKS
Les inhibiteurs de CDK (CDKIs) exercent un contrôle négatif sur le cycle cellulaire. Leur expression est régulée par une cascade de signalisation mitogénique afin qu’ils n’agissent pas durant certaines phases, promouvant ainsi la progression dans le cycle cellulaire.

• Famille composée de 3 protéines : p21, p27, p57 : inhibe
  largement CDKs
• Famille INK4 composée de p15, p16, p18, p19 : effets sélectifs sur cycline D/CDK4 et cycline D/CDK6

Mutations
Les CDKIs sont fréquemment mutés ou silencieux dans les tumeurs malignes

Question 23

CHECKPOINTS (2) et mutation

Answer 23

CHECKPOINTS

Checkpoint transition G1/S : vérification s’il y a dommage à l’ADN et réparation si besoin ou apoptose si dommages trop importants

Checkpoint transition G2/M : vérification de la complétion de la réplication de l’ADN et si la cellule peut entrer en mitose
de manière sécuritaire et si les chromatides soeurs peuvent être séparées

Mutations
Des défauts dans les composants des checkpoints sont une cause majeure d’instabilité génétique que l’on retrouve dans
les cellules tumorales.

Question 24

INSENBILITÉ AUX SIGNAUX INHIBITEURS DU CANCER
roles (2) des produits des gènes suppresseurs

Answer 24

INSENBILITÉ AUX SIGNAUX INHIBITEURS DU CANCER
Les produits des gènes suppresseurs de tumeurs appliquent les freins à la prolifération cellulaire

Rôles
1) Contrôles du cycle cellulaire et régulation de l’apoptose : Suppresseurs de tumeur forment un réseau de checkpoints qui préviennent la croissance incontrôlée. Plusieurs, comme p53 et RB, font partie d’un réseau qui reconnaît le stress génotoxique et répond en arrêtant la prolifération. Ainsi, l’expression d’un oncogène dans une cellule normale induit quiescence ou arrêt du cycle permanent (sénescence) plutôt que la prolifération incontrôlée, cela peut même aller jusqu’à l’apoptose.

2) Différenciation cellulaire : d’autres suppresseurs de tumeurs sont impliqués dans la différenciation cellulaire en
faisant entrer les cellules dans un pool post-mitotique différencié sans potentiel de réplication

Question 25

RB (GÈNE DU RÉTINOBLASTOME)
knudson, cas familiaux et sporadiques, quand est-ce que le cancer débute.

Answer 25

RB (GÈNE DU RÉTINOBLASTOME)
Hypothèse de Knudson : two-hit hypothesis of oncogenisis: Explique comment il peut y avoir développement d’une tumeur apparemment identique de manière héréditaire ou sporadique

• Deux mutations impliquant les deux allèles du gène RB au locus 13q14 sont requises pour produire le rétinoblastome
• Cas familiaux : les enfants naissent avec un allèle normal et un allèle défectueux, puis l’allèle normal est inactivé par mutation somatique spontanée.
• Cas sporadiques : les deux allèles RB normaux doivent subir une mutation somatique spontanée dans le même
  rétinoblaste. Ainsi la cellule qui a perdu toute fonction de RB devient cancéreuse.

Il y a développement de cancer lorsque la cellule devient homozygote pour l’allèle mutant.

Question 26

PROTÉINE RB
forme active vs inactive. + importance checkpoint G1/S

Answer 26

PROTÉINE RB
Phosphoprotéine ubiquitaire à expression ubiquitaire :
- Forme active hypophosphorylée lorsque la cellule est en quiescence
- Forme inactive hyperphosphorylée à la transition G1/S du cycle cellulaire

Importance du checkpoint G1/S
En phase G1, les cellules peuvent quitter le cycle cellulaire temporairement (quiescence) ou de manière permanente
(sénescence). Une fois passé le checkpoint G1/S la cellule doit obligatoirement compléter la mitose. Différents signaux déterminent ce que la cellule devrait faire (quitter ou non le cycle) et RB joue un rôle dans la décision.

Question 27

Mécanisme du checkpoint G1/S (4 étapes)

Answer 27

Initiation de la réplication de l’ADN nécessite l’activité des complexes cycline E-CDK2. L’expression de cycline E dépend
des facteurs de transcription de la famille E2F

1) RB est d’abord sous sa forme activée hypophosphorylé et bloque la transcription par E2F :
- Séquestre E2F, empêchant son interaction avec d’autres activateurs transcriptionnels
- Recrute des protéines remodelant la chromatine (histone déacétylase et histone méthyl-transférase) qui se lient aux promoteurs des gènes répondant à E2F, comme la cycline E, et les rend insensible aux facteurs de transcription.

