2.4 Antiparkinsoniens Flashcards
Quel est le MÉCANISME d’un ICOMT ?
- Inhibition réversible de la COMT
- Blocage du métabolisme périphérique de L-Dopa
- ↓ formation 3-O-methyldopa (3-OMD)
- 3-OMD pourrait compétitionner avec L-Dopa pour absorption GI et passage BHE
- ↑ biodisponibilité de L-Dopa
- ↑ [] L-Dopa au cerveau
- Blocage du métabolisme périphérique de L-Dopa
VF
Un ICOMT est inactif si administré sans L-DOPA.
VRAI
Quels sont les AVANTAGES d’un ICOMT ?
- Prolonge T1/2 d’élimination de L-Dopa
- ↑ biodisponibilité 30 % L-Dopa
- ↓ temps off
- ↓ épuisement de fin de dose
- Réduction de dose de L-Dopa peut être nécessaire…
- parfois 10-30%
Nommez un ICOMT.
ENTACAPONE
VF
Il existe une combinaison L-DOPA et ICOMT.
VRAI
STALEVO (levodopa, carbidopa, entacapone)
Quels sont les EI de l’ENTACAPONE ?
- Augmentation des effets de L-Dopa
- Nausées
- Vomissements
- Constipation
- Diarrhée (peut être sévère après 4-16 sem, rare)
- Dyskinésie à surveiller
- HTO, étourdissements
- Hallucinations
- Coloration urine, sueur, salive (orange-brun)
- Si écrasé, coloration orangée dents-dentiers
Quelles sont les INTERACTIONS avec un ICOMT ?
- Rx métabolisés par COMT
- épinéphrine, norépinéphrine, isoprotérénol, dopamine, dobutamine
- Précaution car risque tachycardie, arrythmies, hypertension
- Cesser la veille de chirurgie par prudence.
Comment devrait-on CESSER un ICOMT ?
- Aucun sevrage nécessaire
- En théorie
- Arrêt brusque peut toutefois ressembler à retrait LD, surtout si LD cessé
- Donc idéal est retrait progressif
Quel est le rôle de la MAO-B ?
Désamine dopamine au cerveau
Quel est le rôle de la MAO-A ?
Désactive les catécholamines (adrénaline) et les vasopresseurs alimentaires (tyramine)
Désamine dopamine, noradrénaline et sérotonine au cerveau
Quel est le MÉCANISME D’ACTION d’un IMAO-B ?
Inhibition sélective de monoamine oxydase (MAO) B seulement
↑ dopamine au cerveau
QSJ
IMAO-B irréversible.
SELEGILINE
RASAGILINE
Combien de temps DURE l’effet de la SELEGILINE ?
1-3 jours
La SELEGILINE a un premier passage hépatique => métabolites ___.
La SELEGILINE a un premier passage hépatique => métabolites ACTIFS.
QSJ
Mes métabolites actifs sont :
I-amphétamine et I-méthamphétamine
SELEGILINE
Quel est l’impact des métabolites ACTIFS du SELEGILINE ?
Nervosité et insomnie à cause de l’amphétamine et la méthamphétamine
Par quel cytochrome est métabolisé le RASAGILINE ?
CYP1A2
QSJ
IMAO-B réversible et hautement sélectif.
SAFINAMDIE
VF
La SAFINAMIDE a des propriétés dopaminergiques.
VRAI
Inhibition activité-dépendante des canaux Na+ et Ca+
Inhibe la relâche de glutamate
Quel est le T1/2 du SAFINAMIDE ?
20-26h
Quels IMAO-B ont l’indication suivante ?
Monothérapie ou adjuvant en PARKINSON.
Sélégiline (Eldepryl®)
Rasagiline (Azilect®)
Quelle est l’indication du SAFINAMIDE ?
Monothérapie: étude phase II seulement, donc non
Adjuvant à L-Dopa: traitement d’appoint à L-Dopa chez les patients qui présentent des périodes OFF pendant un traitement par une dose stable de L-Dopa
Quand le patient devrait prendre sa SELEGILINE ?
***
BID (déjeuner et dîner)
Pour éviter les insomnies
Quels IMAO-B sont CI avec maladie hépatique sévère ?
