1.8 Chimie opioĂŻdes Flashcards
Nommez des AGONISTES qui sont des DĂRIVĂS SEMI-SYNTHĂTIQUES.
Oxymorphone, Hydromorphone, Oxycodone, Hydrocodone
Nommez des AGONISTES qui sont des DĂRIVĂS SYNTHĂTIQUES.
Mépéridine, Fentanyl, Sufentanil, Alfentanil
Nommez des OPIOĂDES Ă DOUBLE action.
Agonistes + IRSNA
TRAMADOL, TAPENTADOL
Quelles sont les 3 propriétés pharmacologiques des opiacés ?
Analgésique, antidiarrhéique et antitussif
Tous les récepteurs opiacés sont tous des récepteurs aux protéines __ et sont principalement localisés dans le ____ et la ___.
Tous les rĂ©cepteurs opiacĂ©s sont tous des rĂ©cepteurs aux protĂ©ines G et sont principalement localisĂ©s dans le SNC et la MOELLE ĂPINIĂRE.
OĂč sont localisĂ©s les rĂ©cepteurs opiacĂ©s au niveau PĂRIPHĂRIQUE ?
Tractus gastro-intestinal
Quel est lâeffet de lâactivation des rĂ©cepteurs opiacĂ©s dans le TGI ?
Lâeffet agoniste augmente le tonus musculaire et diminue le pĂ©ristaltisme rĂ©sultant en un ralentissement de la vidange gastrique et de la constipation.
Nommez les 3 types de récepteurs opioïdes.
- mu (OP3),
- kappa (OP2)
- delta (OP1)
Par quels rĂ©cepteurs opioĂŻdes est mĂ©diĂ© lâeffet analgĂ©sique ?
Mu et Kappa
Quâest-ce qui est INHIBĂ par lâactivation des rĂ©cepteurs opioĂŻde ?
Adénylate cyclase (AC)
Quels sont les IMPACTS de lâinhibition de lâADĂNYLATE CYCLASE par lâactivation des rĂ©cepteurs ?
- la production de cAMP est diminuée;
- lâefflux de K + augmentĂ© (surtout via ÎŒ et ÎŽ);
- lâentrĂ©e de Ca2+ via des canaux calciques bloquĂ©e (surtout Îș).
Ceci produit une diminution de la neurotransmission et de la libération de neurotransmetteurs (moins de Ca2+ intracellulaire, hyperpolarisation des cellules nerveuses et forte inhibition de la mise à feu des neurones postsynaptiques)
Quels sont les EFFETS de la morphine a/n PĂRIPHĂRIQUE ?
- Constipation
- Spasme des sphincters
- LibĂ©ration dâhistamine
- RĂ©tention urinaire
Quels sont les EFFETS de la morphine a/n CENTRAL ?
- Analgésie
- DĂ©pression respiratoire
- Hypnotique
- Suppression du réflex de la toux
- Euphorie
- Tolérance et dépendance
- TolĂ©rance : augmentation de la sĂ©crĂ©tion dâAMPc (puisquâinhibition), cela nĂ©cessite donc une augmentation dâopioĂŻde
Quelle est la STRUCTURE de la MORPHINE ?
- 5 cycles fusionnés (A à E) qui forment une structure rigide en T
- 1 cycle aromatique (A)
- 1 cycle furane (D)
- 1 cycle pipéridine (E)
- 1 double liaison (en 7)
- 1 fonction alcool (en 6)
- 1 fonction phénolique (en 3)
VF
La codéine est 1000x moins active que la morphine (in vitro).
VRAI
Pourquoi lâeffet analgĂ©sique de la codĂ©ine est-il 5x moindre en comparaison avec la morphine IN VIVO ?
La raison de cette disparitĂ© est quâune proportion de la dose de codĂ©ine (environ 10 %) administrĂ©e oralement est biotransformĂ©e en morphine (O-dĂ©mĂ©thylation par CYP2D6)
Concernant la MORPHINE :
La prĂ©sence dâun OH phĂ©nolique libre est ____ pour que lâactivitĂ© analgĂ©sique puisse se manifester
Concernant la MORPHINE :
La prĂ©sence dâun OH phĂ©nolique libre est essentiel pour que lâactivitĂ© analgĂ©sique puisse se manifester
Quels effets ont les MODIFICATIONS suivantes sur le squelette de la MORPHINE ?