2) Signal mitogénique entraîne l’expression de cycline D et l’activation des complexes D-CDK4/6 qui phosphorylent RB, inactivant la protéine et relâchant E2F pour induire des gènes cibles comme la cycline E. L’expression de cette cycline stimule la réplication de l’ADN et sa progression dans le cycle cellulaire.

3) lorsqu’atteinte de la phase S, la cellule est obligée de se diviser sans stimulation par facteurs de croissance.

4) Durant la phase M, des phosphatases retirent les groupements phosphates de RB, la réactivant.

Les facteurs de transcription E2F ne sont pas les seuls effecteurs de l’arrêt de G1 médiés par RB. RB contrôle aussi la stabilité de l’inhibiteur du cycle cellulaire p27.

Question 28

Mutations RB
entraine quoi
RB se lie à quoi
RB entraine quoi (2)
virus oncogénique fait quoi

Answer 28

Surtout rétinoblastome (mais aussi ostéosarcome, glioblastome, carcinome des petites cellules des poumons, cancers du sein et de la vessie)

• Suite à une mutation, absence ou incapacité de RB à réguler E2F, il n’y a plus de frein à la prolifération et la cellule
  complète son cycle cellulaire.
• Protéine RB se lie aussi à une variété de facteurs de transcription (myocyte, adipocyte, mélanocyte, macrophage), donc la voie de la RB combine contrôle du cycle cell et de la différenciation, expliquant pourquoi la différenciation peut être associée à la sortie du cycle cellulaire.
• Mutations dans gènes contrôlant la phosphorylation de RB peuvent produire les mêmes effets qu’une absence de RB
• Paradigme : la perte de contrôle du cycle cellulaire normal est central dans la transformation maligne et au moins
  un des quatre régulateurs clés du cycle cellulaire (p16/INK4a, cycline D, CDK4, RB) est dérégulé dans la vaste majorité
  des cancers humains
• Virus oncogénique d’ADN humain neutralise l’inhibition de la croissance de RB → protéine RB ne peut plus lier les
  facteurs de transcription E2F car protéine virale se lie au même endroit qu’eux → protéine RB est inactive fonctionnellement et les facteurs de transcription peuvent causer la progression du cycle cellulaire

Question 29

TP53
MÉCANISMES cellule normale santé vs stressée

Answer 29

TP53 : Cible la plus fréquente de mutations dans tumeurs humaines

MÉCANISMES
La p53 est un facteur de transcription faisant partie d’un réseau ressentant le stress cellulaire comme des dommages à l’ADN, le raccourcissement des télomères et l’hypoxie

Cellule normale
1) Dans cellules en santé, p53 a une courte demi-vie (20min) car elle s’associe avec MDM2 qui le cible pour être détruite
2) Lorsque cellule est stressée, p53 subit des modifications post-transcriptionnelles qui la libèrent de MDM2 et augmentent sa demi-vie l’activant ainsi comme facteur de transcription

Question 30

En cas de stress cellulaire, p53 contre les transformations néoplasiques par trois mécanismes :
parle de réaction si dommage réversible

Answer 30

Lorsque le dommage cellulaire est réversible :
1. Quiescence : arrêt temporaire du cycle cellulaire
- P53 active p21, qui inhibe le complexe cycline-CDK et prévient la phosphorylation de RB. Cet arrêt transitoire permet de réparer les dommages à l’ADN.
- P53 induit l’expression de gènes qui réparent l’ADN.

Si les dommages sont réparés adéquatement, p53 stimule la
transcription de MDM2 ce qui mène à sa propre destruction et libère le blocage du cycle cellulaire

Question 31

En cas de stress cellulaire, p53 contre les transformations néoplasiques par trois mécanismes :
parle de réaction si dommage irréversible (2)

Answer 31

Lorsque le dommage cellulaire est irréversible :

2. Sénescence : arrêt permanent du cycle cellulaire
   Nécessite l’activation de p53 et/ou RB et expression de leurs médiateurs comme inhibiteurs de CDK (CDKI). Amène des changements globaux de la chromatine, ce qui altère de façon permanente l’expression de gènes.
3. Apoptose : mort cellulaire
   p53 dirige la transcription de plusieurs gènes proapoptotiques comme BAX et PUMA

Question 32

Mutations p53 trouvée où
Syndrome de Li-Fraumeni

Answer 32

Mutations
La perte homozygote de p53 se retrouve virtuellement dans tous les types de cancer.

