1.7 Chimie AINS Flashcards
Quelles sont les 4 phases du processus de la DOULEUR ?
- la transduction,
- la transmission,
- la modulation et,
- finalement, la perception de la douleur.
Expliquer ce qu’est la TRANSDUCTION de la douleur.
Implique la transformation du stimulus en signaux électriques par l’intermédiaire des nocicepteurs périphériques localisés au niveau de la peau, des muscles et des viscères.
À ce niveau, une variété de produits (histamine, bradykine, 5-HT, prostaglandines et la substance P) sont libérés par les tissus endommagés. Ces substances activent ou sensibilisent les nocicepteurs.
À quel niveau de la moelle épinière se TRANSMET la douleur ?
Elle permet la propagation de l’influx nerveux de la périphérie à la corne dorsale de la moelle épinière.
À quels niveaux l’information nociceptive est-elle MODULÉE ?
Corne dorsale
ET
Thalamus
Nommez des exemples de neurotransmetteurs libérés par les neurones, afin de moduler la transmission de la douleur.
NA, la 5-HT, le GABA, la glycine et des endorphines
Rôle de BLOQUER ou MODULER la libération de la SUBSTANCE P ou autres NT excitateurs par les fibres afférentes
En quoi résulte la CASCADE D’ÉVÈNEMENTS de la modulation de la douleur ?
PERCEPTION de la douleur
De quoi résulte PRINCIPALEMENT l’effet analgésique des AINS ?
Effet anti-inflammatoire
Que provoquent la création de PROSTAGLANDINES par l’induction de la COX-2 ?
(3)
- Augmentation de la perméabilité capillaire
- Vasodilatation
- Sensibilisation des nocicepteurs
Qu’est-ce qui cause l’INDUCTION de la COX-2 ?
Dommage tissulaire
Que permet la VASODILATATION lors du processus de lésion tissulaire ?
Protection physique du tissu
Invasion par les neutrophiles et les monocytes (formation de macrophages dans le tissu)
VF
Si on élimine la production de prostaglandines, l’inflammation sera stoppée à 100%.
FAUX
Il y a d’autres médiateurs comme l’histamine et les cytokines qui stimulent l’inflammation.
VF
L’effet anti-inflammatoire des AINS modifie le cours de maladies inflammatoires (comme l’arthrite rhumatoïde).
FAUX
Soulage la douleur, raideur et le gonflement seulement.
VF
L’action analgésique des AINS s’exerce à la fois au niveau PÉRIPHÉRIQUE et au niveau CENTRAL, mais les effets périphériques prédominent.
VRAI
VF
Les PROSTAGLANDINES stimulent la douleur par elles-mêmes.
FAUX
Plutôt la douleur induite par d’autres médiateurs de l’inflammation (ex. histamine, bradykinines)
Quelles sont les 3 molécules produites par l’enzyme COX grâce au précurseur endoperoxide ?
- Prostaglandines
- Thromboxanes
- Prostacycline
Quels sont les RÔLES de la COX-1 ?
Responsable de la synthèse locale et du rôle de la synthèse locale et du rôle physiologique des prostaglandines et de ses dérivés
QSJ
Enzyme constitutive présente dans tous les tissus (ex. estomac, rein, plaquettes sanguines)
COX-1
VF
La COX-2 est présente en grande quantité dans les tissus de manière constitutive.
FAUX
Très faibles concentrations, mais rapidement induite (augmentation de la biosynthèse) dans certaines cellules (macrophages, leucocytes, firoblastes) par un stimulus inflammatoire
Quelles molécules sont responsables de l’induction de la COX-2 ?
Libération de certaines cytokines (interleukines 1 et 2 et le facteur de nécrose tumorale alpha)
Nommez des AINS COX-2 sélectifs.
- Meloxicam
- Diclofenac
- Celecoxib
- Etodolac
- Lumiracoxib (le + sélectif)
VF
À l’exception de l’acide acétylsalicylique, tous les autres agents agissent par compétition au niveau du site actif des COX.