Rasagiline
Safinamide
Quel IMAO-B est un Rx d’exception ?
Rasagiline
VF
Les IMAO-B peuvent PERDRE leur sélectivité avec l’augmentation de dose.
VRAI !
Selegiline >10 mg (moins grosse marge de manoeuvre)
Quels sont les EI de la SELEGILINE ?
- Nausées
- Céphalées
- Insomnie*, nervosité*
- Confusion
- Hallucinations
- ↑ effets L-Dopa si en association
- HTO, étourdissements
- Dyskinésies
Quels sont les EI de la RASAGILINE ?
- Syndrome grippal
- Douleurs articulaires
- Dépression
- ↑ effets L-Dopa si en association
- Nausées
- HTO, étourdissements
- Dyskinésies
VF
La RASAGILINE et la SAFINAMIDE sont mieux tolérés que SÉLÉGILINE.
VRAI
Quels sont les EI du SAFINAMIDE ?
- Dyskinésies légères à modérées
- Mais prolongerait peut-être le temps sans dyskinésie
- Chutes
- Infection urinaire
- Nausées
Quels sont les Rx à risque de SYNDROME SÉROTONINERGIQUE avec les IMAO-B ?
Tramadol, méthadone, dextrométhorphane, millepertuis, cyclobenzaprine, mépéridine, antidépresseurs (ISRS, ATC, IRSN, etc.)
VF
Le risque de SS avec la SÉLÉGILINE et RASAGILINE est plus théorique que pratique.
VRAI
Plusieurs études n’ont pas démontré augmentation du SS, mais éviter quand même si possible.
Faire l’enseignement.
Peut-on donner des Rx à risque de SS avec le SAFINAMIDE ?
Selon monographie : Rx à risque SS sont contre-indiqués
Cesser safinamide 14 jours avant début Rx à risque SS. Pourquoi aussi long???
Si ISRS + safinamide, ISRS plus petite dose possible
Selon monographie, éviter fluoxétine et fluvoxamine
Monographie se contredit ? Donner ensemble pareil selon jugement.
Est-ce que avec les IMAO-B il faut se restreindre a/n alimentaire ?
NON
Pas besoin, même si monographie dit éviter fromages vieillis (haute teneur en tyramine).
Augmenterait le risque de CRISE HYPERTENSIVE.
Avec quel médicament de VENTE LIBRE faut-il ÉVITER de donner un IMAO-B ?
Sympathomimétiques (ex: pseudoéphédrine)
Éviter si possible
Surveillance TA est un acte prudent, car risque plus théorique que pratique.
Avec des inhibiteurs de quel CYTOCHROME faut-il diminuer la dose de IMAO-B ?
CYP1A2
Quel IMAO-B ne doit pas être donné en monothérapie pour le PARKINSON ?
SAFINAMIDE
Les IMAO-B sont-ils plus efficaces que la L-DOPA ?
NON
Peut-on associer un IMAO-B avec la L-DOPA en stade avancé de PARKINSON ?
OUI
Quel IMAO-B doit être cesser progressivement ?
SAFINAMIDE
Probablement progressif car réversible
L’effet des IMAO-B (Sélégiline et rasagiline) disparaît en combien de temps après qu’ils soient cessé ?
Effet disparaît en 2-3 semaines
Aucun sevrage nécessaire
VF
Il est prouvé que les IMAO-B permettent une NEUROPROTECTION.
FAUX
Pas de preuves convaincantes
Certaines preuves avec rasagiline MAIS non remboursé RAMQ en début de maladie
Normalement, il y a un ÉQUILIBRE entre la neurotransmission de la DOPAMINE et de l’_____.
ACÉTYLCHOLINE
Qu’est-ce qui cause les TREMBLEMENTS dans le PARKINSON ?
Perte de dopamine = ↑ relative de sensibilité à l’acétylcholine (Ach) au niveau du striatum = tremblements
Quel est le MÉCANISME D’ACTION des ANTICHOLINERGIQUES ?
- Blocage des récepteurs cholinergiques
- Antagoniste cholinergique
- Effet principalement sur les tremblements
- Était le seul choix disponible avant L-Dopa
Nommez 4 anticholinergiques utilisés en PARKINSON.
