4.6 immunotherapie van kanker

Question 1

welke immuuncellen zijn effectorcellen in het elimineren van tumorcellen?

Answer 1

CD8+ T-lymfocyten
macrofagen
natural killer (NK-) cellen

Question 2

welke cellen zorgen voor een immuunsuppressieve tumoromgevin?

Answer 2

macrofagen
tumorcellen
T-lymfocyten

Question 3

in welke (immunologische) kenmerken veranderen tumorcellen tijdens kanker-immune editing?

Answer 3

expressie cytokines
expressie HLA moleculen
expressie van tumorantigenen
expressie van co-stimulatie-moleculen

Question 4

wat is de volgorde van kanker-immuun cyclus?

Answer 4

vrijkomen tumor antigeen
migratie van dendritische cellen
presentatie van tumor antigeen
migratie van CD8+ T-lymfocyt

Question 5

waar vindt presentatie plaats van tumor-antigeen aan T cellen?

Answer 5

lymfeklier
tumor

Question 6

welk signaal werkt stimulerend op een CD8+ t cel?

Answer 6

HLA-Agp–> TcR
CD80/86–> CD28

Question 7

wat wordt verstaan onder co-stimulatie van CD8+ T-lymfocyten?

Answer 7

stimulatie door andere signalen dan antigeen

Question 8

wat maken tumor geassocieerde macrofagen?

Answer 8

groeifactoren voor tumorprogressie en angiogenese

enzymen voor metastasering

cytokines die andere cellen van het immuunsysteem onderdrukken, immuumsuppressie

Question 9

wat zijn 2 problemen in de immuunrespons tegen kanker?

Answer 9

1. tumoromgeving is vaak immuun suppressief
   - immuunregulerende (supressieve) cellen produceren cytokines (TGF-b, IL-10) en mediatoren (adenosine)
2. tumorcellen zijn weinig immunogeen
   - in principe ‘self’: tolerantie. het zijn eigenlijk lichaamseigen cellen waardoor lichaam tolerant is
   - geselecteerd voor survival; ontwikkeling tumoren duurt lang waardoor het al jaren kan groeien zonder herkent te worden

Question 10

wat zijn de immuunregulerende (suppressieve) cellen die de cytokines en mediatoren produceren waardoor tumoromgeving vaak immuun suppressief is?

Answer 10

M2 macrofagen
regulatoire T cellen (Treg)
myeloid- derived suppressor cells (MDSC)

Question 11

wat is cancer immuun editing?

Answer 11

editing van kankercellen met als doel aanvallen door het immuunsysteem te ontwijken:

wanneer cellen gemuteerd worden, worden ze herkend door het immuunsysteem en zal reparatie, apoptose of senescense optreden. dit proces heet ELIMINATION

wanneer de cellen onvoldoende reageren zal het immuunsysteem de cellen aanvallen. er onstaat een evenwicht van immuunrreacties en gemuteerde cellen die willen groeien EQUILIBRIUM

immuunsysteem kan dit ‘verliezen’ doordat de tumorcellen niet meer herkenbaar zijn of doordat de tumorcellen het immuunsysteem onderdrukken. ESCAPE

Question 12

wat is het anti tumor immuunrespons

Answer 12

tumorcellen hebben tumorantigeen.
APC presenteert antigeen aan CD8+ cytotoxische T cellen

CD8+ cytotoxische t cel gaat de tumorcel opzoeken.

na herkenning van de tumorcel via het HLA molecuul peptide en de co-stimulatie zal de CD8+ Tc de tumorcel aanvallen waardoor die in apoptose gaat

Question 13

wat zijn de stappen om een tumor aan te vallen?

