2.3 Antiparkinsonien Flashcards
Comment FONCTIONNE les antiparkinsoniens ?
-
↑ effet endogène de la dopamine au SNC
- activation des récepteurs dopaminergiques centraux (effet agoniste)
- ↑ synthèse et libération de dopamine
- inhibition du métabolisme de la dopamine
- ↓ activité des neurones cholinergiques
- Blocage des récepteurs cholinergiques (effet antagoniste)
- ↓ activité des neurones glutamatergiques
- Blocage des récepteurs glutamatergiques-NMDA (effet antagoniste)
Quels sont les 3 Sx cardinaux du PARKINSON ?
- Rigidité
- Bradykinésie
- Tremblements
Quelles classes AUGMENTENT l’effet endogène de la dopamine au SNC ?
- Agonistes dopaminergiques (AD)
- Levodopa
- Inhibiteur de la dopa-decarboxylase (IDD)
- Inhibiteurs de la CATÉCHOL-OMÉTHYLTRANSFÉRASE (ICOMT)
- Inhibiteurs de la MONOAMINE OXYDASE-B (IMAO-B)
Quel Rx est un ALCALOÏDE DE L’ERGOT utilisé en PARKINSON ?
Bromocriptine (Parlodel®)
Nommez des DÉRIVÉS SYNTHÉTIQUES qui sont AGONISTES DOPAMINERGIQUES.
- Pramipexole (Mirapex®)
- Ropinirole (Requip®)
- Rotigotine (Neupro®)
Quel est le MÉCANISME D’ACTION des AGONISTES DOPAMINERGIQUES ?
Activation des récepteurs dopaminergiques striataux (effet agoniste direct)
Miment l’action de la dopamine, pas PLUS de dopamine.
Pourquoi la BROMOCRIPTINE n’est PLUS utilisé aujourd’hui ?
Risque d’ ulcères gastroduodénaux, fibrose pleuropulmonaire et des valvules cardiaques
Pour quels récepteurs dopaminergiques le PRAMIPEXOLE est un agoniste sélectif ?
D3>D2>D4
Comment est éliminé le PRAMIPEXOLE ?
Él. Urine 90% inchangé
****
Pour quels récepteurs dopaminergiques le ROPINIROLE est un agoniste sélectif ?
D3>D2>D4
Comment est métabolisé le ROPINIROLE ?
Métabolisme hép. CYP 1A2
métabolites inactifs
****
Pour quels récepteurs dopaminergiques la ROTIGOTINE (NEUPRO) est un agoniste sélectif ?
D3, D4>D2
Comment est administré le ROTIGOTINE (NEUPRO) ?
Voie transdermique (timbre)
Pourquoi la ROTIGOTINE (NEUPRO) est commercialisé sous forme de timbre ?
Grande liposolubilité
Faible poids moléculaire
Quel est l’avantage du ROTIGOTINE (NEUPRO) ?
Libération 24h
Pourquoi la ROTIGOTINE est rarement un 1er choix ?
Médicament d’exception RAMQ
En association avec la L-Dopa en maladie de Parkinson au stade avancé
Sur quels récepteurs agit l’APOMORPHINE ?
Action sur D1 à D5
Antagoniste 5HT2A et alpha
Comment l’APOMORPHINE s’administre ?
Injection SC intermittente
Biodisponibilité orale très faible, premier passage hépatique presque complet
Comment la DOSE d’APOMORPHINE doit-elle être PRESCRITE ?
*****
Dose toujours prescrite en ml
Par qui peut être initié l’APOMORPHINE ?
Initié et supervisé par neurologue ou autre professionnel spécialisé qualifié
Quelle est l’INDICATION de l’APOMORPHINE ?
Traitement aigu et intermittent de périodes OFF et ON-OFF imprévisibles
Comment instaure-t-on l’APOMORPHINE ?
Progressivement
Quels sont les EI des AGONISTES DOPAMINERGIQUES ?
- Nausées, vomissements
- Hypotension orthostatique (HTO), étourdissements
- Constipation
- Somnolence ad somnolence diurne excessive, narcolepsie **
- Confusion
- Hallucinations
- Œdème membres inférieurs
- Troubles du contrôle des impulsions (TCI) **
Comment gère-t-on l’effet indésirable suivant des AGONISTES DOPAMINERGIQUES ?
NAUSÉES
- Début petite dose
- ⇑ dose sur 8 semaines
- Passage oral à transdermique
- Dompéridone
- Ne passe pas la BHE
Comment gère-t-on l’effet indésirable suivant des AGONISTES DOPAMINERGIQUES ?
