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SystĂšme nerveux et musculosquelettique II đŸŠ„ > 1.8 Chimie opioĂŻdes > Flashcards

1.8 Chimie opioĂŻdes Flashcards

1
Q

Nommez des AGONISTES qui sont des DÉRIVÉS SEMI-SYNTHÉTIQUES.

A

Oxymorphone, Hydromorphone, Oxycodone, Hydrocodone

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Q

Nommez des AGONISTES qui sont des DÉRIVÉS SYNTHÉTIQUES.

A

Mépéridine, Fentanyl, Sufentanil, Alfentanil

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3
Q

Nommez des OPIOÏDES à DOUBLE action.

A

Agonistes + IRSNA

TRAMADOL, TAPENTADOL

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4
Q

Quelles sont les 3 propriétés pharmacologiques des opiacés ?

A

Analgésique, antidiarrhéique et antitussif

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Q

Tous les récepteurs opiacés sont tous des récepteurs aux protéines __ et sont principalement localisés dans le ____ et la ___.

A

Tous les rĂ©cepteurs opiacĂ©s sont tous des rĂ©cepteurs aux protĂ©ines G et sont principalement localisĂ©s dans le SNC et la MOELLE ÉPINIÈRE.

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6
Q

OĂč sont localisĂ©s les rĂ©cepteurs opiacĂ©s au niveau PÉRIPHÉRIQUE ?

A

Tractus gastro-intestinal

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7
Q

Quel est l’effet de l’activation des rĂ©cepteurs opiacĂ©s dans le TGI ?

A

L’effet agoniste augmente le tonus musculaire et diminue le pĂ©ristaltisme rĂ©sultant en un ralentissement de la vidange gastrique et de la constipation.

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8
Q

Nommez les 3 types de récepteurs opioïdes.

A
  • mu (OP3),
  • kappa (OP2)
  • delta (OP1)
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9
Q

Par quels rĂ©cepteurs opioĂŻdes est mĂ©diĂ© l’effet analgĂ©sique ?

A

Mu et Kappa

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10
Q

Qu’est-ce qui est INHIBÉ par l’activation des rĂ©cepteurs opioĂŻde ?

A

Adénylate cyclase (AC)

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11
Q

Quels sont les IMPACTS de l’inhibition de l’ADÉNYLATE CYCLASE par l’activation des rĂ©cepteurs ?

A
  • la production de cAMP est diminuĂ©e;
  • l’efflux de K + augmentĂ© (surtout via ÎŒ et ÎŽ);
  • l’entrĂ©e de Ca2+ via des canaux calciques bloquĂ©e (surtout Îș).

Ceci produit une diminution de la neurotransmission et de la libération de neurotransmetteurs (moins de Ca2+ intracellulaire, hyperpolarisation des cellules nerveuses et forte inhibition de la mise à feu des neurones postsynaptiques)

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12
Q

Quels sont les EFFETS de la morphine a/n PÉRIPHÉRIQUE ?

A
  • Constipation
  • Spasme des sphincters
  • LibĂ©ration d’histamine
  • RĂ©tention urinaire
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13
Q

Quels sont les EFFETS de la morphine a/n CENTRAL ?

A
  • AnalgĂ©sie
  • DĂ©pression respiratoire
  • Hypnotique
  • Suppression du rĂ©flex de la toux
  • Euphorie
  • TolĂ©rance et dĂ©pendance
    • TolĂ©rance : augmentation de la sĂ©crĂ©tion d’AMPc (puisqu’inhibition), cela nĂ©cessite donc une augmentation d’opioĂŻde
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14
Q

Quelle est la STRUCTURE de la MORPHINE ?

A
  • 5 cycles fusionnĂ©s (A Ă  E) qui forment une structure rigide en T
  • 1 cycle aromatique (A)
  • 1 cycle furane (D)
  • 1 cycle pipĂ©ridine (E)
  • 1 double liaison (en 7)
  • 1 fonction alcool (en 6)
  • 1 fonction phĂ©nolique (en 3)
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15
Q

VF

La codéine est 1000x moins active que la morphine (in vitro).

A

VRAI

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16
Q

Pourquoi l’effet analgĂ©sique de la codĂ©ine est-il 5x moindre en comparaison avec la morphine IN VIVO ?

