1.10 Chimie antimigraineux

Question 1

Qu’est-ce qu’une MIGRAINE ?

Answer 1

Type de céphalée (mal de tête) chronique fréquent et invalidant caractérisé par une douleur unilatérale et pulsatile et accompagné d’autres symptômes.

Question 2

Combien de temps dure une migraine habituellement ?

Answer 2

Dure généralement entre 4 et 72 heures selon sa sévérité

Question 3

Quels sont les SYMPTÔMES d’une MIGRAINE ?

Answer 3

Nausées, vomissements (70%), photophobie, phonophobie,

15% des individus souffrant d’une migraine font l’expérience d’une aura juste avant la céphalée (illusion visuelle ou autre trouble d’ordre sensoriel ou moteur).

Question 4

Combien les personnes souffrantes de migraine ont d’attaque par année ?

Answer 4

20 attaques/année

Question 5

Quelle est la CAUSE d’une MIGRAINE ?

Answer 5

La migraine est un trouble du système nerveux central, mais la cause exacte de la migraine reste inconnue.

C’est une maladie héréditaire qui peut être déclenchée par de nombreux facteurs environnementaux : alimentaire (vin rouge, MSG, nitrates), hormonal, le stress, le surmenage, la météo, les troubles du sommeil, etc.

Question 6

Que se passe-t-il au cerveau lors d’une MIGRAINE ?

Answer 6

La migraine est considérée comme la conséquence d’une dilatation intense des vaisseaux sanguins crâniens accompagnée d’une hyperalgie associée à un phénomène inflammatoire d’origine neurogène.

Question 7

Pourquoi croit-on que la SÉROTONINE intervient dans la MIGRAINE ?

Answer 7

L’hypothèse de l’intervention de la sérotonine dans la migraine a été formulée à partir de l’observation de l’augmentation de l’excrétion urinaire d’acide 5-HIAA chez des patients migraineux.

Un autre argument est l’induction de crises chez les migraineux par la réserpine connue pour inhiber une libération de sérotonine (VMAT).

Question 8

Quels sont les rôles de la SÉROTONINE ?

Answer 8

Elle est impliquée dans la vasoconstriction, la vasodilatation, la régulation de la température corporelle et le sommeil.

Question 9

Comment la SÉROTONINE est-elle biosynthétisée ?

Answer 9

Le tryptophane est incorporé dans les neurones par transport actif.

L’hydroxylation du tryptophane en position 5 par la tryptophane hydroxylase (ou 5-mono-oxygénase) est l’étape limitante de la biosynthèse de la sérotonine.

Le L-5-hydroxytryptophane est ensuite converti en sérotonine (5-HT) par la L-5hydroxytryptophane décarboxylase (L-amino acid décarboxylase, AADC). Cette enzyme n’est pas sélective (également la L-dopa).

La sérotonine synthétisée dans le cytoplasme est ensuite stockée dans les granules par l’intermédiaire de transporteurs vésiculaires.

Question 10

Quelle ENZYME dégrade la SÉROTONINE ?

Answer 10

MAO-A

Question 11

Qu’est-ce qui cause la SENSATION de DOULEUR lors d’une migraine ?

Answer 11

• Vasodilatation
• Inflammation
• Œdème
• Nociception (activation des récepteurs de la douleur)
• Sensibilisation périphérique
• Sensibilisation neuronale centrale
• Douleur projetée

Question 12

Concernant les MIGRAINES :

La sensibilisation des neurones périphériques et centraux mène à des migraines plus ____.

____ corticale constitue la base de prédisposition aux migraines.

Peut entrainer une propagation de la dépression corticale et mener à la ___ transitoire du débit sanguin cérébral et à l’activation des fibres du nerf ____

Answer 12

Concernant les MIGRAINES :

La sensibilisation des neurones périphériques et centraux mène à des migraines plus réfractaires.

Hyperexcitabilité corticale constitue la base de prédisposition aux migraines.

Peut entrainer une propagation de la dépression corticale et mener à la réduction transitoire du débit sanguin cérébral et à l’activation des fibres du nerf trijumeau

Question 13

Quelles sont les 2 catégories de TRAITEMENT contre la migraine ?

Answer 13

1. Traitement de la crise AIGUE
   
   1. Agonistes des réécepteurs sérotoninergiques (5-HT_1D) et à un degré moindre les récepteurs 5-HT_1B (triptans, ergotamine, dihydroergotamine)
   2. Barbiturique (Butalbital)
2. Traitement prophylactique
   
   1. Antagonistes des récepteurs 5-HT_2A, 5-HT_2B, 5-HT_2C et 5-HT_1A (méthysergide)
   2. Antagonistes des récepteurs 5-HT_2A et 5-HT_2C et certaines activités antihistaminiques et anticholinergiques.

Question 14

Quel est le MÉCANISME d’action des TRIPTANS ?

Answer 14

Les triptans, médicaments de la crise migraineuse aiguë et des crises d’algie vasculaire, sont des agonistes sélectifs des récepteurs 5-HT_1B et 5-HT_1D

Ils sont vasoconstricteurs au niveau de la musculature lisse des vaisseaux sanguins des méninges via leur action sur les récepteurs 5-HT1B.

Ils s’opposent également à la libération des neuropeptides (substance P, neurokinine A, CGRP) impliquées dans l’inflammation neurogène via les récepteur 5-HT_1D.

Ils bloquent la transmission du signal de la douleur en inhibant la libération de NT sensoriel via 5-HT_1D

Question 15

Quel est le traitement de PREMIÈRE ligne dans les crises aigues de migraine ?