a) Supprimer le OH en position 6, inverser sa configuration ou lâoxyder en cĂ©tone
b) La formation dâĂ©ther ou dâester
a) Peu dâeffet sur lâactivitĂ© analgĂ©sique
b) Augmente lâactivitĂ© fort proablement reliĂ©e Ă une meilleure biodisponibilitĂ©
Quels effets ont les MODIFICATIONS suivantes sur le squelette de la MORPHINE ?
a) Enlever la double liaison entre C7 et C8
b) Groupe N-méthyle
a) Double liaison nâest pas nĂ©cessaire pour lâactivitĂ© analgĂ©sique
b) La normorphine (dĂ©rivĂ© N-dĂ©mĂ©thylĂ© de la morphine) est 4 fois moins active que la morphine (effet analgĂ©sique). LâN est essentiel Ă lâactivitĂ© analgĂ©sique et cet atome doit ĂȘtre ionisĂ© pour interagir avec le (ou les) rĂ©cepteur(s)
Quels effets ont les MODIFICATIONS suivantes sur le squelette de la MORPHINE ?
a) Cycle aromatique
b) Pont Ă©ther
a) Cycle est capital. Les composés qui en sont dépourvus sont inactifs
b) Le pont Ă©ther nâest pas nĂ©cessaire pour assurer une activitĂ© analgĂ©sique.
VF
La STĂRĂOCHIMIE de la MORPHINE est importante.
VRAI
Nommez les GROUPEMENTS ESSENTIELS de la MORPHINE.
- OH en 3
- Cycle aromatique
- Amine
VF
La MORPHINE est acide.
FAUX
BASIQUE
Nommez les 3 types de liaisons de la MORPHINE avec le RĂCEPTEUR.
- Liaison hydrogĂšne
- Van der Waals/ hydrophobe
- Ionique
Quelles sont les 3 rĂ©actions de biotransformations que subit la CODĂINE ?
- O-désalkylation (CYP2D6)
- N-désalkylation (CYP3A4)
- Conjugaison des OH Ă lâacide glucuronique (conjuguĂ© 6-glucuronĂ© est actif)
Quelles sont les 3 Ă©tapes qui ont menĂ© au dĂ©veloppement dâanalogues de la morphine ?
A) Modification des substituants
B) Extension de la molécule
C) Dissection de la molécule
Concernant les dérivés de la morphine :
Lâintroduction dâun ___ en position 14 et ____ du OH en position 6 augmente lâactivitĂ© analgĂ©sique laissant entrevoir quâil y aurait peut-ĂȘtre une interaction pour liaison ____ entre le groupe OH en 14 et le rĂ©sidu dâun acide aminĂ© du rĂ©cepteur.
Quel est ce dérivé ?
Lâintroduction dâun OH en position 14 et oxydation du OH en position 6 augmente lâactivitĂ© analgĂ©sique laissant entrevoir quâil y aurait peut-ĂȘtre une interaction pour liaison hydrogĂšne entre le groupe OH en 14 et le rĂ©sidu dâun acide aminĂ© du rĂ©cepteur.
OXYMORPHINE
Expliquer les noms suivants :
- Oxymorphone
- Hydromorphone
- Oxycodone
- Hydrocodone
- Oxymorphone : Hydroxyl en 14 et OH en 3
- Hydromorphone : OH en 3 et H en 14
- Oxycodone : Hydroxyl en 14 et méthyl en 3
- Hydrocodone : MĂ©thyl en 3 et H en 14
Quel ANTAGONISTE de la morphine a une biodisponibilitĂ© TRĂS faible ?
NALOXONE
Bien absorbé mais effet de premier passage trÚs important
VF
En ajoutant un ALLYLE ou un CYCLOPROPYLMĂTHYLE Ă lâazote de la morphine, on obtient un ANTAGONISTE.
VRAI
Quel ANTAGONISTE de la morphine ne PĂNĂTRE pas le SNC ?
Naloxégol
Nommez les AGONISTES-ANTAGONISTES MIXTES dérivés de la morphine.
- Buprénorphine
- Nalbuphine
La BUPRĂNORPHINE est :
AGONISTE partiel des récepteurs __
ANTAGONISTE des récepteurs __ et __
HAUTE affinité pour les récepteurs __
La BUPRĂNORPHINE est :
AGONISTE partiel des récepteurs MU
ANTAGONISTE des récepteurs DELTA et KAPPA
HAUTE affinité pour les récepteurs MU
Par quel CYTOCHROME est Ă©liminĂ©e la BUPRĂNORPHINE ?