A

La raison de cette disparitĂ© est qu’une proportion de la dose de codĂ©ine (environ 10 %) administrĂ©e oralement est biotransformĂ©e en morphine (O-dĂ©mĂ©thylation par CYP2D6)

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17
Q

Concernant la MORPHINE :

La prĂ©sence d’un OH phĂ©nolique libre est ____ pour que l’activitĂ© analgĂ©sique puisse se manifester

A

Concernant la MORPHINE :

La prĂ©sence d’un OH phĂ©nolique libre est essentiel pour que l’activitĂ© analgĂ©sique puisse se manifester

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18
Q

Quels effets ont les MODIFICATIONS suivantes sur le squelette de la MORPHINE ?

a) Supprimer le OH en position 6, inverser sa configuration ou l’oxyder en cĂ©tone
b) La formation d’éther ou d’ester

A

a) Peu d’effet sur l’activitĂ© analgĂ©sique
b) Augmente l’activitĂ© fort proablement reliĂ©e Ă  une meilleure biodisponibilitĂ©

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19
Q

Quels effets ont les MODIFICATIONS suivantes sur le squelette de la MORPHINE ?

a) Enlever la double liaison entre C7 et C8
b) Groupe N-méthyle

A

a) Double liaison n’est pas nĂ©cessaire pour l’activitĂ© analgĂ©sique
b) La normorphine (dĂ©rivĂ© N-dĂ©mĂ©thylĂ© de la morphine) est 4 fois moins active que la morphine (effet analgĂ©sique). L‘N est essentiel Ă  l’activitĂ© analgĂ©sique et cet atome doit ĂȘtre ionisĂ© pour interagir avec le (ou les) rĂ©cepteur(s)

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20
Q

Quels effets ont les MODIFICATIONS suivantes sur le squelette de la MORPHINE ?

a) Cycle aromatique
b) Pont Ă©ther

A

a) Cycle est capital. Les composés qui en sont dépourvus sont inactifs
b) Le pont Ă©ther n’est pas nĂ©cessaire pour assurer une activitĂ© analgĂ©sique.

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21
Q

VF

La STÉRÉOCHIMIE de la MORPHINE est importante.

A

VRAI

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22
Q

Nommez les GROUPEMENTS ESSENTIELS de la MORPHINE.

A
  • OH en 3
  • Cycle aromatique
  • Amine
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23
Q

VF

La MORPHINE est acide.

A

FAUX

BASIQUE

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24
Q

Nommez les 3 types de liaisons de la MORPHINE avec le RÉCEPTEUR.

A
  • Liaison hydrogĂšne
  • Van der Waals/ hydrophobe
  • Ionique
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25
Q

Quelles sont les 3 rĂ©actions de biotransformations que subit la CODÉINE ?

A
  • O-dĂ©salkylation (CYP2D6)
  • N-dĂ©salkylation (CYP3A4)
  • Conjugaison des OH Ă  l’acide glucuronique (conjuguĂ© 6-glucuronĂ© est actif)
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26
Q

Quelles sont les 3 Ă©tapes qui ont menĂ© au dĂ©veloppement d’analogues de la morphine ?

A

A) Modification des substituants

B) Extension de la molécule

C) Dissection de la molécule

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27
Q

Concernant les dérivés de la morphine :

L’introduction d’un ___ en position 14 et ____ du OH en position 6 augmente l’activitĂ© analgĂ©sique laissant entrevoir qu’il y aurait peut-ĂȘtre une interaction pour liaison ____ entre le groupe OH en 14 et le rĂ©sidu d’un acide aminĂ© du rĂ©cepteur.

Quel est ce dérivé ?

A

L’introduction d’un OH en position 14 et oxydation du OH en position 6 augmente l’activitĂ© analgĂ©sique laissant entrevoir qu’il y aurait peut-ĂȘtre une interaction pour liaison hydrogĂšne entre le groupe OH en 14 et le rĂ©sidu d’un acide aminĂ© du rĂ©cepteur.

OXYMORPHINE

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28
Q

Expliquer les noms suivants :

  • Oxymorphone
  • Hydromorphone
  • Oxycodone
  • Hydrocodone
A

- Oxymorphone : Hydroxyl en 14 et OH en 3

- Hydromorphone : OH en 3 et H en 14

- Oxycodone : Hydroxyl en 14 et méthyl en 3

- Hydrocodone : MĂ©thyl en 3 et H en 14

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29
Q

Quel ANTAGONISTE de la morphine a une biodisponibilité TRÈS faible ?

A

NALOXONE

Bien absorbé mais effet de premier passage trÚs important

30
Q

VF

En ajoutant un ALLYLE ou un CYCLOPROPYLMÉTHYLE à l’azote de la morphine, on obtient un ANTAGONISTE.

A

VRAI

31
Q

Quel ANTAGONISTE de la morphine ne PÉNÈTRE pas le SNC ?

A

Naloxégol

32
Q

Nommez les AGONISTES-ANTAGONISTES MIXTES dérivés de la morphine.

A
  • BuprĂ©norphine
  • Nalbuphine
33
Q

La BUPRÉNORPHINE est :

AGONISTE partiel des récepteurs __

ANTAGONISTE des récepteurs __ et __

HAUTE affinité pour les récepteurs __

A

La BUPRÉNORPHINE est :

AGONISTE partiel des récepteurs MU

ANTAGONISTE des récepteurs DELTA et KAPPA

HAUTE affinité pour les récepteurs MU

34
Q

Par quel CYTOCHROME est Ă©liminĂ©e la BUPRÉNORPHINE ?