- Procyclidine
- Benztropine
- Trihexyphenidyl
- Éthopropazine
Comment débute-t-on les ANTICHOLINERGIQUES ?
- Débuter à faible dose
- ↑ progressive des doses selon tolérance et effet
Nommez les EI des ANTICHOLINERGIQUES.
***
- Sécheresse de la bouche
- Tachycardie
- Rétention urinaire
- Constipation
- Vue brouillée (mydriase)
- Confusion, hallucinations, troubles cognitifs
Chez quels patients les ANTICHOLINERGIQUES causent des EI +++ ?
PATIENT ÂGÉ
Quelles sont les PARTICULARITÉS des ANTICHOLINERGIQUES suivants ?
- Procyclidine
- Benztropine
- Trihexyphenidyl
- Éthopropazine
- Procyclidine: stimulant, le moins antichol
- Benztropine: plus sédatif
- Trihexyphenidyl: stimulant, le plus antichol
- Éthopropazine: peu utilisé
Quelles sont les PRÉCAUTIONS et CI des ANTICHOLINERGIQUES ?
- Glaucome à angle fermé
- Hypertrophie bénigne de la prostate
- Rétention urinaire
- Démence (troubles cognitifs)
- Obstruction gastro-intestinale
Faut-il éviter de donner des ACH aux personnes âgées ?
OUI
Rx potentiellement inappropriés selon les CRITÈRES DE BEERS.
Nommez des CLASSES de Rx qui peuvent avoir des interactions ANTICHOLINERGIQUES.
- Attention avec autres Rx avec effets anticholinergiques
- Antidépresseurs tricycliques
- Antihistaminiques 1ère génération
- Antimuscariniques urinaires
- Antispasmodiques
Quelle est la PLACE dans la thérapie de la MP des ANTICHOLINERGIQUES ?
- N’est pas un premier choix!
- Patient de moins de 60 ans avec sx prédominants de tremblement
- N’est pas recommandé en gériatrie
Pour quels Sx du PARKINSON les ANTICHOLINERGIQUES sont-ils EFFICACES ? (30-70%)
Tremblement au repos presque exclusivement
Comment cesse-t-on les ANTICHOLINERGIQUES ?
CESSER progressivement
1-2 semaines
Pourquoi les ANTICHOLINERGIQUES ne doivent pas être cesser BRUSQUEMENT ?
- Risque rebond cholinergique
- Nausées
- Hypersialorrhée
- Bradycardie
- Débâcle urinaire
- Diarrhée
- Myosis
- Confusion
- Malaises, asthénie, étourdissements, hypotension, tremblements
Expliquer le MÉCANISME D’ACTION de l’AMANTADINE.
- Mécanisme exact non élucidé
- antagoniste du récepteur glutamatergique Nméthyl-D-aspartate (NMDA)
- ↑ libération de dopamine
- ↓ recapture de dopamine
- stimuler les récepteurs dopaminergiques
- effet anticholinergique
Comment l’AMANTADINE est ÉLIMINÉ ?
80-90% inchangé dans l’URINE
Comment le T 1/2 évolue en IR avec l’AMANTADINE ?
- 12-16h (fonction rénale normale)
- 29 h (≥ 60 ans en santé)
- 7-10 jours (IR terminale)
Quels sont les EI de l’AMANTADINE ?
- Nausées, vomissements
- Confusion, hallucinations (anticholinergique)
- HTO, étourdissements
- Insomnie, cauchemars
- Livedo réticulaire (1-5%)
- Oedème membres inférieurs
Qu’est-ce que le LIVEDO RÉTICULAIRE ?
- Décoloration violacée - bleuâtre de la peau, en forme de maille
- Souvent sur les veines des jambes
- Inoffensif
- Esthétique seulement
Quelle est la PRINCIPALE utilité de l’AMANTADINE ?
Diminution des dyskinésies induites par la L-Dopa
Pourquoi l’AMANTADINE n’est PAS un 1er choix selon les lignes directrices ?
Peu efficace pour améliorer l’akinésie, la rigidité et les tremblements
Dans quelles situations faut-il faire preuve de PRUDENCE avec l’AMANTADINE ?