Answer 15

TRIPTANS

Question 16

Concernant les TRIPTANS :

Ce sont tous des analogues chimiques de la ___ (composé indolique) dans lesquels :

• l’azote terminal est ___ ou ___ pour la frovatriptan (la sérotonine est une amine primaire)
• Le groupement hydroxyle du phénol (position 5 de la sérotonine) a été substitué par une courte ___ ___ ayant des groupements à forte densité électronique (N, S, O) et pouvant contenir une structure ___.

Answer 16

Concernant les TRIPTANS :

Ce sont tous des analogues chimiques de la sérotonine (composé indolique) dans lesquels :

• l’azote terminal est tertiaire ou secondaire pour la frovatriptan (la sérotonine est une amine primaire)
• Le groupement hydroxyle du phénol (position 5 de la sérotonine) a été substitué par une courte chaîne aliphatique ayant des groupements à forte densité électronique (N, S, O) et pouvant contenir une structure cyclique.

Question 17

Comment sont éliminés les TRIPTANS ?

Answer 17

cytochrome P450 (1A2 et 3A4) et MAO-A : N-déméthylation, hydroxylation aromatique.

Question 18

Quelle classe de médicament pour le traitement de crises de migraine est naturellement présente dans certains champignons ?

Answer 18

Les DÉRIVÉS de l’ergot

Champignons : ergot de seigle

Question 19

Quelles sont les 2 catégories des DÉRIVÉS DE L’ERGO ?

Answer 19

• Les alcaloïdes et dérivés aminés (acide lysergique)
• Les dérivés acides aminés

Question 20

Dans quelle catégorie se situe le MÉTHYLSERGIDE dans les dérivés de l’ergot ?

Answer 20

Dérivés aminés

Question 21

Lequel entre le METHYLERGOMETRINE et le METHYLSERGIDE a une activité plus puissante ?

Answer 21

METHYLERGOMETRINE

Question 22

VF

Le METHYLSERGIDE est le métabolite actif du METHYLERGOMETRINE.

Answer 22

FAUX

C’est l’inverse.

Question 23

Expliquer le MÉCANISME D’ACTION du METHYLSERGIDE.

Answer 23

• Antagonistes des récepteurs 5-HT_2A, 5-HT_2B, 5-HT_2C et 5-HT_1A.
• Aucun effet sur les crises aiguës, il est utilisé en traitement prophylactique, qui est associé à son activité antagoniste au niveau des récepteurs 5-HT_2B.
• L’effet protecteur prend 1 à 2 jours à se développer et diminue tranquillement lorsque le traitement est terminé.

Question 24

Quel est le risque avec le Tx chronique de METHYLSERGIDE ?

Answer 24

Lors de traitement chronique il y a risque de développement de complications fibrotiques (fibrose rétropéritonéale) ou vasculaire.

Surveillance médicale étroite et interruption du traitement pendant 3 semaines tous les 6 mois.

Question 25

L’ergotamine et la dihydroergotamine sont des dérivés de l’ergot classés dans les dérivés __ ___.

Answer 25

L’ergotamine et la dihydroergotamine sont des dérivés de l’ergot classés dans les dérivés acide aminé.

Question 26

La ____ n’a pas de groupement alcène dans le cycle pipéridine.

Answer 26

La dihydroergotamine n’a pas de groupement alcène dans le cycle pipéridine.

Question 27

QSJ

Classe antimigraineux

Ce sont des dérivés tétracycliques (structure rigide) dans lesquels on retrouve la structure indole et une fonction amide substituée.

Answer 27

Ergotamine et dihydroergotamine

Question 28

Quels sont les MÉCANISMES d’action des DÉRIVÉS de l’ergot ?

Answer 28

• Ce sont des agonistes partiels des récepteurs 5-HT_1D et ont un effet antagoniste (prédominant) sur les récepteurs 5-HT_2B, 5-HT_2C et 5-HT₇.
• Ils ont également un effet agoniste partiel ou antagoniste sur les récepteurs adrénergiques et dopaminergiques.

Question 29

Pour quelle indication les DÉRIVÉS de l’ergot sont-ils utilisés ?

Answer 29

Ils sont utilisés dans les crises aiguës (maux de tête aiguës intraitables ou comme substitue lors du retrait d’analgésiques).

Question 30

Quel antimigraineux est souvent combiné avec d’autres médicaments tels que l’acétaminophène, l’aspirine et la codéine ?

Answer 30

Butalbital, aspirine et caféine (n.c. Fiorinal®)

Butalbital, aspirine, caféine et codéine (Fiorinal C½® et Fiorinal C¼® )

Question 31

Quel est le MÉCANISME D’ACTION du BUTALBITAL ?

Answer 31

Le butalbital est un dépresseur du SNC.

Comme les barbituriques, il agit au niveau du récepteur GABA_A. Il augmente l’entrée du chlore hyperpolarisant le neurone (donc plus difficile à dépolariser) réduisant l’excitabilité neuronale.

Question 32

Pour quelle indication dans la migraine le BUTALBITAL est-il utilisé ?

Answer 32

Crise migraineuse aiguë

Question 33

Quel est le mécanisme d’action du PIZOTIFÈNE ?

Answer 33

Le pizotifène est un antagoniste de la sérotonine agissant principalement sur les récepteurs 5-HT_2A et 5-HT_2C. Il a également certaines activités antihistaminiques et anticholinergiques.

Question 34

Pour quelle indication dans la migraine est utilisé le PIZOTIFÈNE ?

Answer 34

Tx prophylactique