1.13 Chimie antifongique Flashcards
Contre quelles MYCÈTES le ITRACONAZOLE est-il actif ?
Actif contre Aspergillus spp. et Candida spp.
Comment l’ABSORPTION de l’ITRACONAZOLE est-elle effectée ?
Affecté par le pH de l’estomac (bas pH favorise l’absorption) et la présence de nourriture.
Quelle est l’interaction entre l’ITRACONAZOLE et les CYTOCHROMES ?
Métabolisé par le CYP3A4
et
inhibe fortement les 3A4
Décrivez le SPECTRE D’ACTIVITÉ du POSACONAZOLE.
Large spectre d’activité et actif contre Aspergillus spp. , Candida spp. et souches résistantes.
La résistance aux azoles chez Aspergillus est entre-autre attribuée à la présence de 2 isoformes de 14 alpha-déméthylases, CYP51A et CYP51B. Aspergillus CYP51B est sensible au voriconazole et itraconazole tandis que CYP51A demeure fonctionnel. Le posaconazole est actif contre les 2 isoformes.
Comment est métabolisé le POSACONAZOLE ?
métabolisé par glucoronidation (phase II)
Le posaconazole est un inhibiteur de quel cytochrome ?
CYP3A4
Quels sont les MÉCANISMES DE RÉSISTANCE aux AZOLES ?
- Modification de la 14- alpha-stérol déméthylase (mutation du gène ERG11 )
- Modification d’un acide aminé à la position M220 entraîne une résistance à tous les azoles
- Modification d’un acide aminé à la position G54 entraîne une résistance à l’itraconazole au posaconazole seulement
- Pompes à efflux impliquées dans la résistance au fluconazole et à l’itraconazole
- Diminution de la perméabilité de la membrane fongique
Décrivez l’ABSORPTION des différents AZOLES.
***
- Fluconazole
- >90%
- Non affectée par nourriture
- Itraconazole
- 55%
- Capsules : augmente avec nourriture
- Solution : diminue avec nourriture
- Kétoconazole
- 75%
- Non affectée par nourriture
- Posaconazole
- 10 à 45%
- Augmente avec nourriture (jusqu’à 400%)
- Voriconazole
- 65-95%
- Diminue avec nourriture
Décrivez le MÉTABOLISME des AZOLES.
- Fluconazole
- Hépatique faible
- Itraconazole
- Hépatique : majeur via CYP3A4
- Kétoconazole
- Hépatique faible via CYP3A4
- Métabolites inactifs
- Posaconazole
- Hépatique faible : glucuronidation
- Métabolites inactifs
- Voriconazole
- Hépatique via CYP2C9, 2C19 (majeur), 3A4
Nommez les interactions rencotnrées avec la majorité des AZOLES.
*****
- AUGMENTE la concentration plasmatique de :
- Benzodiazépine (midazolam, triazolam)
- Cyclosporine, sirolimus, tacrolimus
- Inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
- Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
- Statines (atorvastatine, lovastatine, simvastatin)
- Warfarine
- DIMINUE la concentration plasmatique de :
- Rifampin
- Phénytoïne
- Diminue la concentration de ITRACONAZOLE par :
- Carbamazépine et phénobarbital
- Jus de pamplemousse
Nommez des INHIBITEURS DE LA SYNTHÈSE DE LA PAROI.
échinocandines
Quel est le MÉCANISME D’ACTION des ÉCHINOCANDINES ?
inhiber la synthèse du bêta (1-3)-D-glucan, un composant essentiel de la paroi fongique.
La réduction en glucan affaiblie la paroi cellulaire menant au stress osmotique et à la lyse des cellules fongiques.
Contre quelles mycètes les ÉCHINOCANDINES sont-elles actives ?
Actives contre Candida sp. (même les résistants aux autres agents) et contre les Aspergillus azole-résistants.
Pas actives contre C. neoformans.
Comment administre-t-on les ÉCHINOCANDINES ?
en injection
Aucune n’est biodisponible oralement
Décrivez le métabolisme des ÉCHINOCANDINES.
