2.3 gevolgen van fouten bij DNA replicatie; lynch syndroom

Question 1

wat zorgt voor de nauwkeurigheid van DNA replicatie?

Answer 1

base selectie
proofreading
mismatch reparatie

Question 2

wat is base selectie?

Answer 2

base worden op de juiste manier ingebouwd

Question 3

waardoor wordt de vorm van het katalytisch centrum, waar base worden ingebouwd, mede bepaald?

Answer 3

door de identiteit van de base in de template streng

Question 4

wat gebeurd er als een amino tautomeer C verandert naar iminotautomeer C?

Answer 4

normaal paart aminotautomeer C met G.

het aminotautomeer C verandert soms in iminotautomeer C welke met A wilt paren.

de DNA polymerase maakt geen onderscheid tussen de verschillende tautomeren en de iminotautomeer wordt ingebouwd.

het is echter instabiel en verandert snel weer terug naar de normale vorm. hierdoor ontstaat een mismatch

Question 5

wat gebeurd er bij proofreading?

Answer 5

checkt of de juiste nucleotiden zijn ingebouwd.

bij een mismatch met het iminotautomeer kan de DNA polymerase niet verder omdat de base niet meer past. hij heeft dan een exonuclease activiteit wat de verkeerde base uit de streng knipt= proofreading

de DNA polymerase kan weer verder gaan

Question 6

wat is mismatch reparatie (MMR)?

Answer 6

MMR vindt plaats als de DNA polymerase al weg is

MSH2, MLH1, MSH6 en PMS2 vinden de mismatch

EXO1 eet de foute nucleotide en aantal nucleotiden eromheen op. er ontstaat een gat wat wordt opgevuld door DNA polymerase

Question 7

wat is het lynch syndroom?

Answer 7

een syndroom wat kan ontstaan bij een defect MMR

Question 8

hoe kan een MMR defect aantonen?

Answer 8

microsatellite instability assay

met PCR wordt de microsatteliet lengte geanalyseerd

Question 9

waartoe leidt een defect MMR?

Answer 9

leidt tot een Replication error fenotype (RER fenotype).

als de DNA strengen even uit elkaar gaan kan bij terugvouwen fouten ontstaan. er kunnen extra sequenties of minder sequenties ontstaan
MMR defect leidt tot microsatteliet instabiliteit (MSI)

variatie in microsatteliet lengte wordt niet gerepareerd door MMR waardoor erfelijke vorm van kanker kan ontstaan

Question 10

wat zijn oorzaken coloncarcinoom?

Answer 10

75% sporadisch
18% familiair belast
5% lynch syndroom
1% IBD (inflammatory bowel disease)
1% FAP (familiaire adenomateuze polyposis)

Question 11

wanneer denken aan een erfelijke belasting bij colorectaal carcinoom?

Answer 11

1. CRC (coloncarcinoom) <50 jaar
2. tweemaal CRC of CRC icm andere lynch geassocieerde tumor
3. CRC met MSI <60 jaar
4. CRC bij een patient met 1/meer eerste/tweederaads familieleden met lynch syndroom geassocieerde tumor (van wie minstens 1 <50 jaar)
5. CRC bij een patient met 2/meer eerste/tweedegraadsfamilieleden met een lynch syndroom geassocieerde tumor

Question 12

wat zijn lynch syndroom geassocieerde tumoren?

Answer 12

baarmoeder
eierstok
hogere urinewegen
colorectaal
maag
alvleesklier
galwegen
dunnedarm
talgklieren
hersenen

Question 13

wat zijn verwijscriteria zonder aangetoond CRC bij een patient?

Answer 13

eerstegraads familielied CRC<50 jaar (indien dit aangedane familielid zicg zelf niet wil of kan laten verwijzen)

3/meer familieleden CRC (of een met lynch syndroom geassocieerde maligniteit) <70 jaar

kiembaanmutatie in 1 van de mismatch repair genen in de familie

Question 14

wat doet de klinische geneticus?

Answer 14

1. stamboom in beeld brengen
2. bepalen of en bij wie in de familie moleculair onderzoek gestart moet worden
3. voor- en nadelen moleculair onderzoek bespreken
4. moleculair onderzoek: keimbaanmutatie
5. adviezen

Question 15

wat is erfelijkheid/ risico’s van lynch syndroom?

Answer 15

life time risico CRC tot 70%
- vaak <50 jaar
- tumoren meestal rechtszijdig
- in 25% meer dan 1 tumor bij diagnose
–> vaak slecht gedifferentieerd, veel mucus, zegelringcellen, tumorinfiltrerende lymcofyten, MSI, neoantigenen in de tumor

life time risico endometriumcarcinoom tot 55%

andere geassocieerde tumoren 1-15%

Question 16

wat is de CRC surveillance bij lynch?

Answer 16

bij lynch syndroom (GEEN maligniteit) vanaf de leeftijd van 25 jaar 1 keer per 2 jaar colonoscopie

Question 17

wat is gynaecologische surveillance bij lynch mbt endometrium carcinoom?

Answer 17

vrouwen in leeftijd 40-60 jaar jaarlijkse surveillance in de vorm van transvaginale echoscopie met afname van endometriumsample voor histologisch onderzoek in de vorm van microcurettage

Question 18

wat is gynaecologische surveillance bij lynch mbt ovariumcarcinoom?

Answer 18

vrouwen 40-60 jaar bij de jaarlijkse surveillance voor endometriumcarcinoom, ovaria ook beoordeeld

ovariele surveillence alleen wordt niet aanbevolen wegens gebrek aan effectiviteit

Question 19

wat is het beleid bij een lynch geassocieerde CRC?

Answer 19

totale colectomie met een ileorectale anastomose

Bij PT>60 jaar met lynch geassocieerde colorectaal carcinoom is een partiele colectomie de voorkeursbehandeling

Question 20

wat is preventieve overweging bij lynch?

Answer 20

preventieve chirurgie voor endometrium en ovariumcarcinoom kan een optie zijn

Question 21

wat doe je als iemand >10% lifetime risk heeft op een CRC?

Answer 21

(preventieve)colonoscopie 1x per 5 jaar vanaf 50 jarige leeftijd

Question 22

hoe behandel je gemetastaseerd CRC?

Answer 22

met anti PD-1 remmers