- ATCDs hallucinations, délire
- Insuffisance rénale
- Glaucome à angle fermé non traité
- ATCDs de convulsion
- Patients âgés… mais pas CI!
Avec quels Rx y a-t-il des interactions PHARMACODYNAMIQUES avec l’AMANTADINE ?
Attention avec autres Rx avec effets anticholinergiques
Dont les anticholinergiques antiparkinsoniens!
Pourquoi ne faut-il PAS cesser l’amantadine de façon ABRUPTE ?
- Risque exacerbation des sx parkinsoniens
- Retour des dyskinésies ++
- Délirium, hallucinations, dépression, anxiété, stupeur, paranoïa
Sur combien de temps cesse-t-on l’AMANTADINE ?
Sur quelques semaines
Nommez des EFFETS SECONDAIRES pouvant être causés par des interactions GLOBALES entre les ANTIPARKINSONIENS.
- Augmentation des effets dopaminergiques
- Nausées
- HTO
- Hallucinations, confusion
- Dyskinésies associées à L-Dopa
- Sauf amantadine et anticholinergiques
- Antidopaminergiques
- Antipsychotiques
- Sauf clozapine (quétiapine…)
- Prochlorpérazine
- Métoclopramide
- Antipsychotiques
- Alcool et sédatifs
- Somnolence ++
- Antihypertenseur ou Rx qui causent HTO
- Effet additif HTO
Nommez des FACTEURS à tenir compte lors du choix d’un antiparkinsonien.
- Caractéristiques du médicament
- Efficacité
- Innocuité
- Coût
- Interactions
- Patient peut-il avaler?
- Possibilité d’éviter les complications motrices…
- Caractéristiques du patient
- Sévérité des symptômes
- Âge
- Comorbidités
Après combien de temps 80-100% des parkinsoniens ont des COMPLICATIONS MOTRICES ?
10 ans de L-DOPA
Quels sont les FACTEURS DE RISQUE des complications motrices avec le L-DOPA ?
- Dose quotidienne élevée de L-Dopa
- Début de Parkinson à un jeune âge
- Durée de la maladie de Parkinson
- Sévérité de la maladie
- Sexe féminin
Est-il possible de renverser complètement les complications motrices du L-DOPA une fois en place ?
NON
Impossible, mais amélioration possible
Expliquer la réponse thérapeutique à L-DOPA dans le DÉBUT de la maladie de Parkinson.
- L-Dopa intégrée dans les neurones DA
- Puis convertie en dopamine par décarboxylase
- Puis relâchée via vésicules dans les neurones DA
- La dopamine peut ensuite être réintégrée dans les neurones DA puis relâchée
Expliquer la réponse thérapeutique à L-DOPA durant la PROGRESSION de la maladie de Parkinson.
- Dégénérescence des neurones DA
- L-Dopa doit se décarboxyler ailleurs en dopamine
- cellules endothéliales, gliales et sérotoninergiques
- Ne peut être réintégrée dans neurones DA
- On voit donc juste l’action de L-Dopa
- Courte t1/2 de 90 minutes
Qu’est-ce qu’un OFF ?
Ressent les symptômes de la maladie
Sous-traité
Qu’est-ce qu’un ON ?
Pas ou peu de symptômes moteurs
Est dans la fenêtre thérapeutique
Qu’est-ce qu’un ON avec dyskinésies ?
SURTRAITÉ
Qu’est-ce qu’un ÉPUISEMENT DE FIN DE DOSES ou WEARING OFF ?
Bradykinésie, retour des tremblements…
Baisse de l’effet de L-Dopa dans les 4h suivant la dernière dose (↓ durée d’action)
Qu’est-ce qu’un DELAYED ON ?
Réponse tardive (n’agit pas dans les 20 min)
Qu’est-ce qu’un ON-OFF ?
Fluctuation imprévisible de la réponse (ON-OFF)
Transitions rapides et erratiques entre périodes ON et OFF
Quel pourcentage des PATIENTS souffrant de PARKINSON ont des OFF ?
65% ont OFF ≥ 2h/jr
>20% ont OFF > 4h/jr
Quelles sont les SOLUTIONS si un patient nous parle d’un WEARING OFF ?
