4.3 WNT/beta-catenine signalering en darmkanker Flashcards
welke cellen zitten in de niche (darm)?
stamcellen
paneth cellen
wat doen paneth cellen?
ze secreteren lysozymen: antibacteriele functie
ze secreteren het component WNT wat ervoor zorgt dat stamcellen, stamcellen blijven
hoe gaat het WNT pathway als er niets gebeurd?
WNT pathway inactief: geen cel proliferatie
APC is actief en breekt het B-cathenine af. er is dan geen proliferatie
waar zit B-cathenine?
cytoplasma, membraan, kern
waarbij is b-catenine betrokken?
cel-cel adhesie
transcriptie regulatie
waarbij is E-cadherine betrokken?
epitheliale cel-cel adhesie
waar zit E-cadherine?
cytoplasma
transmembraan
extracellulair
hoe gaat het WNT pathway als WNT bindt aan de WNT receptor?
B cathenine wordt nu niet meer afgebroken. er is activatie van transcriptie en proliferatie
B cathenine bouwt op in het cytoplasma als APC weg gaat door WNT.
B cathenine gaat dan naar TcF waardoor de transcriptie wordt aangezet en er proliferatie plaatsvindt
hoe meer WNT er is…
hoe meer stamcellen
wat is de belangrijkste functie van de WNT pathway?
het faciliteren van asymmetrische deling van de stamcel als dat nodig is
waarom werkt het WNT signaal alleen over korte afstanden?
omdat WNT eiwitten een lipide groep hebben en binden daarmee aan de celmembraan
wat zijn de darmkanker aantallen in nederland? sterf gevallen en nieuwe gevallen?
5000 sterfgevallen pa
15000 nieuwe gevallen pa
wat zijn erfelijke vormen van darmkanker?
lynch syndroom: mutaties in MMR genen MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2
familiaire adenomateuze polyposis: mutaties in APC gen
wat is familiaire adenomateuse poliposis (FAP)?
autosomaal dominante predipositie voor de ontwikkeling van multipele adenomateuze poliepen in colon en rectum
PT’s hebben ook een verhoogd risico op andere tumoren
ontstaat vaak op jonge leeftijd (20-30 jaar)
veroorzaakt door mutaties in APC gen
klinische variabiliteit in leeftijd waarop symptomen optreden, aantal poliepen in de darm, soort en andere tumoren
wat is APC?
het gen voor darmkanker
wat gebeurd er met het WNT pathway als er geen APC is (bij bijv mutatie, familiaire adenomateuze polyposis)?
WNT pathway wordt dan geactiveerd: b cathenine wordt niet afgebroken en gaat naar de kern–> proliferatie
het WNT pathway in darmkanker is constitutief geactiveerd. wat gebeurd er bij 85% van de darmtumoren?
APC tumorsupperssor gen wordt geinactiveerd
hierdoor werkt het destructiecomplex niet meer
B cathenine concentratie stijgt
B cathenine gaat naar de kern
hier vormt het een complex met TCF
b cathenine en TCF activeren de transcriptie
het WNT pathway in darmkanker is constitutief geactiveerd. wat gebeurd er bij 15% van de darmtumoren?
er treedt een oncogenen mutatie op in het b cathenine gen
b cathenine kan niet meer worden afgebroken door het destructiecomplex
B cathenine concentratie stijgt
B cathenine gaat naar de kern
hier vormt het een complex met TCF
b cathenine en TCF activeren de transcriptie
wat zijn de b-cathenine-TCF target genen (WNT target genen) en wat is hun functie?
cycline D en CDK4: activering celcyclus
MYC: hoge expressie leidt tot korte duur van de G0 fase van de celcyclus.
het activeert expressie van CDKs en inactiveert CDK inhibators
LGR5: controleert stamcel karakter van de cel
hoelang duurt de ontwikkeling van darmkanker?
gemiddeld 17 jaar
wat is het doel van bevolkingsonderzoek darmkanker?
55-75 jaar: 1x per 2 jaar onderzoek ontlasting (fecal occult blood test)
doel: 2400 minder sterfgevallen per jaar
hoe gaat WNT pathway als therapie target?
remming cyclo-oxygenase-2 (COX2)
COX2:
productie door tumorcellen inflammatie.
induceert prostaglandine E2 (PGE2) productie
activeert WNT signaling
waarom rem je COX2?
om darmkanker te voorkomen en te remmen
hoe rem je COX2?
met NSAIDS en COXIB
bijv aspirine
in de meeste darmcellen is de WNT/B-cathenine signalering verstoord. hoe komt dat?
door mutaties in het tumor suppressor gen APC of een mutatie in het CTNNB1 (B-cathenine) proto-oncogen