Syndrome de Li-Fraumeni : de manière moins commune, certains individus héritent d’un seul allèle p53 mutant. Ces
personnes ont une prédisposition au développement de tumeurs malignes
- Lors d’une perte complète des deux allèles du gène TP53, les dommages à l’ADN ne sont pas réparés, les mutations restent dans les cellules se divisant, et les cellules deviennent malignes.

Question 33

TRANSFORMING GROWTH FACTOR-Β PATHWAY
role
mutation (3)

Answer 33

TGF-β = molécule qui transmet des signaux anti-prolifératifs aux cellules. Inhibiteur puissant de prolifération. Il régule les processus cellulaires en se liant à un complexe formé des récepteurs TGF-β I et II. Le récepteur se dimérise -> cascade -> activation de la transcription des CDKI ainsi que l’inhibition de l’expression de MYC, CDK2 et CDK4 et de ceux encodant les cyclines A et E.

Mutations : Les mutations affectent le signalement de TGF-β

1) Mutation du récepteur TGF-β II ou des molécules SMAD (qui transduisent les signaux antiprolifératifs jusqu’au récepteur du noyau)

2) Mutation qui inactive le SMAD4 : commune dans les cancers pancréatiques et les cancers du côlon

3) Une perte de p21 ou une expression persistante de MYC fait que les cellules tumorales peuvent utiliser d’autres éléments de la voie TGF-β, par exemple la suppression ou
évasion du système immunitaire ou l’angiogenèse, ce qui facilite la progression de la tumeur. TGF-β peut donc fonctionner pour prévenir ou stimuler la croissance des tumeurs, dépendant de l’état des autres gènes dans la cellule.

Question 34

INHIBITION DE CONTACT, NF2 ET APC
def.
médié par..
facilitateur inhibition médié par..
mutation cause..

Answer 34

Inhibition de contact : Des cellules normales vont proliférer jusqu’à former un contact avec les autres cellules de la couche. Ensuite, leur prolifération s’arrête. Cette inhibition est médiée par des interactions homodimériques entre des protéines transmembranaires, les catherines (E-cadherines pour les ȼ épithéliales).

Un mécanisme qui permet l’inhibition de contact est médié par le gène suppresseur de tumeurs NF2. Son produit, neurofibromine-2, facilite l’inhibition de contact médiée par les E-cadherines.

Mutation : Une perte homozygote de NF2 cause une tumeur neurale associée à la neurofibromatose.

Question 35

INHIBITION DE CONTACT, NF2 ET APC
2e mécanisme régulation
parle de WNT (def, role)

Answer 35

La régulation de E-cadhenine peut aussi se faire par un autre mécanisme, médié par le gène APC. APC exerce des effets antiprolifératifs en encodant une protéine cytoplasmique dont la fonction est de réguler les niveaux intracellulaires de β- cathenine.
-β-cathenine se lie à la portion cytoplasmique d’E-cathenine.
-β-cathenine est un composant de la voie de signalisation WNT, et agit en se déplaçant au noyau et en activant la
prolifération cellulaire.

-WNT est un facteur soluble qui induit la prolifération cellulaire. Il se lie à son récepteur et transmet des signaux qui préviennent la dégradation de β-cathenine, ce qui lui
permet de se déplacer au noyau et d’agir comme un activateur transcriptionnel avec la molécule TcF.

Dans les cellules quiescentes (non exposées au WNT), β-
cathenine est dégradée par un complexe de destruction
composée entre autres de APC.

Question 36

INHIBITION DE CONTACT, NF2 ET APC
mutation, conséquence

Answer 36

Mutations : Dans les cellules malignes, il n’y a pas d’APC, β-cathenine n’est donc pas dégradée. Il y a donc transcription de gènes qui stimulent la croissance (cycline D1 et MYC) et de gènes qui régulent la transcription (TWIST et SLUG), qui répriment l’expression de E-cathenine, ce qui réduit l’inhibition de contact. Puisqu’il n’y a plus d’inhibition de contact, les cellules peuvent s’empiler les unes sur les autres.

Question 37

RÉSISTANCE DU CANCER À L’APOPTOSE
Il existe 2 différentes voies d’activation de l’apoptose :
parle de la voie intrinsèque (5 étapes)

Answer 37

§ Voie intrinsèque (mitochondriale)
1) Stimuli provoquant des dommages à l’ADN
2) Perméabilisation de la membrane mitochondriale externe (intégrité régulée par famille BCL2. BAX et BAK =molécules proapoptotiques requises pour l’apoptose et promouvant la perméabilisation. Action inhibée par BCL2 et BCL-XL)

• BH3-only protein comme BAD, BID et PUMA régulent la balance entre pro et anti-apoptotiques de la famille BCL-2. ils stimulent l’apoptose en neutralisant les actions de BCL2 et BCL-XL. BAX et BAK sont ainsi activés et forment des pores
  dans la membrane mitochondriale.

