3.5 de circadiane klok en het ontstaan en behandelen van kanker Flashcards
wat is de omlooptijd van de circadiane klok?
25 uur
wordt dagelijks gelijk gezet door licht wat wordt waargenomen door fotoreceptoren in het oog
waar zit de centrale klok?
in de neuronen van de suprachiasmatische nucleus (SCN). dit is gesynchroniseerd met het dag nacht ritme door licht
wat zijn cry genen?
cry genen zijn essentiele klokgenen
cryptochroom 1 en 2 zijn genen die betrokken zijn bij het creeren van de interne klok
uitschakelen cry 1: klok gaat sneller tikken
uitschakelen cry 2: klok gaat langzamer
cry 1 en cry 2 kruisen: nakomelingen met een ontspoorde klok
hoe gaat de negatieve loop (core loop)?
cry eiwitten gaan terug naar de kern en zorgen voor cyclische remming van transcriptiefactoren Clock/ BMAL1 door CRY/PER
hoe gaat de positieve loop (stabiliserende loop?)
cyclische activatie BMAL1 door REV-ERBa
waarvan hangt de stabiliteit van de PER en CRY eiwitten van af?
posttranslationele modificatie (fosforylering, ubiquilering, acetylering) bepalen de stabiliteit van PER en CRY
de timing van de klok wordt hiermee beinvloedt
wat is een chronotype?
geeft aan of iemand een ochtend type of een avond type is
ochtenmend heeft een snellere klok
avondmens een langzamere klok
wat doen klokgestuurde output genen (CCGs)?
CCGs koppelen moleculaire klok aan
- gedrag
- fysiologie
- metabolisme
waar zit de centrale klok?
in de neuronen van de SCN
iedere dag wordt het gelijk gezet met licht donker cyclus door licht
waar zitten perifere klokken?
in overige (zenuw)weefsels en cellen
ongevoelig voor lichtprikkels
wordt gelijk gezet door SCN ( via humorale factoren en neurale stimuli)
heeft dezelfde set klokgenen als SCN
wat is invloed van de klok op de genen?
iedere cel in het lichaam heeft een klok
per orgaan staat 20% van alle actieve genen onder controle van circadiane controle
piek activiteit op verschillende momenten van de dag
wat is het nut van de circadiane klok?
stelt onze lichaamsfuncties in staat te anticiperen op de specifieke behoefte op bepaalde momenten van de dag
geeft tijdstructuur aan onze cellen en organen
is evolutionair geconserveerd
wat zijn korte termijn effecten van circadiane verstoring?
bijv bij een jetlag of een ploegendienst leidt tot circadiane desynchronie: verschil lichaamstijd en geografische tijd
- slaaptekort
- vermoeidheid
- verminderde alertheid
- verminderd prestatievermogen
wat zijn lange termijn effecten van circadiane verstoring?
cardiovasculaire ziekten
metabole aandoeningen
kanker
wat is het belang van de circadiane klok op slikken medicatie?
organen welk het medicijn passeert hebben allemaal hun eigen klok. dit heeft invloed op de werking :
absorptie
distributie
metabolisme
eliminatie
bijv als je tamoxifen in de avond neemt blijft de concentratie in het bloed stabieler dan als je het ‘s ochtends neemt
wat is chronotoxiciteit? noem ook een voorbeeld
toxisch effect van een geneesmiddel is afhankelijk van het tijdstip van blootstelling
bijv als je cyclofosamide neemt wordt dit door de lever actief gemaakt waar het kan leiden tot dna schade en uiteindelijk celdood
als je het overdag neemt reageert de lever met 2000 actieve genen op de cyclofosfamide, in de nacht is dit veel minder. overdag wordt het getolereerd terwijl het ‘s nachts tot de dood kan leiden
hoe is het verband tussen de celcyclus en de circadiane klok?
cellen vermenigvuldigen DNA en delen op een vast moment van de dag
de circadiane klok en celcyclus zijn fase gekoppeld. de koppeling is bidirectioneel (resetting klok door cyclus)
hoe werkt chronotherapie op normale cellen en tumorcellen?
het werkt op delende cellen.
het maakt ook de gezonde cellen kapot wat zorgt voor bijwerkingen
van gezonde cellen is duidelijk in welke fase zij zitten (klok loopt synchroon met celcyclus). de deling van tumorcellen loopt asychroon met de celcyclus. ze kunnen op ieder moment van de dag delen
hoe laat is de S fase en G1 fase bij normale cellen?
S fase om 16:00
G1 fase op 04:00
wanneer werkt chronotherapeutica het meest efficient?
op het moment dat zij het best door het lichaam worden getolereerd.
eerst moet gekeken wat het chronotype is van de PT (hoe de interne klok in elkaar zit)
chemo afgesteld op de klok zodat zo min mogelijk gezonde cellen worden beschadigd. je moet het dus niet geven als de gezonde cellen in de S fase zitten
wat is de checklist voor potentieel chronotherapeutische geneesmiddelen?
vertonen de symptomen van een ziekte significante circadiane variatie? (astma, MI)
is de farmacokinetiek van het geneesmiddel afhankelijk van het tijdstip van toediening? (tamoxifen)
vertoont het target orgaan circadiane variatie in de gevoeligheid voor het geneesmiddel (cyclofosfamide)
waarmee is chronofitness geassocieerd en wat is get?
chronofitness: robuustheid circadiane ritmiek (vast slaap, waak ritme)
is geassocieerd met een hogere kans overleving