- Caspofungine
- Hépatique
- Hydrolyse d’un lien amide qui va ouvrir le cycle
- N-acétylation
- Hépatique
- Micafungine
- Hépatique
- Hydroxylation
- Transformation par arylsulfatase et catechol-O-méthyltransférase
- Hépatique
- Anidulafungine
- Plasmatique
- Dégradation chimique
- Plasmatique
Décrivez la DISTRIBUTION des ÉCHINOCANDINES.
- Caspofungine
- Majorité des organes (incluant SNC faiblement)
- Micafungine
- Alvéoles, épithélium pulmonaire, liquide pleural, asciite, SNC (faible)
- Anidulafungine
- SNC (faible)
Décrivez l’ÉLIMINATION des ÉCHINOCANDINES.
- Caspofungine
- Rénale et fécale
- Micafungine
- Fécale
- Anidulafungine
- Fécale
Décrivez les INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES avec les ÉCHINOCANDINES.
Nommez des DÉSTABILISATEURS de la membrane plasmique.
- Nystatine
- Amphotéricine B
Pourquoi n’utilise-t-on pas la NYSTATINE par voie parentérale ?
Pourquoi l’utilise-t-on par voie orale ?
Parentérale : Trop toxique
Principalement utilisée topique
Très peu ou pas absorbée après administration orale, elle est utilisée pour traiter les infections de la bouche et du TGI
Pour quelles raisons utilise-t-on l’AMPHOTÉRICINE B ?
Utilisée dans le traitement des infections systémiques potentiellement fatales dues à aspergillus, candida ou cryptococcus
Comment est administrée l’AMPHOTÉRICINE B ?
IV
Peu absorbée PO
Ne traverse PAS la BHE.
Quels sont les EFFETS INDÉSIRABLES de l’AMPHOTÉRICINE B ?
fièvre, frissons, nausées
Un traitement à long terme induit des lésions rénales (réversibles uniquement lorsque détectées précocement)
Quel est le MÉCANISME D’ACTION de l’AMPHOTÉRICINE B ?
- L’amphotéricine B et ses analogues polyéniques interagissent avec l’ergostérol dans la membrane plasmique des cellules fongiques.
- Une fois incorporé dans la membrane, elles forment un pore (canal) via l’interaction de la partie hydrophobe (polyène) avec le stérol. La partie hydrophile formant un canal hydrophile.
- Les pores modulent les fonctions membranaires et permettent la fuite d’électrolytes et de petites molécules menant à la mort cellulaire
Pourquoi une administration de l’AMPHOTÉRICINE B via des LIPOSOMES pourrait en diminuer la toxicité ?
La raison n’est pas clair mais les hypothèses les plus probables s’explique par:
- la perméabilité accrue des vaisseaux sanguins au site d’infection versus les normaux et qui permet le passage des particules liposomiques et complexes lipidiques;
2 les formulations lipidiques transfèrent l’amphotéricine B plus efficacement aux cellules qui contiennent de l’ergostérol qu’aux cellules avec du cholestérol.
Quelles sont les INDICATIONS de l’AMPHOTÉRICINE B ?
- Aspergillose
- Blastomycose
- Candidose disséminée
- Coccidioidomycose
- Cryptococcose
- Histoplasmose
- Méningite à Cryptococcus (traitement et suppression)
- Méningite à Coccidioides immitis, Candida spp., Sporothrix schenckii et Aspergillus spp.
- Sporotrichose disséminée
Décrivez la DISTRIBUTION de l’AMPHOTÉRICINE B.
- Site de distribution:
- Humeur aqueuse,
- SNC ( ) très faible),
- Liquide péritonéal, pleural, synovial,
- Foie, rate, reins, poumons, myocarde
- Liaison aux protéines plasmatiques: >90%
- Vd: 4L/k g
Quelles sont les INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES avec l’AMPHOTÉRICINE B ?
- Peu d’interactions cliniquement significatives (pas substrat/inhibiteur/inducteur du CYP450)
-
Augmente la néphrotoxicité avec
- aminosides
- cyclosporine
- tacrolimus
