3.5 de circadiane klok en het ontstaan en behandelen van kanker

Question 1

wat is de omlooptijd van de circadiane klok?

Answer 1

25 uur
wordt dagelijks gelijk gezet door licht wat wordt waargenomen door fotoreceptoren in het oog

Question 2

waar zit de centrale klok?

Answer 2

in de neuronen van de suprachiasmatische nucleus (SCN). dit is gesynchroniseerd met het dag nacht ritme door licht

Question 3

wat zijn cry genen?

Answer 3

cry genen zijn essentiele klokgenen

cryptochroom 1 en 2 zijn genen die betrokken zijn bij het creeren van de interne klok

uitschakelen cry 1: klok gaat sneller tikken
uitschakelen cry 2: klok gaat langzamer
cry 1 en cry 2 kruisen: nakomelingen met een ontspoorde klok

Question 4

hoe gaat de negatieve loop (core loop)?

Answer 4

cry eiwitten gaan terug naar de kern en zorgen voor cyclische remming van transcriptiefactoren Clock/ BMAL1 door CRY/PER

Question 5

hoe gaat de positieve loop (stabiliserende loop?)

Answer 5

cyclische activatie BMAL1 door REV-ERBa

Question 6

waarvan hangt de stabiliteit van de PER en CRY eiwitten van af?

Answer 6

posttranslationele modificatie (fosforylering, ubiquilering, acetylering) bepalen de stabiliteit van PER en CRY
de timing van de klok wordt hiermee beinvloedt

Question 7

wat is een chronotype?

Answer 7

geeft aan of iemand een ochtend type of een avond type is

ochtenmend heeft een snellere klok
avondmens een langzamere klok

Question 8

wat doen klokgestuurde output genen (CCGs)?

Answer 8

CCGs koppelen moleculaire klok aan
- gedrag
- fysiologie
- metabolisme

Question 9

waar zit de centrale klok?

Answer 9

in de neuronen van de SCN
iedere dag wordt het gelijk gezet met licht donker cyclus door licht

Question 10

waar zitten perifere klokken?

Answer 10

in overige (zenuw)weefsels en cellen
ongevoelig voor lichtprikkels
wordt gelijk gezet door SCN ( via humorale factoren en neurale stimuli)

heeft dezelfde set klokgenen als SCN

Question 11

wat is invloed van de klok op de genen?

Answer 11

iedere cel in het lichaam heeft een klok

per orgaan staat 20% van alle actieve genen onder controle van circadiane controle

piek activiteit op verschillende momenten van de dag

Question 12

wat is het nut van de circadiane klok?

Answer 12

stelt onze lichaamsfuncties in staat te anticiperen op de specifieke behoefte op bepaalde momenten van de dag

geeft tijdstructuur aan onze cellen en organen

is evolutionair geconserveerd

Question 13

wat zijn korte termijn effecten van circadiane verstoring?

Answer 13

bijv bij een jetlag of een ploegendienst leidt tot circadiane desynchronie: verschil lichaamstijd en geografische tijd

• slaaptekort
• vermoeidheid
• verminderde alertheid
• verminderd prestatievermogen

Question 14

wat zijn lange termijn effecten van circadiane verstoring?

Answer 14

cardiovasculaire ziekten
metabole aandoeningen
kanker

Question 15

wat is het belang van de circadiane klok op slikken medicatie?

Answer 15

organen welk het medicijn passeert hebben allemaal hun eigen klok. dit heeft invloed op de werking :
absorptie
distributie
metabolisme
eliminatie

bijv als je tamoxifen in de avond neemt blijft de concentratie in het bloed stabieler dan als je het ‘s ochtends neemt

Question 16

wat is chronotoxiciteit? noem ook een voorbeeld

Answer 16

toxisch effect van een geneesmiddel is afhankelijk van het tijdstip van blootstelling

bijv als je cyclofosamide neemt wordt dit door de lever actief gemaakt waar het kan leiden tot dna schade en uiteindelijk celdood

als je het overdag neemt reageert de lever met 2000 actieve genen op de cyclofosfamide, in de nacht is dit veel minder. overdag wordt het getolereerd terwijl het ‘s nachts tot de dood kan leiden

Question 17

hoe is het verband tussen de celcyclus en de circadiane klok?

Answer 17

cellen vermenigvuldigen DNA en delen op een vast moment van de dag

de circadiane klok en celcyclus zijn fase gekoppeld. de koppeling is bidirectioneel (resetting klok door cyclus)

Question 18

hoe werkt chronotherapie op normale cellen en tumorcellen?

Answer 18

het werkt op delende cellen.
het maakt ook de gezonde cellen kapot wat zorgt voor bijwerkingen

van gezonde cellen is duidelijk in welke fase zij zitten (klok loopt synchroon met celcyclus). de deling van tumorcellen loopt asychroon met de celcyclus. ze kunnen op ieder moment van de dag delen

Question 19

hoe laat is de S fase en G1 fase bij normale cellen?

Answer 19

S fase om 16:00
G1 fase op 04:00

Question 20

wanneer werkt chronotherapeutica het meest efficient?

Answer 20

op het moment dat zij het best door het lichaam worden getolereerd.

eerst moet gekeken wat het chronotype is van de PT (hoe de interne klok in elkaar zit)
chemo afgesteld op de klok zodat zo min mogelijk gezonde cellen worden beschadigd. je moet het dus niet geven als de gezonde cellen in de S fase zitten

Question 21

wat is de checklist voor potentieel chronotherapeutische geneesmiddelen?

Answer 21

vertonen de symptomen van een ziekte significante circadiane variatie? (astma, MI)

is de farmacokinetiek van het geneesmiddel afhankelijk van het tijdstip van toediening? (tamoxifen)

vertoont het target orgaan circadiane variatie in de gevoeligheid voor het geneesmiddel (cyclofosfamide)

Question 22

waarmee is chronofitness geassocieerd en wat is get?

Answer 22

chronofitness: robuustheid circadiane ritmiek (vast slaap, waak ritme)

is geassocieerd met een hogere kans overleving