2.4 DNA schade reparatie en anti-kanker therapie Flashcards
wat is BEP?
bleomycine
etoposide
cisplatine
methode om kanker te behandelen
wat doet bleomycine?
zorgt voor DNA dubbelstrengsbreuken
wat doet topoisomerase?
topoisomerase 1 maakt enkelstrengsbreuken , haalt de andere streng door de breuk heen en ligeert daarna de uiteinden
topoisomerase 2 maakt dsDNA-breuken en haalt er een andere dsDNA doorheen waarna de breuk wordt hersteld
het begeleidt het uit elkaar gaan van de ketens tijdens replicatie
wat doet etoposide?
het remt topoisomerase II
en zorgt zo voor dsDNA breuken
het is hierdoor een effectief medicijn tegen kanker
wat doet cisplatine?
zorgt voor interstrand crosslinks
wat is therapie bij tumoren in BRCA mutatie dragers (defect HR)?
BER en enkelstrengsbreuken
dsDNAbreuken in de context van dna replicatie
wat is synthetische letaliteit?
bij de behandeling tegen kanker ontstaat er DNA schade.
als er 2 reparatie manieren zijn en manier 2 wekt niet bij tumorcellen, zal wanneer je manier 1 remt, de tumorcellen dood gaan
wanneer Base excisie reparatie?
is van belang voor herstel oxidatieve dna schade of enkelstrengs dna breuken
wat gebeurd er bij BER?
een AP endonuclease enzym maakt een breuk in de strengen om ervoor te zorgen dat de kapotte nucleotide eruit wordt geknipt en een abasische site wordt gegenereerd
wat doet PARP1?
PARP1 bindt aan de enkelstrengs DNA breuken en modificeert eiwitten door een poly ADP ribose staart toe te voegen. het maakt de reparatie van enkelstrengs breuken (BER) efficienter
wat gebeurd er als PARP1 niet goed werkt?
de enkelstrengsbreuken worden langzamer gerepareerd. dit is een probleem omdat een enkelstrengsbreuk tijdens de replicatie een eenzijdige dubbelstrengsbreuk wordt
bij dsDNA breuken zijn NHEJ en HR mogelijke reparatiemechanismen. er is nu echter maar 1 DNA uiteinde waardoor NHEJ niet toegepast kan worden
hoe gaat HR?
eerst is er sprake van ligatie
door HR komen er RAD51 filamenten op het DNA en zorgen dat de streng kan zoeken naar zijn complementaire streng
de replicatievork is dan hersteld
wat is BRCA geassocieerde borstkanker
erfelijke vorm van borstkanker:| 5-10% van de gevallen
dragers met BRCA1/2 mutaties (heterozygoot) hebben verhoogde kans op ontwikkelen kanker (borst-, ovarium- en prostaat-)
inactivatie van het gezonde allel in tumorcellen voornamelijk door LOH
fenotype van BRCA1/2 mutatie dragers erft autosomaal dominant over
hoe gaat de synthetische letaliteit bij BRCA deficientie?
endogene bronnen kunnen zorgen voor enkelstrengs dna breuken welke worden herstekd door BER. voor BER is PARP nodig.
als een PARP remmer wordt gegeven kan de breuk niet hersteld worden, er is dan een ophoping van enkelzijdige dubbelstrengsbreuken.
in een BRCA proficiente cel is HR werkzaam en worden de breuken hersteld
in een BRCA deficiente cel is HR verstoord en kan de breuk niet hersteld worden, de cel gaat dood= synthetische letaliteit
PARP remmers kunnen er dus voor zorgen dat het beschadigde dna (wat kwaadaardig kan worden) niet wordt gerepareerd en de groei van BRCA deficiente tumoren wordt geremd
welke 3 stappen worden doorlopen voordat medicijnen in de kliniek komen?
experimenten met cellijnen
dier experimenten
klinische studies