3) Relâchement de molécules d’apoptose comme le cytochrome c.
4) Le cytochrome C se lie à APAF-1, activant la caspase 9
5) La caspase 9 clive et active les caspases exécutrices (la caspase 9 est inhibée par IAP)

Question 38

RÉSISTANCE DU CANCER À L’APOPTOSE
Il existe 2 différentes voies d’activation de l’apoptose :
parle de la voie extrinsèque (7 étapes)

Answer 38

Voie extrinsèque
1) Le récepteur TNF (comme CD95 ou Fas), se lie à son ligand, CD95L ou FasL.
2) Trimérisation du récepteur et de ses domaines cytoplasmiques de la mort
3) Attraction de la protéine adaptatrice intracellulaire FADD
4) FADD recrute la procaspase 8 pour former le complexe de signal induisant la mort.
5) Activation de la procaspase 8 par clivage en caspase 8
6) La caspase 8 active les caspases comme la caspase 3 (caspase exécutrice qui clive l’ADN et d’autres substrats
causant la mort cellulaire)
7) La caspase 8 peut aussi cliver BH3-only protein BID, activant la voie intrinsèque

Question 39

SITES OÙ L’APOPTOSE EST DÉJOUÉE PAR LES CELLULES CANCÉREUSES (4)

Answer 39

1) BCL2 : + important pour protéger les tumeurs de l’apoptose

2) MYC, donc augmentation de la barrière BCL2/BCL-XL. (Cela protège les lymphocytes contre l’apoptose)

• Lymphome de Burkitt -> accumulation de lymphocytes B = lymphadénopathie (indolent : croissance lente car diminution mort cellulaire plutôt qu’augmentation de la prolifération), infiltration de la moelle

3) Niveaux élevés de FLIP (se lie au complexe de signalisation induisant la mort et empêche l’activation de la caspase 8)

4) p53 = important gène pro-apoptotique induisant l’apoptose dans les cellules incapables de réparer les dommages à l’ADN (médié en partie par BAX)

Question 40

AUTOPHAGIE
def, utilité, role dans cancer

Answer 40

-Des organites sont emprisonnés dans un autophagosome qui fusionne avec un lysosome, ce qui amène la dégradation de l’organite pour récupérer de l’énergie. Cela peut aider les cellules affamées à diriger les nutriments vers des processus cellulaires vitaux.

-Comme l’apoptose, l’autophagie peut prévenir la croissance tumorale.
- Lorsqu’une cellule ressent un stress interne (dommage à l’ADN), elle peut subir l’apoptose ou l’autophagie induite
par la protéine Beclin-1. L’autophagie prévient donc la croissance des cellules tumorales

-L’autophagie peut par contre aider les tumeurs. Les métabolites de l’autophagie peuvent fournir des éléments
essentiels à la croissance et la survie dans environnement pauvre en nutriment entourant les cellules tumorales.

Question 41

POTENTIEL RÉPLICATIF ILIMITÉ DU CANCER
MÉCANISME NORMAL (3 étapes)

Answer 41

1) Raccourcissement progressif des télomères
2) Les télomères courts sont reconnus par la machinerie de réparation comme un bris double-brin de l’ADN
3) Arrêt du cycle cellulaire médié par p53 et RB

Question 42

POTENTIEL RÉPLICATIF ILIMITÉ DU CANCER
MÉCANISME MUTATIONNEL :
Si p53 ou RB1 sont mutés (4)
Si la cellule réussit à activer la télomérase (2)

Answer 42

Si p53 ou RB1 sont mutés, les checkpoints sont désactivés :
1) Activation de la voie de jonction des terminaisons télomériques non-homologues pour sauver la cellule. Jonction des terminaisons télomériques de deux chromosomes, ce qui forme un chromosome dicentrique
2) chromosomes dicentriques sont séparés à l’anaphase, ce qui forme de nouveaux bris doubles-brins
3) Instabilité génomique
4) Catastrophe mitotique : massive cell death

Si la cellule réussit à activer la télomérase (allongement
des télomères) :
1) Up-régulation de l’enzyme télomérase ou alternative
lenghtening of telomeres
2) Cessation du cycle pont-fusion-bris