SOMNOLENCE DIURNE EXCESSIVE, NARCOLEPSIE
Diminuer la dose
Si à risque de blessure, cesser
Comment gère-t-on l’effet indésirable suivant des AGONISTES DOPAMINERGIQUES ?
OEDÈME MEMBRES INFÉRIEURS
Réduire la dose
Pas de diurétiques car risque ⇑ HTO
Comment gère-t-on l’effet indésirable suivant des AGONISTES DOPAMINERGIQUES ?
HALLUCINATIONS
Réduire la dose (causé trop de dopamine)
Cesser
Quel pourcentage des patients ont un TROUBLES DU CONTRÔLE DES IMPULSIONS avec un AGONISTE DOPAMINERGIQUE ?
Ad 20% (5% Parkinsoniens sans AD)
Environ 50% après 5 ans
Quels sont les FACTEURS DE RISQUE des TCI avec les AGONISTES DOPAMINERGIQUES ?
- Sexe masculin
- Début de maladie de Parkinson à un jeune âge
- Histoire personnelle ou familiale d’abus de substance
- Histoire personnelle comportements impulsifs
Quelle est la PRÉSENTATION du TCI ?
*****
- Magasinage compulsif (5-6%)
- Jeu pathologique (4-5%)
- Hyperalimentation (4-11%)
- Hypersexualité (3-9%)
Pourquoi est-il important de parler du TCI à l’entourage du patient lorsqu’il commence un agoniste dopaminergique?
Les patients eux-mêmes ne s’en rendent PAS compte.
C’est souvent l’entourage qui s’en rend compte !
Quand peut survenir le TCI avec les AGONISTES DOPAMINERGIQUES ?
Peut survenir à tout moment après initiation AD
VF
Le TCI peut survenir avec TOUS LES ANTIPARKINSONIENS.
VRAI
Mais AD ++++
Peut-être dû à sélectivité D3*
Lien avec durée de tx AD
Lien avec dose cumulative AD
Nommez des comportements compulsifs qui sont inclus dans le TCI.
- Syndrome de dysrégulation dopaminergique
- « dépendance » à la L-Dopa ou apomorphine
- Punding
- Exécution répétitive de tâches inutiles
- Hobbyisme
- Ex: utilisation compulsive d’Internet
Que faire si TCI avec un AGONISTE DOPAMINERGIQUE ?
Cesser AD graduellement ou dose minimale ?
Rotigotine moins pire ?
Quels sont les EI de la ROTIGOTINE (NEUPRO) ?
- Semblables à pramipexole et ropinirole
- Réactions cutanées au site d’application du timbre
- 27-46% dose dépendant
Quels sont les EI de l’APOMORPHINE ?
- En plus des autres EI des AD:
- Réactions au site d’injection
- Bâillement, somnolence
- Hypersexualité, érections fréquentes, priapisme
- Mieux toléré au niveau neuropsychiatrique?
- Moins d’hallucinations car antagonisme 5HT2A
- Nausées +++
- Doit être avec un antiémétique (dompéridone)
Comment GÈRE-T-ON l’effet indésirable de l’APOMORPHINE suivant ?
NAUSÉES ++++
- Doit être avec un antiémétique (dompéridone)
- Débuter 1 à 3 jours avant 1ère dose
- Attention antagonistes récepteurs 5HT3 (ex: ondansetron)
- Contre-indiqué: hypotension sévère avec perte de conscience
Qu’est-ce qui doit être surveillé ÉTROITEMENT lorsqu’on initie le tx d’APOMORPHINE ?
Surveillance étroite de TA et pouls, debout et couché
0 min, 20 min, 40 min, 60 min
Prudence si utilisation antihypertenseurs
QSJ
AD qui peut causer un ALLONGEMENT de l’intervalle QTc si plus de 6mg/dose.
APOMORPHINE
Quelles sont les INTERACTIONS possibles avec le ROPINIROLE ?
Substrat CYP1A2 (majeur) et CYP3A4 (mineur)
Ex: Ciprofloxacine (inh. 1A2)
Quelles sont les INDICATIONS des AGONISTES DOPAMINERGIQUES pour le PARKINSON ?
- Monothérapie stade précoce
-
1er choix si moins de 60-70 ans…
- sauf si déficit cognitif, comorbidité ou maladie sévère
- Permettrait de retarder introduction de L-DOPA…
- ↓ risque de complications motrices
-
1er choix si moins de 60-70 ans…
- Après 5 ans, moins de 20% des patients seront encore sous monothérapie AD
- Association avec L-Dopa possible en stade avancé
Les AGONISTES DOPAMINERGIQUES sont plus efficaces que quels rx ?
IMAO-B, Amantadine, AntiAch
Les AGONISTES DOPAMINERGIQUES sont moins efficaces que quels rx ?