CYP3A4
VF
Si on enlĂšve le CYCLE E de la morphine, lâactivitĂ© est conservĂ©e.
FAUX
Pas dâactivitĂ©
Le PONT ĂTHER (ou cycle furane) est-il indispensable Ă lâactivitĂ© de la MORPHINE ?
NON
MĂȘme que les molĂ©cules sont + actives SANS
VF
Le DEXTROMĂTHORPHANE a des propriĂ©tĂ©s analgĂ©siques.
FAUX
Propriété anti-tussive seulement
Quels cytochromes Ă©liminent le DEXTROMĂTHORPHANE ?
CYP2D6 et CYP3A4
Concernant le BUTORPHANOL :
Agoniste des récepteurs __
Agoniste partiel et antagoniste des récepteurs __
Concernant le BUTORPHANOL :
Agoniste des rĂ©cepteurs Îș
Agoniste partiel et antagoniste des récepteurs ”
Les cycles C et D sont-ils indispensables pour lâactivitĂ© analgĂ©siques de la MORPHINE ?
NON
Le PENTAZOCINE est-il plus actif que la morphine ?
Quel est son avantage ?
3x moins active que la morphine
Occasionne moins de dépendance et de tolérance
Concernant la PENTAZOCINE :
Agoniste partiel et faible antagoniste des récepteurs __
Agoniste des récepteurs __
Concernant la PENTAZOCINE :
Agoniste partiel et faible antagoniste des récepteurs ”
Agoniste des rĂ©cepteurs Îș
Quel cytochrome métabolise le PENTAZOCINE ?
CYP2D6
Quelles sont les CARACTĂRISTIQUES de la STRUCTURE-ACTIVITĂ de la famille des 4-PHĂNYLPIPĂRIDINES ?
RETRAIT des cycles B, C et D de la structure de la morphine
LâactivitĂ© est augmentĂ©e de 6 fois si on introduit un OH phĂ©nolique et si la fonction ester est remplacĂ©e par une cĂ©tone (kĂ©tobĂ©midone).
Par contre, le fait dâajouter un groupe allyle ou cyclopropyle ne fournit pas dâantagonistes.
VF
La MĂPĂRIDINE est plus LIPOPHILE que la MORPHINE.
VRAI
Comment est biotransformĂ© la MĂPĂRIDINE ?
Biotransformé par N-deméthylation par les CYP3A4 et 2C18 au foie et 2B6 au cerveau.
La mépéridine et la normépéridine peuvent hydrolysé par la carboxylestérase hCE-1 au foie.
Quel OPIACĂ a un mĂ©tabolite qui peut ĂȘtre NEUROTOXIQUE Ă grande dose ?
MĂPĂRIDINE
Si lâESTER de la MĂPĂRIDINE est inversĂ©, quel impact cela a-t-il ?
Le métabolite cause la MORT de cellules nigrostriatales
Induction du Parkinson
Le LOPĂRAMIDE est un dĂ©rivĂ© ____.
Le LOPĂRAMIDE est un dĂ©rivĂ© MĂPĂRIDINE.
Nommez les 3 catĂ©gories de DĂRIVĂS de la morphine avec STRUCTURE RIGIDE.
- Semi-synthétiques pentacycliques
- Morphinanes
- Benzomorphanes
Quelle catĂ©gorie de DĂRIVĂ de la morphine est FLEXIBLE ?
Phénylpipéridine
RĂSUMĂ des dĂ©rivĂ©s synthĂ©tiques :
- Les cycles __, __ et __ ne sont pas indispensables pour obtenir lâactivitĂ© analgĂ©sique.
- Le cycle aromatique, de mĂȘme que lâ___ ___, sont indispensables pour lâactivitĂ©.
- Lâhydroxyle phĂ©nolique est essentiel seulement pour les dĂ©rivĂ©s ___ (semisynthĂ©tiques, morphinanes et benzomorphanes).
- Le __ ____ nâest pas essentiel sur les dĂ©rivĂ©s phĂ©nylpipĂ©ridines (flexibles).
- Ceci suggĂšre que les analgĂ©siques phĂ©nylpipĂ©ridines semblent se fixer aux rĂ©cepteurs responsables de lâanalgĂ©sie de façon ___ par rapport aux analgĂ©siques rigides.
RĂSUMĂ des dĂ©rivĂ©s synthĂ©tiques :
- Les cycles B, C et D ne sont pas indispensables pour obtenir lâactivitĂ© analgĂ©sique.
