3.4 celcyclus en gevolgen van foutieve celcyclus regulatie

Question 1

wat zijn fasen van de celcyclus?

Answer 1

G1 fase
- fysieke groei van de cel
- restrictiepunt: besluit om replicatie te starten

S fase: duplicatie van de chromosomen

G2 fase: voorbereiding op de celdeling

M fase: celdeling

Question 2

wat zijn de genen van de celcyclus?

Answer 2

cyclines
cycline afhankelijke kinases CDKs
cycline afhankelijke kinase remmers CKIs

Question 3

welke cycline hoort bij fase G1 en wat doet het?

Answer 3

cycline D

activatie van de celcyclus in G1 (na groeisignaal)

Question 4

wat doet cycline E?

Answer 4

overgang naar en voortgang van S fase

Question 5

welke cycline hoort bij fase S?

Answer 5

cycline A
progressie door S fase

Question 6

welke cycline hoort bij fase G2?

Answer 6

cycline B

overgang naar M fase

Question 7

wat doen cyclines?

Answer 7

ze controleren de voortgang van de celcyclus door activering van cyclin dependent kinase (CDK) enzymen

Question 8

wat zijn CDKs?
welke CDK activeert cycline D en welke cycline E en A?

Answer 8

cycline D activeert CDK4
cycline E en A activeren CDK2

ze zijn continu aanwezig

alleen actief in complex met cyclines (fasering)

ze fosforyleren eiwitten die nodig zijn voor de celcyclus progressie

Question 9

welke CKIs heb je en wat remmen ze?

Answer 9

CKI: p16ink4a
remt cycline D en CDK4

CKI: p21
remt cycline E en CDK2

Question 10

wat doen CKIs?

Answer 10

binden aan Cyc/ CDK complexen

remmen kinase activiteit

voornamelijk in G1 fase of na signalen van buiten de cel of na DNA schade

Question 11

welke 5 celcyclus checkpoints zijn er?

Answer 11

1. restrictiepunt: wel/niet meer delen? specialiseren?
2. G1/S: DNA schade?
3. intra S: DNA schade?
4. G2/M: DNA schade? replicatie volledig?
5. anafase: chromosomen goed gerangschikt?

Question 12

welke eiwitten zijn van belang bij de verschillende checkpoints?

Answer 12

restrictie punt: RB
G1/S: p53
intra S: ATM
anafase: BUB1

Question 13

hoe zorg je ervoor dat een cel gaat delen?

Answer 13

groeifactor bindt aan receptor. er worden signalen doorgegeven naar de kern. genen die betrokken zijn bij de celdeling worden geactiveerd

Question 14

noem een voorbeeld van een restrictiepunt

Answer 14

groeisinaal EGF bindt aan de receptor.
RAS eiwit geeft het signaal door
het niveau van cycline d gaat omhoog waardoor cycline D/CDK4 actief wordt

cycline D/ CDK4 fosforyleert RB waardoor transcriptiefactor E2F actief wordt

E2f is nodig voor de genen in de S fase

E2F schakelt cycline E aan die nodig is voor de overgang naar de S fase
het schakelt ook p16 aan (CKI) wat cycline D/ CDK4 remt

Question 15

hoe werkt checkpoint G1/S?

Answer 15

als er bij een normale cel DNA schade komt gaat p53 eiwit niveau omhoog.
p21 gen (CKI) wordt afgeschreven waardoor cycline E/ CDK2 geremd wordt en er een G1/S arrest is wat de cel de tijd geeft om de schade te herstellen

Question 16

hoe gaat het G1/S checkpoint als er een mutant p53 cel is (bij kanker bijv)?

Answer 16

er is schade. p53 eiwit niveau gaat nu niet omhoog.
je produceert nu geen p21 waardoor cycline E/ CDK2 niet geremd worden. er is nu geen G1/S arrest waardoor de schade niet verholpen kan worden en er replicatie is van beschadigd DNA –> mutaties

Question 17

hoe gaat het intra S checkpoint?

Answer 17

in een normale cel zal bij DNA schade ATM gen geactiveerd worden. hierdoor zal CHK2 geactiveerd worden wat zorgt voor cycline A/ CDk2 inactivatie.

hierdoor is er een remming van SNA synthese in S fase van de cellen

Question 18

hoe ziet de intra S checkpoint eruit bij een mutant ATM cel?

Answer 18

er is nu na DNA schade geen ATM. je krijgt geen CHK2 activatie waardoor cycline A en CDK2 actief blijven. er zal replicatie zijn van beschadigd DNA en mutaties kunnen ontstaan.
je krijgt een radioresistente DNA synthese (RDS) fenotype

Question 19

wat is ataxia telangiectasia (AT)?

Answer 19

mensen met defect ATM gen

zijn overgevoelig voor rontgenstralen
kanker predipositie
progressieve ataxioa

Question 20

hoe kan een intra S checkpoint defect gemeten worden?

Answer 20

via radioresistentde DNA synthese RDS

in normale situatie heb je als er schade is remming van de DNA synthese
thymide is een radioactieve bouwsteen en zal dus laag zijn bij schade.
bij AT patienten bijvoorbeeld (defect ATM), is de radioactieve thymine hoog omdat de dna synthese niet stopt

Question 21

hoe gaat de anafase checkpoint?

Answer 21

microtubuli binden aan de centromeer (kinetochore) en aan een centrosoom. er wordt een mitotische spindle gevormd.

de centrosomen trekken de chromosomen uit elkaar

in de kinetochoor zitten spanningsgevoelige eiwitten welke detecteren of de microtubuli gebonden zijn en of er spanning op staat.
als de microtubuli niet goed gebonden zijn moet de mitose gestopt worden (= anafase checkpoint)

Question 22

noem voorbeelden spanningsgevoelige eiwitten

Answer 22

MAD1
BUB1

Question 23

wat gebeurd er bij een anafase checkpoint defect?

Answer 23

bijv een BUB1 defect (spanningsgevoelige eiwit )

leidt tot aneuploidie: 1 cel krijgt dan meer chromosomen en de andere minder.

Question 24

waar vindt anafase checkpoint eigenlijk plaats?

Answer 24

in de metafase

Question 25

noem een voorbeeld van een syndroom bij aan anafase checkpoint defect

Answer 25

nijmegen breuk syndroom NBS

Question 26

wat zijn kenmerken van mensen met NBS?

Answer 26

microcephalie (te klein hoofd)
groei retardatie
intellectuele acterstand
gonadale dysgenese
immuundeficientie
chromosomale instabiliteit
stralingsgevoeligheid
kanker predispositie

Question 27

wat is oorzaak NBS?

Answer 27

autosomaal recessieve overerving

mutatie op nbs1 of rad50

Question 28

waartoe kunnen fouten tijdens herstel van dubbelstrengs dna breuken leiden?

Answer 28

tot genomische instabiliteit

Question 29

wat gebeurd er bij afwezigheid van rad50/nbs1?

Answer 29

dna synthese wordt niet geremd en je krijgt een rds fenotype (radioresistente dna synthese)

bij AT cellen komt dit omdat er dan geen ATM kinase aanwezig is