VRAI
Nommez des DÉRIVÉS hétérocycliques de l’ACIDE ACÉTIQUE.
Diclofénac, Étodolac, Indométhacine, Kétorolac, Nabumétone, Sulindac
Nommez des DÉRIVÉS aromatiques de l’ACIDE PROPIONIQUE.
Flurbiprofène, Ibuprofène, Kétoprofène, Naproxène, Acide tiaprofénique
Nommez des DÉRIVÉS de l’ACIDE ÉNOLIQUE.
Méloxicam, Piroxicam, Ténoxicam
Quelle SUBSTITUTION sur l’ACIDE SALICYLIQUE permet d’AUGMENTER l’effet anti-inflammatoire ?
Substitution par un autre cycle en position 5.
Concernant l’ACIDE SALICYLIQUE :
L’hydroxyle ou un sulfhydrile (SH) en ortho (2) est ____ à l’activité (dérivés substitués en méta (3) ou para (4) sont inactifs).
Substitution d’un ____ sur le cycle augmente l’activité et la toxicité
Concernant l’ACIDE SALICYLIQUE :
L’hydroxyle ou un sulfhydrile (SH) en ortho (2) est essentiel à l’activité (dérivés substitués en méta (3) ou para (4) sont inactifs).
Substitution d’un halogène sur le cycle augmente l’activité et la toxicité
Quelle molécule est un INHIBITEUR IRRÉVERSIBLE des COX ?
****
Acide acétylsalicylique (aspirin)
QSJ
Molécule la plus liposoluble et active des dérivés de l’acide salicylique.
DIFLUNISAL
VF
L’effet antipyrétique du DIFLUNISAL est MOINS important que celui de l’ASPIRINE.
VRAI
Autre que les CYTOCHROMES, comment sont éliminés la majorité des AINS ?
Conjugaison à l’acide glucuronique (éther et ester)
VF
Tous les dérivés de l’acide salicylique sont des COMPOSÉS ACIDES.
VRAI
Concernant les dérivés de l’acide acétique :
L’ajout d’un groupement méthylène (CH 2) entre le COOH et le cycle aromatique ____ de beaucoup l’activité anti-inflammatoire
Concernant les dérivés de l’acide acétique :
L’ajout d’un groupement méthylène (CH 2) entre le COOH et le cycle aromatique augmente de beaucoup l’activité anti-inflammatoire
VF
L’INDOMÉTHACINE est 10-40x MOINS actif que l’aspirine.
FAUX
PLUS actif
VF
L’AZOTE du noyau indole est essentiel à l’activité de l’indométhacine.
FAUX
Non essentiel
Comment est éliminée l’INDOMÉTHACINE ?
CYP2C9 (50%)
Conjugaison à l’acide glucuronique sur le COOH
VF
Le SULINDAC est une PRODROGUE.
VRAI
Le Sulfoxide doit être réduit en sulfide.
Quels sont les 2 mécanismes qui expliquent les EI gastriques ?
- Molécules acides s’agrègent a/n de la paroi des cellules de l’estomac et les agressent directement
- Diminution de la transformation des PGE1 diminue la cytoprotection des cellules de la paroi (Rôle de fabriquer du mucus, du sang et de la sécrétion sanguine)
Pourquoi le SULINDAC a été fabriqué sous forme de PRODROGUE ?
Pour diminuer les effets gastriques
Quel groupement doit être réduit pour former la molécule active du SULINDAC ?
Le SULFOXIDE
Nommez le SEUL dérivé aromatique de l’AcOH qui n’a PAS d’acide carboxylique.
Nabumétone
Nommez un DÉRIVÉ aromatique de l’AcOH qui est une PRODROGUE.
Nabumétone
Comment est éliminé le DICLOFÉNAC ?
CYP2C9 et 3A4
Quel DÉRIVÉ aromatique de l’AcOH a une sélectivité élevée pour la COX-2 ?