- Besoin global = ↑ dopamine
- Réduire intervalle
- peut être difficile pour observance
- Augmenter dose
- risque dyskinésie
- peut-être pas effet plus longtemps
-
Entacapone = 1-1,5h de moins de OFF/jr
- peut augmenter dyskinésie
- on peut réduire dose de 20% de L-Dopa
- Rasagiline et safinamide = 1,5h de moins OFF/jr
-
Agonistes dopaminergiques (AD)
- Dyskinésies possibles aussi.
- 1,5 - 2h de moins OFF /jr
- risque EI +++
-
Sinemet CR
- Absorption erratique
- Pas de grande différence (surtout en stade avancé)
Quelle est la durée de DIMINUTION de OFF en moins par JOUR avec l’addition des Rx suivants ?
- Entacapone
- AD
- IMAO-B
- ENTACAPONE
- 1-1,5h
- IMAO-B (Rasagiline et Safinamide)
- 1,5h
- AD
- 1,5-2h
Qu’est-ce que le RESCUE TREATMENT avec un WEARING OFF ?
- Si très sévère (rescue treatment)
- Écraser les comprimés de Sinemet et mélanger boisson gazeuse…
- Agit PLUS rapidement (10 min au lieu de 20 min)
- Administrer magistrale de Sinemet par voie intrarectale…
- Apomorphine ($$$)
- Écraser les comprimés de Sinemet et mélanger boisson gazeuse…
Quelles sont les CAUSES d’un DELAYED ON ?
- Gastroparésie
- Absorption erratique
- Compétition avec acides aminés
- H Pylori…
Quelles sont les SOLUTIONS d’un DELAYED ON ?
- Croquer les cos
- Prendre à jeun + boissons gazeuses
- Attention dysphagie!
- S’assurer que patient prend assez eau
- Cos doivent se rendre dans l’estomac
- Restriction en protéines
- Apomorphine ($$$)
- Éviter les épuisements de fin de dose…
- Éradiquer le H Pylori…
Que peut-on AJOUTER comme Rx pour les ON-OFF ?
- ICOMT
- AD
- IMAO-B
- Apomorphine ($$$)
Très difficile à régler, on essaye qqch pis on attend de voir si ça marche.
Quand la PRÉVALENCE de DYSKINÉSIES est la plus élevée ?
Plus fréquent lorsque début MP jeune
Qu’est-ce qu’une DYSKINÉSIE ?
Mouvements involontaires choréiformes : Membres, tête, cou, tronc
Quelles sont les CAUSES de DYSKINÉSIE en monothérapie ?
L-Dopa ˃ agonistes dopaminergiques ˃ IMAO-B
Que peut-on faire si DYSKINÉSIE au pic de dose avec le L-DOPA ?
- L-Dopa
- Fractionner la dose
- Diminuer la dose
- Diminuer autre médicament qui augmente effet DA
- I-COMT, AD, IMAO-B
- Amantadine
- 1 er choix ***
- Clozapine
Quelles sont les options si COMPLICATIONS MOTRICES SÉVÈRES ?
- Apomorphine
- Perfusion de Duodopa
- Chirurgie
Nommez des Sx non-moteurs en PÉRIODE OFF.
- Anxiété
- Attaques de panique
- Akathisie
- Douleur
- Fatigue
- Hallucinations
- Irritabilité
- Palpitations
- Pensée ralentie
- Sudation excessive
- Tachypnée
Ne ___ cesser les médicaments prodopaminergiques de façon abrupte.
Ne jamais cesser les médicaments prodopaminergiques de façon abrupte.
Quels sont les RISQUES de l’arrêt BRUSQUE de pro-dopamine ?
- Akinésie aiguë
- Syndrome parkinsonisme-hyperthermie
- Semblable à syndrome neuroleptique malin
- Fièvre
- Rigidité
- Confusion
- Semblable à syndrome neuroleptique malin
À quoi faut-il faire attention pour éviter un ARRÊT BRUSQUE de pro-dopamine ?
- Chirurgie
- Gastro-entérite
- NPO prolongé
- Refus du patient de prendre ses Rx
Quelles sont les OPTIONS pour éviter un ARRÊT brusque de PRO-DOPAMINE ?
- Par TNG
- Voie rectale
- Timbre de rotigotine pour quelques jours