A

CYP3A4

35
Q

VF

Si on enlĂšve le CYCLE E de la morphine, l’activitĂ© est conservĂ©e.

A

FAUX

Pas d’activitĂ©

36
Q

Le PONT ÉTHER (ou cycle furane) est-il indispensable Ă  l’activitĂ© de la MORPHINE ?

A

NON

MĂȘme que les molĂ©cules sont + actives SANS

37
Q

VF

Le DEXTROMÉTHORPHANE a des propriĂ©tĂ©s analgĂ©siques.

A

FAUX

Propriété anti-tussive seulement

38
Q

Quels cytochromes Ă©liminent le DEXTROMÉTHORPHANE ?

A

CYP2D6 et CYP3A4

39
Q

Concernant le BUTORPHANOL :

Agoniste des récepteurs __

Agoniste partiel et antagoniste des récepteurs __

A

Concernant le BUTORPHANOL :

Agoniste des rĂ©cepteurs Îș

Agoniste partiel et antagoniste des récepteurs ”

40
Q

Les cycles C et D sont-ils indispensables pour l’activitĂ© analgĂ©siques de la MORPHINE ?

A

NON

41
Q

Le PENTAZOCINE est-il plus actif que la morphine ?

Quel est son avantage ?

A

3x moins active que la morphine

Occasionne moins de dépendance et de tolérance

42
Q

Concernant la PENTAZOCINE :

Agoniste partiel et faible antagoniste des récepteurs __

Agoniste des récepteurs __

A

Concernant la PENTAZOCINE :

Agoniste partiel et faible antagoniste des récepteurs ”

Agoniste des rĂ©cepteurs Îș

43
Q

Quel cytochrome métabolise le PENTAZOCINE ?

A

CYP2D6

44
Q

Quelles sont les CARACTÉRISTIQUES de la STRUCTURE-ACTIVITÉ de la famille des 4-PHÉNYLPIPÉRIDINES ?

A

RETRAIT des cycles B, C et D de la structure de la morphine

L’activitĂ© est augmentĂ©e de 6 fois si on introduit un OH phĂ©nolique et si la fonction ester est remplacĂ©e par une cĂ©tone (kĂ©tobĂ©midone).

Par contre, le fait d’ajouter un groupe allyle ou cyclopropyle ne fournit pas d’antagonistes.

45
Q

VF

La MÉPÉRIDINE est plus LIPOPHILE que la MORPHINE.

A

VRAI

46
Q

Comment est biotransformĂ© la MÉPÉRIDINE ?

A

Biotransformé par N-deméthylation par les CYP3A4 et 2C18 au foie et 2B6 au cerveau.

La mépéridine et la normépéridine peuvent hydrolysé par la carboxylestérase hCE-1 au foie.

47
Q

Quel OPIACÉ a un mĂ©tabolite qui peut ĂȘtre NEUROTOXIQUE Ă  grande dose ?

A

MÉPÉRIDINE

48
Q

Si l’ESTER de la MÉPÉRIDINE est inversĂ©, quel impact cela a-t-il ?

A

Le métabolite cause la MORT de cellules nigrostriatales

Induction du Parkinson

49
Q

Le LOPÉRAMIDE est un dĂ©rivĂ© ____.

A

Le LOPÉRAMIDE est un dĂ©rivĂ© MÉPÉRIDINE.

50
Q

Nommez les 3 catĂ©gories de DÉRIVÉS de la morphine avec STRUCTURE RIGIDE.

A
  • Semi-synthĂ©tiques pentacycliques
  • Morphinanes
  • Benzomorphanes
51
Q

Quelle catĂ©gorie de DÉRIVÉ de la morphine est FLEXIBLE ?

A

Phénylpipéridine

52
Q

RÉSUMÉ des dĂ©rivĂ©s synthĂ©tiques :

  • Les cycles __, __ et __ ne sont pas indispensables pour obtenir l’activitĂ© analgĂ©sique.
  • Le cycle aromatique, de mĂȘme que l’___ ___, sont indispensables pour l’activitĂ©.
  • L’hydroxyle phĂ©nolique est essentiel seulement pour les dĂ©rivĂ©s ___ (semisynthĂ©tiques, morphinanes et benzomorphanes).
  • Le __ ____ n’est pas essentiel sur les dĂ©rivĂ©s phĂ©nylpipĂ©ridines (flexibles).
  • Ceci suggĂšre que les analgĂ©siques phĂ©nylpipĂ©ridines semblent se fixer aux rĂ©cepteurs responsables de l’analgĂ©sie de façon ___ par rapport aux analgĂ©siques rigides.
A

