2.3 gevolgen van fouten bij DNA replicatie; lynch syndroom Flashcards
wat zorgt voor de nauwkeurigheid van DNA replicatie?
base selectie
proofreading
mismatch reparatie
wat is base selectie?
base worden op de juiste manier ingebouwd
waardoor wordt de vorm van het katalytisch centrum, waar base worden ingebouwd, mede bepaald?
door de identiteit van de base in de template streng
wat gebeurd er als een amino tautomeer C verandert naar iminotautomeer C?
normaal paart aminotautomeer C met G.
het aminotautomeer C verandert soms in iminotautomeer C welke met A wilt paren.
de DNA polymerase maakt geen onderscheid tussen de verschillende tautomeren en de iminotautomeer wordt ingebouwd.
het is echter instabiel en verandert snel weer terug naar de normale vorm. hierdoor ontstaat een mismatch
wat gebeurd er bij proofreading?
checkt of de juiste nucleotiden zijn ingebouwd.
bij een mismatch met het iminotautomeer kan de DNA polymerase niet verder omdat de base niet meer past. hij heeft dan een exonuclease activiteit wat de verkeerde base uit de streng knipt= proofreading
de DNA polymerase kan weer verder gaan
wat is mismatch reparatie (MMR)?
MMR vindt plaats als de DNA polymerase al weg is
MSH2, MLH1, MSH6 en PMS2 vinden de mismatch
EXO1 eet de foute nucleotide en aantal nucleotiden eromheen op. er ontstaat een gat wat wordt opgevuld door DNA polymerase
wat is het lynch syndroom?
een syndroom wat kan ontstaan bij een defect MMR
hoe kan een MMR defect aantonen?
microsatellite instability assay
met PCR wordt de microsatteliet lengte geanalyseerd
waartoe leidt een defect MMR?
leidt tot een Replication error fenotype (RER fenotype).
als de DNA strengen even uit elkaar gaan kan bij terugvouwen fouten ontstaan. er kunnen extra sequenties of minder sequenties ontstaan
MMR defect leidt tot microsatteliet instabiliteit (MSI)
variatie in microsatteliet lengte wordt niet gerepareerd door MMR waardoor erfelijke vorm van kanker kan ontstaan
wat zijn oorzaken coloncarcinoom?
75% sporadisch
18% familiair belast
5% lynch syndroom
1% IBD (inflammatory bowel disease)
1% FAP (familiaire adenomateuze polyposis)
wanneer denken aan een erfelijke belasting bij colorectaal carcinoom?
- CRC (coloncarcinoom) <50 jaar
- tweemaal CRC of CRC icm andere lynch geassocieerde tumor
- CRC met MSI <60 jaar
- CRC bij een patient met 1/meer eerste/tweederaads familieleden met lynch syndroom geassocieerde tumor (van wie minstens 1 <50 jaar)
- CRC bij een patient met 2/meer eerste/tweedegraadsfamilieleden met een lynch syndroom geassocieerde tumor
wat zijn lynch syndroom geassocieerde tumoren?
baarmoeder
eierstok
hogere urinewegen
colorectaal
maag
alvleesklier
galwegen
dunnedarm
talgklieren
hersenen
wat zijn verwijscriteria zonder aangetoond CRC bij een patient?
eerstegraads familielied CRC<50 jaar (indien dit aangedane familielid zicg zelf niet wil of kan laten verwijzen)
3/meer familieleden CRC (of een met lynch syndroom geassocieerde maligniteit) <70 jaar
kiembaanmutatie in 1 van de mismatch repair genen in de familie
wat doet de klinische geneticus?
- stamboom in beeld brengen
- bepalen of en bij wie in de familie moleculair onderzoek gestart moet worden
- voor- en nadelen moleculair onderzoek bespreken
- moleculair onderzoek: keimbaanmutatie
- adviezen
wat is erfelijkheid/ risico’s van lynch syndroom?
life time risico CRC tot 70%
- vaak <50 jaar
- tumoren meestal rechtszijdig
- in 25% meer dan 1 tumor bij diagnose
–> vaak slecht gedifferentieerd, veel mucus, zegelringcellen, tumorinfiltrerende lymcofyten, MSI, neoantigenen in de tumor
life time risico endometriumcarcinoom tot 55%
andere geassocieerde tumoren 1-15%
wat is de CRC surveillance bij lynch?
bij lynch syndroom (GEEN maligniteit) vanaf de leeftijd van 25 jaar 1 keer per 2 jaar colonoscopie
wat is gynaecologische surveillance bij lynch mbt endometrium carcinoom?
vrouwen in leeftijd 40-60 jaar jaarlijkse surveillance in de vorm van transvaginale echoscopie met afname van endometriumsample voor histologisch onderzoek in de vorm van microcurettage
wat is gynaecologische surveillance bij lynch mbt ovariumcarcinoom?
vrouwen 40-60 jaar bij de jaarlijkse surveillance voor endometriumcarcinoom, ovaria ook beoordeeld
ovariele surveillence alleen wordt niet aanbevolen wegens gebrek aan effectiviteit
wat is het beleid bij een lynch geassocieerde CRC?
totale colectomie met een ileorectale anastomose
Bij PT>60 jaar met lynch geassocieerde colorectaal carcinoom is een partiele colectomie de voorkeursbehandeling
wat is preventieve overweging bij lynch?
preventieve chirurgie voor endometrium en ovariumcarcinoom kan een optie zijn
wat doe je als iemand >10% lifetime risk heeft op een CRC?
(preventieve)colonoscopie 1x per 5 jaar vanaf 50 jarige leeftijd
hoe behandel je gemetastaseerd CRC?
met anti PD-1 remmers