Étodolac
VF
L’IBUPROFÈNE est commercialisé sous forme de mélange racémique.
VRAI
Cependant énantiomère (+)-S est plus actif que le (-)-R
VF
L’ADVIL est l’AINS le moins actif de la série des dérivés de l’acide propionique.
VRAI
Les DÉRIVÉS de l’acide propionique sont ___ actifs que les dérivés de l’acide acétique et démontrent ___ d’effets secondaires.
Les DÉRIVÉS de l’acide propionique sont MOINS actifs que les dérivés de l’acide acétique et démontrent MOINS d’effets secondaires.
Nommez le DÉRIVÉ de l’acide propionique le MOINS acide que les autres.
KÉTOPROFÈNE
Par quel CYTOCHROME la majorité des AINS sont-ils métabolisés ?
CYP2C9
Nommez le dérivé de l’ACIDE PROPIONIQUE qui est le PLUS acide.
KÉTOROLAC
Nommez le dérivé de l’ACIDE PROPIONIQUE le plus puissant de la série.
NAPROXÈNE
Nommez le seul DÉRIVÉ de l’ACIDE PROPIONIQUE qui est commercialisé sous forme d’UN SEUL énantiomère.
NAPROXÈNE
Quelle proportion du NAPROXÈNE est éliminé inchangé ?
60%
À quel énantiomère est dû principalement l’activité ANTI-INFLAMMATOIRE des PROFÈNES ?
Pourquoi sont-ils commercialisés sous forme de mélange racémique alors ?
Énantiomère S
Dans le corps, il se produit une épimérisation spontanée pour donner l’énantiomère S, qui est hydrolysée pour libérer la forme active.
L’inverse ne se fait pas.
Quel est le SEUL profène qui ne subit PAS d’épimérisation ?
FLURBIPROFÈNE
VF
Les OXICAMS sont des molécules ACIDES.
VRAI
Composé acide (pK =4-6) en vertu de la formation de l’anion énolate par tautomérisation.
Nommez l’OXICAM le moins acide de la série.
PIROXICAM
Nommez l’OXICAM l’inhibiteur le PLUS SÉLECTIF COX-2.
MÉLOXICAM
Quel OXICAM subit une biotransformation hépatique IMPORTANTE ?
MÉLOXICAM
COX-1 et COX-2 ont structure TRÈS similaire.
Expliquer cette affirmation.
La structure primaire (séquence des acides aminés) de la COX-2 possède 60% d’homologie avec la COX - 1.
Une différence importante est la substitution de 2 isoleucines en position 434 et 523 de la COX-1 par des valine dans la COX-2.
Cette substitution élargit le site de fixation de façon à permettre l’interaction avec des inhibiteurs plus volumineux (pochette hydrophile). La présence de groupement sulfuré détermine également la sélectivité de ces agents pour COX-2
Quel GROUPE chimique des AINS (autre que COXIB) se lie dans les enzymes COX-1 et COX-2 ?
Acide carboxylique
Quel groupe chimique des COXIBS se lie avec la COX-2 ?
Sulfonamide se lie dans la pochette hydrophile
Pour quelles raisons tous les INHIBITEURS sélectifs de la COX-2 (autre que célécoxib) ont été retirés du marché ?
Effets secondaires au niveau cardiovasculaire
COX-2 serait impliquée dans la fabrication de prostaglandines valodilatatrice et anti-agrégation.
COX-1 serait impliquée dans la fabrication de Thromboxane, pro-agrégation et vasoconstictrice.
Normalement, ces 2 types sont en équilibre, mais à cause de la trop grande sélectivité des coxib pour la COX-2, cela crée un débalancement et cause une agrégation et des effets CV.
Quel AINS a moins d’effets secondaires au niveau GI et pas d’activité ANTIPLAQUETTAIRE ?
Célécoxib
Quel AINS est un INHIBITEUR du CYP2D6 ?
CÉLÉCOXIB