L-DOPA
VF
Le TCI est possible même avec de très petites doses de AD.
VRAI **
VF
Les AD ont une efficacité similaire.
VRAI
Concernant les AGONISTES DOPAMINERGIQUES :
Débuter à basse dose et titrer graduellement pour meilleure ___.
Concernant les AGONISTES DOPAMINERGIQUES :
Débuter à basse dose et titrer graduellement pour meilleure tolérabilité.
Peut-on changer pour un autre AD à dose quotidienne équivalente si EFFET INDÉSIRABLE ?
OUI
Pramipexole 1 mg/jr
Ropinirole 5 mg/jr
Rotigotine 3,3 mg/24h
Bromocriptine 10 mg/jr
Peut-on cesser un AD de façon BRUSQUE ?
NON JAMAIS !!!!
Retour des symptômes parkinsoniens ET symptômes de retrait
Quels sont les SYMPTÔMES DE RETRAIT des AD ?
- Survient chez 15%
- Risque serait plus élevé si TCI, hautes doses
- Peut même survenir si seulement diminution de doses
- Anxiété, dépression, attaque de panique, agitation, irritabilité, idées suicidaires, insomnie, fatigue, douleur généralisée, HTO, diaphorèse, nausées, vomissements, « craving »
Sur combien de temps fait-on un SEVRAGE ?
Sur env. une semaine, mais peut être plus lent si Sx de retrait
Pourquoi ne peut-on PAS adminsitrer directement de la DOPAMINE ?
- Dopamine (DA) ne passe pas la BHE
- Sauf celle du centre des nausées (N, V)
- Dopamine disponible sous forme injectable au Canada
Quel énantiomère du L-DOPA est actif ?
Énantiomère S
QSJ
Rx qui est un PRÉCURSEUR métabolique de la dopamine.
L-DOPA
Quel est le MÉCANISME D’ACTION du L-DOPA ?
Rétablissement des niveaux de dopamine au SNC
Restauration de la transmission dopaminergique au striatum
Décrivez l’ABSORPTION du L-DOPA.
- Transport actif duodénum et jéjunum proximal– compétition avec acides aminés (AA)
- Rapide
- Irrégulière ***repas riches en protéines peuvent réduire l’absorption de L-Dopa ***
Quel NUTRIMENT peut RETARDER l’absorption du L-DOPA ?
***repas riches en protéines peuvent réduire l’absorption de L-Dopa ***
Décrivez la DISTRIBUTION du L-DOPA.
- Petite portion se rend au cerveau
- Compétition avec AA pour passage BHE
VF
La BIODISPONIBILITÉ du L-DOPA est élevée.
FAUX
1%
Quel est le DÉLAI D’ACTION du L-DOPA ?
Rapide : 20-30 minutes
Quels sont les principaux problèmes avec la L-DOPA seule ?
- Fait vomir +++
- Crée HTO +++
VF
Le CARBIDOPA passe la BHE.
FAUX
Seulement au niveau PÉRIPHÉRIQUE
Quels sont les mécanismes d’action du CARBIDOPA et BENSÉRAZIDE ?
Inhibition de la dopa-décarboxylase au niveau périphérique
Empêche la décarboxylation de L-Dopa en dopamine
À quoi sert un IDD en association avec la L-DOPA ?
↑ biodisponibilité de L-Dopa
↑ [] L-Dopa au cerveau
VF
Un IDD est actif si administré sans L-DOPA.
FAUX
Inactif
Quels sont les AVANTAGES des IDD en association avec la L-DOPA ?
- ↓ EI périphériques dopaminergiques
- HTO, nausées, vomissements
- ↓ doses nécessaires de L-Dopa (4-5x)
- Passage T1/2 L-Dopa de 60 à 90 minutes
VF
Le L-DOPA est TOUJOURS en association avec un IDD.
VRAI
Au Canada
Pourquoi le L-DOPA CR n’est pas une forme qu’on utilise souvent ?
Biodispo plus faible
Absorption erratique de CR : Retard de réponse ou absence de réponse
VF
La dose CR est équivalente en mg à la dose rég.
FAUX
200 mg CR = 150 mg rég.
Tenir compte de biodisponibilité différente
VF
On peut écraser les comprimés CR.
FAUX
On ne peut PAS écraser.
Quelle est la fréquence de prise initiale du L-DOPA ?
Début de tx souvent TID (déj, dîner et souper)
Pas besoin HS car peu sx qui dérangent la nuit en début de tx
Au cb de jour augmente-t-on le L-DOPA lorsqu’on initie le Tx ?
q 3 jours
Quelle doit être la dose MINIMUM de CARBIDOPA/BENSERAZIDE pour efficacité du L-DOPA et diminuer EI ?