RÉSUMÉ des dĂ©rivĂ©s synthĂ©tiques :

  • Les cycles B, C et D ne sont pas indispensables pour obtenir l’activitĂ© analgĂ©sique.
  • Le cycle aromatique, de mĂȘme que l’azote basique, sont indispensables pour l’activitĂ©.
  • L’hydroxyle phĂ©nolique est essentiel seulement pour les dĂ©rivĂ©s rigides (semisynthĂ©tiques, morphinanes et benzomorphanes).
  • Le OH phĂ©nolique n’est pas essentiel sur les dĂ©rivĂ©s phĂ©nylpipĂ©ridines (flexibles).
  • Ceci suggĂšre que les analgĂ©siques phĂ©nylpipĂ©ridines semblent se fixer aux rĂ©cepteurs responsables de l’analgĂ©sie de façon diffĂ©rente par rapport aux analgĂ©siques rigides.
53
Q

Comment la MÉPÉRIDINE a-t-elle menĂ© Ă  la synthĂšse de FENTANYL ?

A
  • En remplaçant le phĂ©nyle par une aniline, l’activitĂ© fut significativement augmentĂ©e.
  • Ensuite l’ester de la mĂ©pĂ©ridine fut Ă©liminĂ©e puis remplacĂ© par une chaĂźne propionamide.
  • Finalement, le mĂ©thyle a Ă©tĂ© remplacĂ© par un substituant phĂ©nylĂ©thyle sur l’azote
54
Q

À quel point le FENTANYL est-il plus actif que la MORPHINE et la MÉPÉRIDINE ?

A

100x plus actif que la MORPHINE

500x plus que la MÉPÉRIDINE

55
Q

Nommez 3 dérivés anilidopipéridines autres que le fentanyl.

A

Sufentanil, Alfentanil, RĂ©mifentanil

56
Q

Pour quelles raisons les DÉRIVÉS ANILIDOPIPÉRIDINES sont-ils utilisĂ©s ?

A

Agent anesthésique de courte durée (1-2h)

57
Q

VF

Le SUFENTANIL et l’ALFENTANIL ont des dĂ©but d’action TRÈS rapide (quelques minutes).

A

VRAI

58
Q

Pourquoi le TRAMADOL est vendu sous forme de mélange racémique ?

A
  • ÉnantiomĂšre 1 S,2 S-(-) inhibe la recapture de la noradrĂ©naline
  • ÉnantiomĂšre 1 R,2 R-(+) inhibe la recapture de la sĂ©rotonine
59
Q

VF

C’est un des Ă©nantiomĂšres du TRAMADOL qui est agoniste du rĂ©cepteur mu.

A

FAUX

C’est le MÉTABOLITE o-dĂ©mĂ©thylĂ© par le CYP2D6.

60
Q

Concernant le TAPENTADOL :

Agoniste récepteur __ (1.5 à 4X tramadol)

Inhibe la recapture de la ___

A

Concernant le TAPENTADOL :

Agoniste récepteur ” (1.5 à 4X tramadol)

Inhibe la recapture de la noradrénaline

61
Q

Comment est métabolisé le TAPENTADOL ?

A

CYP2C9 et 2C19

62
Q

VF

La molécule du TAPENTADOL a 2 effets.

A

VRAI

Contrairement au TRAMADOL

63
Q

VF

C’est l’effet SYNERGIQUE du TRAMADOL qui est le plus ANALGÉSIQUE.

A

VRAI

64
Q

VF

La MORPHINE est biosynthĂ©tisĂ©e par l’homme naturellement.

A

FAUX

65
Q

Qu’est-ce que les ENCÉPHALINES et les ENDORPHINES ?

A

Des peptides endogĂšnes agissant Ă  titre d’analgĂ©siques naturels

66
Q

VF

Les OPIACÉS miment tous une certaine partie des ENKÉPHALINES.

A

VRAI

Les DÉRIVÉS RIGIDES se lient Ă  un site diffĂ©rent des DÉRIVÉS NON RIGIDES

67
Q

Expliquer l’implication de la dĂ©claration suivante :

Il existerait 2 régions liantes de nature hydrophobe a/n du récepteur opioïdes.

A

L’explication serait alors qu’une molĂ©cule agirait comme agoniste ou comme antagoniste en fonction du type de rĂ©gion liante qu’elle occupe.

68
Q

Dans l’image suivante, quels sont les impacts du R?

A
69
Q

Dans l’image suivante, quel est l’impact du Y=OH ?

A
70
Q

Dans l’image suivante, quel est l’impact si X=OH ?

A
71
Q

Dans l’image suivante, quel est l’impact si X=O= (6-cĂ©to-7,8-dihydro) ?

A
72
Q

Dans l’image suivante, quel est l’impact de la FLÈCHE VERTE ?

A

L’élimination de l’éther AUGMENTE l’activitĂ©

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