4.5 ontregeling van apoptose in kankercellen Flashcards
wat gebeurd er bij cellulaire stress/ DNA schade?
de cellen gaan in apoptose of in senescence
wat is apoptose?
celdood en celproliferatie zijn in balans gedurende het leven van een multicellulair organisme
celproliferatie, -differentiatie en celdood horen bij de normale ontwikkeling van zoogdieren
de meeste celdood gebeurt door een normaal proces van geprogrammeerde celdood, apoptose
apoptose is streng gereguleerd
waarvoor is apoptose belangrijk?
voor de normale ontwikkeling van zoogdieren
in een volwassen mensenlichaam gaan 50 miljard cellen per dag dood door apoptose (0,05%)
wanneer treedt necrose op en wat is het gevolg van necrose?
treedt op na externe beschadigingen
veroorzaakt ontstekingsreactie en weefselschade
wanneer treedt apoptose op?
treedt op als gevolg van fysiologische signalen
actief proces
een ‘schone’ dood, geen immuun response
wat is de morfologie van apoptose
Normale cel
cel krimpt
verlies cel-cel contact
chromatinecondensatie
nucleus en organellen krimpen
apoptotische bodies
fagocytose
Geen immuunresponse!
wat is het verschil tussen apoptose en necrose?
necrose veroorzaakt ontstekingsreactie en apoptose niet
wat is verschil en overeenkomtsen van effecten op de cel bij apoptose en necrose?
- zwelling cel
- afbraak dna
- fagocytose dode cel
- barsting cel
apoptose:
- geen zwelling cel
- afbraak DNA
- fagocytose van de dode cel
- geen barsting van de cel
necrose:
- zwelling van de cel
- afbraak DNA
- geen fagocytose van de dode cel
- barsten van de cel
wat zijn fysiologische en pathologische processen waarin apoptose een rol speelt?
embryogenese
afstoten epitheelcellen
verwijderen auto-reactieve T cellen
celdood in tumoren
celdood na DNA schade of cellulair ‘stress’
wat is mechanisme van apoptose?
- signaal
- controle en integratie
- uitvoering
signaal:
- intrinsiek (bijv cellulaire stress, DNA schade)
- extrinsiek (TNF, FASL)
controle en integratie:
- via mitochondriele permeabiliteit (Bcl-2 familie) bij intrinsieke signalen
- via receptor (bij TNF en FASL) bij extrinsieke signalen
uitvoering:
- capsases (afbraak cellulaire eiwitten)
- DNAse activering (DNA afbraak)
welke apoptose pathways zijn er?
intinsiek (cytochrome C) pathway
extrinsieke (FAS/FASL) pathway
apoptose pathways leiden tot activatie van caspases (proteases)
hoe gaat de intrinsieke pathway: de Bcl-2/ BAX familie?
Bcl-2 remt apoptose
BAX induceert apoptose
de relatieve concentraties van Bcl-2 en BAX bepalen of een cel dood gaat
Bcl-2 en BAX doen hun werk aan de mitochondriele membraan
door het vormen van porien in de mitochondriele buitenmembraan wordt cytochroom c vrijgemaakt –> initiatie van de caspase cascade–> apoptose
wat gebeurd er met de apoptose in kankercellen?
apoptose wordt vaak geremd in kankercellen
veranderingen in componenten van het apoptose proces worden in veel tumoren gevonden
deze veranderingen leiden tot een toename van het aantal tumorcellen
door wat wordt cel senescence veroorzaakt?
cellulaire stress:
- tekort aan groeifactoren
- DNA schade door ioniserende straling of chemo
- telomeer erosie
- oncogene stimuli
etc.
wat is er aan de hand met senescente cellen?
- onomkeerbaar in de G0 fase vd celcyclus
- veranderen van celmorfologie (platter, groter)
- expresseren van celcyclus remmende eiwitten (p53, p21, p16 etc)
- produceren SASP factoren: uitgescheiden eiwitten zoals cytokinen, groeifactoren, enzymen etc
- SASP factoren veroorzaken ontstekingen
wat zijn positieve effecten van senescence?
weefsel homeostase
tumor suppressie
paracriene senescence
hoe worden senescente cellen verwijderd?
door SASP herkenning
ze worden verwijderd door het immuunsysteem
wat zijn de negatieve effecten van senescence?
ouder worden van de cellen–> kanker
inflammatie
waarbij speelt senescence een rol?
- embryogenese
- beperken weefselschade
- beschermen tegen ontstaan kanker
maar ook
- weefselveroudering
- tumorprogressie
wat is TP53?
P53 is het meest gemuteerde tumorsuppressor gen
speelt een rol in apoptose en senescense
werkt als transcriptiefactor
DNA schade activeert p53
moleculaire circuits en kanker
hoe wordt p53 geactiveerd?
DNA schade met als mogelijk gevolg apoptose of senescense
als er DNA schade optreedt stijgt p53 waardoor de celcyclus gestopt wordt. DNA schade kan hersteld worden of cel kan in apoptose gaan
TP53 gen is gemuteerd in meer dan 70% van alle tumoren bij de mens. noem een aantal tumoren waarbij het gemuteerd is
mamma
long
huid
colon
blaas
hoe werkt p53 als TF?
het is een tetrameer: 4 p53 genen vormen een complex waarna ze binden op een target gen
als er een TATA box in de buurt is (dit is waar de transcriptie begint), kan p53 het transcriptiecomplex activeren –> transcriptie
welke genen worden door p53 gereguleerd?
p21: remt celcyclus bij activatie
BAX: zorgt dat cel in apoptose gaat
MDM2: breekt p53 af als feedback regulator
wat doet MDM2 onder normale condities?
het is een negatieve regulator van p53
- bindt aan P53 en hierdoor gaan ubiquitine moleculen binden
- P53/MDM2 gaan naar cytoplasma
- P53 afbraak bij proteosomen
- lage concentratie P53
- GEEN p53 gereguleerde Transcriptie
hoe gaat het P53/ MDM2 verhaal onder cellulaire stress?
- P53 wordt gefosforyleerd waardoor MDM2 niet kan binden
- hoge concentratie p53
- p53 in de nucleus
- tetramerisatie en activatie van transcriptie
- apoptose of senescence
wat voor soort TP53 mutaties bij kanker?
grote deleties
verkorte eiwitten (nonsense, frameshift, splicing)
missense mutaties (75%)
wat is het effect van een missense mutatie in p53?
structuur eiwit verandert
bindt niet meer aan DNA
GEEN p53 gereguleerde transcriptie
GEEN apoptose
hoe kan p53 geinactiveerd worden op 3 manieren?
verlies beide allelen: geen p53 eiwit geproduceerd
missense mutaties: mutant p53 eiwit kan niet binden aan promotor
MDM2 amplificatie: p53 afgebroken bij proteasomen
waaraan draagt p53 inactivering bij?
tumorgroei
p53 wordt dan niet geactiveerd
er is geen celcyclusarrest dus geen tijd voor DNA herstel.
de cellen met schade blijven nu maar delen en geeft de DNA schade door.
dit kan leiden tot oncogene combinaties–> tumor