75 mg
Combien de temps dure l’effet du L-DOPA ?
MP stade précoce : 6-8 heures
MP stade avancé ⇒ Moins de 4 heures et parfois beaucoup moins
** Peut devoir être donné ad environ 10 prises par jour **
Pourquoi est-il IMPORTANT de respecter les HEURES précises de prise de L-DOPA ?
Si on change de seulement 15 min, risques que le patient tombe OFF ou fasse de la dykinésie.
Quels sont les principaux EFFETS SECONDAIRES à COURT terme du L-DOPA ?
- Nausées
- HTO, étourdissements
- Constipation
Comment gère-t-on l’EI suivant du L-DOPA ?
NAUSÉES
- Prendre avec nourriture
- ↑ doses graduellement
- S’assurer minimum 75 mg carbidopa ou benserazide
- Ajout de dompéridone?
Comment gère-t-on l’EI suivant du L-DOPA ?
HTO, étourdissements
- S’assurer minimum 75 mg carbidopa ou benserazide
- Ajout de dompéridone?
- Voir symptômes non moteurs
Quels sont les EI à long terme du L-DOPA ?
- Somnolence
- Complications motrices
- Hallucinations, confusion
- Trouble du contrôle des impulsions (rare)
- Syndrome de dysrégulation dopaminergique (rare)
Décrivez l’EI à long terme suivant du L-DOPA.
SOMNOLENCE
1 à 2 h post prise
Moins que AD
Quel ANTIPARKINSONIEN donne le plus de COMPLICATIONS MOTRICES ?
L-DOPA
Quel ANTIPARKINSONIEN donne MOINS de hallucinations, confusion ?
L-DOPA
Nommez 2 INTERACTIONS avec le L-DOPA et d’autres Rx.
- Antiacides
- Dissolution incomplète possible des cos de L-Dopa
- Absorption incomplète
- Dissolution incomplète possible des cos de L-Dopa
- Fer
- Chélation de L-Dopa
- 2h avant ou après L-Dopa
- Chélation de L-Dopa
Décrivez l’INTERACTION suivante avec le L-DOPA.
NOURRITURE
- Éviter si possible de prendre L-Dopa avec repas hautement protéinés
- Pertinent surtout en stade plus avancé
- Au moins 40 minutes d’écart
- Attention à dénutrition chez les parkinsoniens!
Surtout en stade avancé, au début ne pas se casser la tête.
QSJ
Gold standard en maladie de Parkinson.
L-DOPA
QSJ
Agent antiparkinsonien le PLUS efficace.
L-DOPA
Le L-DOPA peut-il aider au diagnostic du PARKINSON ?
OUI
Quels sont les EFFETS du L-DOPA sur la maladie de PARKINSON ?
- Améliore la rigidité et la bradykinésie
- Effet moindre sur tremblements
- Amélioration initiale (parole, déglutition, instabilité posturale)
Quel Rx est le 1ER CHOIX de Rx si stade PRÉCOCE et >60-70 ans ?
L-DOPA
Quel Rx est le 1ER CHOIX en STADE PRÉCOCE et patient < 60-70 ans avec troubles cognitifs, comorbidité ou symptômes avec impact sur qualité de vie ?
L-DOPA
Pendant combien de temps dure habituellement la LUNE DE MIEL avec le L-DOPA ?
Bonne réponse pendant 2 à 5 ans
Après 5 ans : Environ 50 % ont complications motrices
Quels sont les AVANTAGES du L-DOPA vs AD ?
- AD :
- Pas besoin d’être converti pour être efficace
- Administration moins fréquente (T ½ plus longue)
- Stimulation plus uniforme au niveau des récepteurs dopaminergiques (moins pulsatile)
- Moins de complications motrices que L-Dopa
- L-DOPA :
- Le plus efficace
- Gold standard
- Titration de dose plus rapide = réponse initiale plus rapide
- Mieux toléré
- surtout chez patients âgés
Comment cesse-t-on le L-DOPA ?
-
Ne pas cesser de façon abrupte : PEUT CAUSER UN DÉCÈS
- Retour des symptômes parkinsoniens
- Risque syndrome parkinsonisme-hyperthermie
- Fièvre
- Rigidité
- Confusion
- Cesser de façon progressive
- 1/2-1 co q3-7jours
- Attention si ajout simultané de bloquant dopaminergique
- Ex: antipsychotiques, métoclopramide
Qu’est-ce qui MÉTABOLISE LA DOPAMINE ?
- Méthylation par COMT → dérivé méthoxylé
- Désamination par la MAO-B → dérivé acide