Answer 13

1. vrijkomen tumorantigenen
2. antigenen worden opgenomen en verwerkt door APC
3. presenteren van antigeen in lymfeklier
   - presentatie aan CD8+ Tc via HLA-1
   - presentatie aan CD4+ Tc (helpercel) via HLA-2
   - T helpercel zorgt voor co-activatie van CD8+ Tc
4. T cel gaat via bloed richting tumor
5. T cel infiltreert door endotheel naar tumor
6. T cel herkent tumorcel
7. tumorcel wordt gedood

Question 14

wat is nodig om een T cel te activeren?

Answer 14

HLA 1 om antigeen te presenteren aan CD8+ Tc

HLA 2 om antigeen te presenteren aan CD4+ Tc

co-stimulator CD28 op de t cel en CD80/60 op de APC

Question 15

wat doet CTLA4?

Answer 15

CTLA4 bindt wanneer de T cel is geactiveerd met hoge affiniteit aan CD80/60 op het APC

CTLA4 zorgt samen met APC voor inhibitie van het systeem

Question 16

wat doet PD-1?

Answer 16

een inhibirende factor
PD-1 zit op de T cel
als PD-1 bindt aan PD-L1 (op APC) wordt de T cel geinactiveerd.

Question 17

hoe maken tumorcellen gebruik van PD-1 als inhiberende factor?

Answer 17

dit is een mechanisme waarvan veel tumorcellen misbruik van maken, zij maken veel PD-L1

Question 18

wat is verschil CTLA4 en PD1?

Answer 18

CTLA4 met name bij CD4+ T cellen in lymfeklier

PD-1 met name in de tumor

Question 19

wat is immunotherapie?

Answer 19

manipulatie/ stimulatrie van het immuunsysteem van de PT om kankercellen aan te vallen

Question 20

wat stimuleren tumoren met veel mutaties?

Answer 20

stimuleren meer respons van afweer

Question 21

noem immuun checkpoint remmers

Answer 21

anti CTLA4:
ipilimuMAB
tremelimuMAB

anti PD-1:
nivolumab
cemiplimab
spartalizumab

anti-PD-L1:
atezolizumab
durvalumab
avelumab

Question 22

wat zijn kenmerken van PD-(L)1 en CTLA4 remmers in de praktijk?

Answer 22

het zijn monoclonale antistoffen (MAB), dus IV; mono- of combinatie met chemo/angiogenese

lage T1/2 (>20 dagen), weinig frequent geven (3-6 wekelijks)

voor alle behandeldoelen: nu ook neo adjuvant

combinatie CTLA-4 en PD(L)-1 blokkade superieur; toxisch dus mag niet elke oncoloog geven

onduidelijke dosis effect relatie: respons vaak laat, toxiciteit ook

Question 23

wat kan een goede biomarker zijn van of iemand goed reageert op CTLA4 of PDL-1 behandeling?

Answer 23

de PD-L1 expressie

bij meer expressie reageer je beter iemand reageert op de behandelinh

let op: niet altijd predictief

Question 24

wat is toepassing van ICI (immune checkpoint inhibators) in de kliniek?

Answer 24

steeds meer indicaties/ tumoren
- CTLA4 remming alleen bij melanoom

nog geen toepasing buiten CTLA4 en/of PD(L)-1

Question 25

wat zijn kanttekeningen van ICI therapie?

Answer 25

respons is relatief laat maar langdurig

kosten zijn astronomisch

max 2 jaar behandelen met ICI

Question 26

wat kunnen bijwerkingen ICI

Answer 26

pneumonitis
huidproblemen
lever toxiciteit
thyroiditis

Question 27

waarvan is de werkzaamheid van ICI afhankelijk?

Answer 27

mutatiefrequentie van tumoren (neo-Ag)
tumorinfiltraat van leukocyten
(soms) van expressie van PD-L1

Question 28

wat zijn stimulerende en wat zijn remmende signalen die kunnen worden gegeven aan cytotoxische t cellen?

Answer 28

stimulerend: CD80/ CD96–> CD28 en HLA-agp–> TcR

remmend: PD-L1–> PD-1 en CD80/86 naar CTLA4