3.4 celcyclus en gevolgen van foutieve celcyclus regulatie Flashcards
wat zijn fasen van de celcyclus?
G1 fase
- fysieke groei van de cel
- restrictiepunt: besluit om replicatie te starten
S fase: duplicatie van de chromosomen
G2 fase: voorbereiding op de celdeling
M fase: celdeling
wat zijn de genen van de celcyclus?
cyclines
cycline afhankelijke kinases CDKs
cycline afhankelijke kinase remmers CKIs
welke cycline hoort bij fase G1 en wat doet het?
cycline D
activatie van de celcyclus in G1 (na groeisignaal)
wat doet cycline E?
overgang naar en voortgang van S fase
welke cycline hoort bij fase S?
cycline A
progressie door S fase
welke cycline hoort bij fase G2?
cycline B
overgang naar M fase
wat doen cyclines?
ze controleren de voortgang van de celcyclus door activering van cyclin dependent kinase (CDK) enzymen
wat zijn CDKs?
welke CDK activeert cycline D en welke cycline E en A?
cycline D activeert CDK4
cycline E en A activeren CDK2
ze zijn continu aanwezig
alleen actief in complex met cyclines (fasering)
ze fosforyleren eiwitten die nodig zijn voor de celcyclus progressie
welke CKIs heb je en wat remmen ze?
CKI: p16ink4a
remt cycline D en CDK4
CKI: p21
remt cycline E en CDK2
wat doen CKIs?
binden aan Cyc/ CDK complexen
remmen kinase activiteit
voornamelijk in G1 fase of na signalen van buiten de cel of na DNA schade
welke 5 celcyclus checkpoints zijn er?
- restrictiepunt: wel/niet meer delen? specialiseren?
- G1/S: DNA schade?
- intra S: DNA schade?
- G2/M: DNA schade? replicatie volledig?
- anafase: chromosomen goed gerangschikt?
welke eiwitten zijn van belang bij de verschillende checkpoints?
restrictie punt: RB
G1/S: p53
intra S: ATM
anafase: BUB1
hoe zorg je ervoor dat een cel gaat delen?
groeifactor bindt aan receptor. er worden signalen doorgegeven naar de kern. genen die betrokken zijn bij de celdeling worden geactiveerd
noem een voorbeeld van een restrictiepunt
groeisinaal EGF bindt aan de receptor.
RAS eiwit geeft het signaal door
het niveau van cycline d gaat omhoog waardoor cycline D/CDK4 actief wordt
cycline D/ CDK4 fosforyleert RB waardoor transcriptiefactor E2F actief wordt
E2f is nodig voor de genen in de S fase
E2F schakelt cycline E aan die nodig is voor de overgang naar de S fase
het schakelt ook p16 aan (CKI) wat cycline D/ CDK4 remt
hoe werkt checkpoint G1/S?
als er bij een normale cel DNA schade komt gaat p53 eiwit niveau omhoog.
p21 gen (CKI) wordt afgeschreven waardoor cycline E/ CDK2 geremd wordt en er een G1/S arrest is wat de cel de tijd geeft om de schade te herstellen
hoe gaat het G1/S checkpoint als er een mutant p53 cel is (bij kanker bijv)?
er is schade. p53 eiwit niveau gaat nu niet omhoog.
je produceert nu geen p21 waardoor cycline E/ CDK2 niet geremd worden. er is nu geen G1/S arrest waardoor de schade niet verholpen kan worden en er replicatie is van beschadigd DNA –> mutaties
hoe gaat het intra S checkpoint?
in een normale cel zal bij DNA schade ATM gen geactiveerd worden. hierdoor zal CHK2 geactiveerd worden wat zorgt voor cycline A/ CDk2 inactivatie.
hierdoor is er een remming van SNA synthese in S fase van de cellen
hoe ziet de intra S checkpoint eruit bij een mutant ATM cel?
er is nu na DNA schade geen ATM. je krijgt geen CHK2 activatie waardoor cycline A en CDK2 actief blijven. er zal replicatie zijn van beschadigd DNA en mutaties kunnen ontstaan.
je krijgt een radioresistente DNA synthese (RDS) fenotype
wat is ataxia telangiectasia (AT)?
mensen met defect ATM gen
zijn overgevoelig voor rontgenstralen
kanker predipositie
progressieve ataxioa
hoe kan een intra S checkpoint defect gemeten worden?
via radioresistentde DNA synthese RDS
in normale situatie heb je als er schade is remming van de DNA synthese
thymide is een radioactieve bouwsteen en zal dus laag zijn bij schade.
bij AT patienten bijvoorbeeld (defect ATM), is de radioactieve thymine hoog omdat de dna synthese niet stopt
hoe gaat de anafase checkpoint?
microtubuli binden aan de centromeer (kinetochore) en aan een centrosoom. er wordt een mitotische spindle gevormd.
de centrosomen trekken de chromosomen uit elkaar
in de kinetochoor zitten spanningsgevoelige eiwitten welke detecteren of de microtubuli gebonden zijn en of er spanning op staat.
als de microtubuli niet goed gebonden zijn moet de mitose gestopt worden (= anafase checkpoint)
noem voorbeelden spanningsgevoelige eiwitten
MAD1
BUB1
wat gebeurd er bij een anafase checkpoint defect?
bijv een BUB1 defect (spanningsgevoelige eiwit )
leidt tot aneuploidie: 1 cel krijgt dan meer chromosomen en de andere minder.
waar vindt anafase checkpoint eigenlijk plaats?
in de metafase
noem een voorbeeld van een syndroom bij aan anafase checkpoint defect
nijmegen breuk syndroom NBS
wat zijn kenmerken van mensen met NBS?
microcephalie (te klein hoofd)
groei retardatie
intellectuele acterstand
gonadale dysgenese
immuundeficientie
chromosomale instabiliteit
stralingsgevoeligheid
kanker predispositie
wat is oorzaak NBS?
autosomaal recessieve overerving
mutatie op nbs1 of rad50
waartoe kunnen fouten tijdens herstel van dubbelstrengs dna breuken leiden?
tot genomische instabiliteit
wat gebeurd er bij afwezigheid van rad50/nbs1?
dna synthese wordt niet geremd en je krijgt een rds fenotype (radioresistente dna synthese)
bij AT cellen komt dit omdat er dan geen ATM kinase aanwezig is