- Le cycle aromatique, de mĂȘme que lâazote basique, sont indispensables pour lâactivitĂ©.
- Lâhydroxyle phĂ©nolique est essentiel seulement pour les dĂ©rivĂ©s rigides (semisynthĂ©tiques, morphinanes et benzomorphanes).
- Le OH phĂ©nolique nâest pas essentiel sur les dĂ©rivĂ©s phĂ©nylpipĂ©ridines (flexibles).
- Ceci suggĂšre que les analgĂ©siques phĂ©nylpipĂ©ridines semblent se fixer aux rĂ©cepteurs responsables de lâanalgĂ©sie de façon diffĂ©rente par rapport aux analgĂ©siques rigides.
Comment la MĂPĂRIDINE a-t-elle menĂ© Ă la synthĂšse de FENTANYL ?
- En remplaçant le phĂ©nyle par une aniline, lâactivitĂ© fut significativement augmentĂ©e.
- Ensuite lâester de la mĂ©pĂ©ridine fut Ă©liminĂ©e puis remplacĂ© par une chaĂźne propionamide.
- Finalement, le mĂ©thyle a Ă©tĂ© remplacĂ© par un substituant phĂ©nylĂ©thyle sur lâazote
Ă quel point le FENTANYL est-il plus actif que la MORPHINE et la MĂPĂRIDINE ?
100x plus actif que la MORPHINE
500x plus que la MĂPĂRIDINE
Nommez 3 dérivés anilidopipéridines autres que le fentanyl.
Sufentanil, Alfentanil, RĂ©mifentanil
Pour quelles raisons les DĂRIVĂS ANILIDOPIPĂRIDINES sont-ils utilisĂ©s ?
Agent anesthésique de courte durée (1-2h)
VF
Le SUFENTANIL et lâALFENTANIL ont des dĂ©but dâaction TRĂS rapide (quelques minutes).
VRAI
Pourquoi le TRAMADOL est vendu sous forme de mélange racémique ?
- ĂnantiomĂšre 1 S,2 S-(-) inhibe la recapture de la noradrĂ©naline
- ĂnantiomĂšre 1 R,2 R-(+) inhibe la recapture de la sĂ©rotonine
VF
Câest un des Ă©nantiomĂšres du TRAMADOL qui est agoniste du rĂ©cepteur mu.
FAUX
Câest le MĂTABOLITE o-dĂ©mĂ©thylĂ© par le CYP2D6.
Concernant le TAPENTADOL :
Agoniste récepteur __ (1.5 à 4X tramadol)
Inhibe la recapture de la ___
Concernant le TAPENTADOL :
Agoniste récepteur ” (1.5 à 4X tramadol)
Inhibe la recapture de la noradrénaline
Comment est métabolisé le TAPENTADOL ?
CYP2C9 et 2C19
VF
La molécule du TAPENTADOL a 2 effets.
VRAI
Contrairement au TRAMADOL
VF
Câest lâeffet SYNERGIQUE du TRAMADOL qui est le plus ANALGĂSIQUE.
VRAI
VF
La MORPHINE est biosynthĂ©tisĂ©e par lâhomme naturellement.
FAUX
Quâest-ce que les ENCĂPHALINES et les ENDORPHINES ?
Des peptides endogĂšnes agissant Ă titre dâanalgĂ©siques naturels
VF
Les OPIACĂS miment tous une certaine partie des ENKĂPHALINES.
VRAI
Les DĂRIVĂS RIGIDES se lient Ă un site diffĂ©rent des DĂRIVĂS NON RIGIDES
Expliquer lâimplication de la dĂ©claration suivante :
Il existerait 2 régions liantes de nature hydrophobe a/n du récepteur opioïdes.
Lâexplication serait alors quâune molĂ©cule agirait comme agoniste ou comme antagoniste en fonction du type de rĂ©gion liante quâelle occupe.
Dans lâimage suivante, quels sont les impacts du R?


Dans lâimage suivante, quel est lâimpact du Y=OH ?


Dans lâimage suivante, quel est lâimpact si X=OH ?


Dans lâimage suivante, quel est lâimpact si X=O= (6-cĂ©to-7,8-dihydro) ?


Dans lâimage suivante, quel est lâimpact de la FLĂCHE VERTE ?

LâĂ©limination de lâĂ©ther AUGMENTE lâactivitĂ©